Лекция: Вопрос 2

Главная проблема трансплантологии связана с процессом отторжения пересаженного органа или ткани. Впервые это явление детально описал в 1963 г. Брент на примере кожного аллотрансплантата. После пересадки чужеродной кожи в течение 4-5 дней наблюдается латентный период. В это время трансплантат васкуляризуется и выглядит вполне нормальным. На 6-7 день появляется отечность трансплантата, отмечаются геморрагии в ткани пересаженного лоскута, при микроскопическом исследовании в этот период обнаруживаются микротромбозы, инфильтрация тканей трансплантата лейкоцитами, дегенерация тканей. Эти явления прогрессируют, и в период с 11 по 14 день трансплантат погибает. Он мертв и даже обратная пересадка его донору не в силах этот лоскут спасти. Если данному реципиенту произвести повторную трансплантацию кожи от того же донора, то второй трансплантат гибнет гораздо быстрее первого. Наблюдается явление ускорения отторжения трансплантата, получившее название second set. В этом случае трансплантат даже не успевает васкуляризоваться и имеет белый цвет. Поскольку second set наблюдается даже в том случае, если повторная пересадка касается другой ткани того же донора, ясно, что данное явление имеет иммунологическую природу. Собственно говоря, second set был описан еще в 1944 г. Питером Медаваром, но в то время трансплантация органов и тканей не имела широкого распространения и подробное изучение этого феномена началось лишь после классических наблюдений Брента.

Когда стало ясным, что отторжение пересаженного органа имеет иммунологическую природу, начали подробно изучать явления трансплантационного иммунитета, то есть иммунной агрессии хозяина против трансплантата. Этот процесс получил название: реакция — хозяин против трансплантата (РХПТ).

Учитывая важнейшую роль в иммунитете гуморальных факторов, а именно антител, прежде всего обратились к изучению этого механизма иммунитета. Однако вскоре выяснилось, что в отличие от других форм иммунной защиты, при трансплантационном иммунитете антитела не только не играют повреждающей роли, но, наоборот, защищают трансплантат от агрессии со стороны клеточных элементов хозяина. Это явление получило название феномена усиления, поскольку антитела «усиливают» приживление трансплантата, покрывая его и тем препятствуя отторгающему воздействию лимфоцитов. Позднее выяснилось, что не всегда антитела защищают трансплантат, что они также могут проявлять повреждающее действие. Они поражают циркулирующие в крови клетки и разрушительно воздействуют на эндотелий сосудов пересаженного органа. Полагают также, что антитела могут «запускать» процесс воспаления. Однако «феномен усиления» пока под сомнение не ставится.

Дальнейшие исследования показали, что в процессе отторжения трансплантата главную роль играют клеточные элементы — макрофаги и T-лимфоциты. Макрофаги, проникая в трансплантат, подвергают его участки фагоцитозу. Интересно, что еще в 1892 г. эту способность макрофагов разрушать пусть не чужеродные, но стареющие участки тканей организма обнаружил И. И. Мечников.

Однако главную роль в отторжении трансплантата играют T-лимфоциты. Процесс отторжения начинается с того, что Т-хелперы «распознают» «чужие» антигены ГКГС трансплантата. Чаще всего это распознавание осуществляется в результате захвата антигенов донора Т-хелперами хозяина. Полагают, что распознавание может также происходить при контакте донорских антигенов с B-лимфоцитами реципиента. После этого начинается иммунный процесс.

В настоящее время процесс отторжения сводят, в основном, к двум механизмам Во-первых, T-лимфоциты вспрыскивают в трансплантат протеолитические ферменты, вызывающие гибель клеток пересаженного органа. Во-вторых, T-лимфоциты захватывают антигены трансплантата. В этом случае антитела к данным антигенам воздействуют на T-лимфоциты и вызывают их гибель и разрушение. В процессе деградации этих клеток высвобождаются заключенные в них ферменты, вызывающие энзимную деструкцию трансплантата.

Есть также данные, согласно которым в участках трансплантата, прилежащих к тканям хозяина, резко усиливается лизосомная активность в клетках самого пересаженного органа, причем эти лизосомы имеют разрыхленные и разрушенные мембраны, что облегчает выход их ферментов в гиалоплазму, а это может повести к гибели трансплантата из-за аутолиза его клеток. Усиление активности лизосом клеток трансплантата может инициироваться биологически активными веществами, содержащимися в T-лимфоцитах и проникающими в трансплантат либо в результате их вспрыскивания, либо при гибели T-лимфоцитов.

Когда были установлены иммунные основы процесса отторжения трансплантата и выявлены некоторые механизмы этих реакций, для предотвращения процесса отторжения начал разрабатываться ряд методов, связанных с подавлением иммунной защиты хозяина. Были синтезированы препараты, такие, как 6-меркаптопурин, имуран, аметоптерин, циклофосфамид и другие, которые обладали глубоким и стойким угнетающим действием по отношению к иммунологическим реакциям организма. Кроме того, поскольку главным «действующим лицом» процесса отторжения являются T-лимфоциты, в качестве фактора, предупреждающего процесс отторжения трансплантата, была предложена антилимфоцитарная сыворотка (АЛС). Для ее получения выделяли T-лимфоциты человека, которому должна была быть произведена пересадка того или иного органа и вводили их животному, в организме которого к ним вырабатывались антитела. Затем сыворотка крови этих животных, содержащая антитела к лимфоцитам реципиента, вводилась последнему при трансплантации. Таким путем удалось добиться определенных успехов: химические препараты вообще угнетали иммунные реакции, а АЛС дифференцированно ингибировала лишь активность T-лимфоцитов, то есть была направлена только на предотвращение отторжения пересаженного органа.

Однако уже с первых шагов применения в клинике иммунной депрессии обнаружились два ее существенных недостатка, в определенной степени сводящих «на нет» положительный эффект подавления иммунной защиты организма.

При анализе отдаленных результатов трансплантации почек выяснилось, что в условиях послеоперационной иммунной депрессии у этих больных значительно чаще развиваются злокачественные опухоли, чем у больных, у которых иммунодепрессанты не применялись (или применялись в малых дозах и недолгое время). Особенно сильным онкогенным действием обладает АЛС. Таким образом, стало ясно, что трансплантационный и противоопухолевый иммунитет имеют много общего, и что подавление иммунитета в интересах трансплантации делает человека беззащитным по отношению к злокачественным опухолям.

Кроме того, больные, которым после трансплантации вводились ударные дозы иммунодепрессантов, нередко погибали от присоединившейся инфекции. И наверное, в таком ответе на иммунную депрессию заключен глубокий эволюционный смысл. На протяжении миллионов лет в организме создавались и совершенствовались системы защиты от «чужого», и безнаказанно подавлять эти системы оказалось невозможным. Крайне трудно найти грань, по которой возможно пройти, не допустив отторжения трансплантата и, в то же время, не дав организму «сорваться» в интеркуррентную инфекцию. Правда, широкое применение получил препарат циклоспорин-А, получаемый из грибов, который блокирует синтез цитокинов и нарушает процессы представления антигена. При применении этого препарата исключается подавление иммунных сил, направленных против инфекции. Более того, циклоспорин убивает многие микроорганизмы, не давая им возможности инфицировать организм, иммунная система которого угнетена. Однако вопрос о влиянии циклоспорина на противоопухолевый иммунитет пока еще не ясен.

Интересна идея применения моноклональных антител, которые получаются при слиянии отдельного лимфоцита с опухолевой клеткой. В результате образуется практически бессмертная гибридома, позволяющая получить в неограниченных количествах (поскольку опухолевые клетки беспредельно размножаются) антитела, происходящие от одного лимфоцита (то есть антитела, «прицельные» по отношению к определенному антигену, в данном случае, к антигену отторгающих клеток, которые этими антителами будут разрушены).