Лекция: Патогенез и морфогенез атеросклероза. Роль ЛПНП и ЛПВП в поддержании холестеринового гомеостаза клетки.
Морфогенез.
Сущность процесса хорошо отражает термин: в интиме артерий появляются кашицеобразный жиробелковый детрит (athere) и очаговое разрастание соединительной ткани (sclerosis), что приводит к формированию атеросклеротической бляшки, суживающей просвет сосуда. Обычно поражаются, как уже упоминалось, артерии эластического и мышечно-эластического типа, т. е. артерии крупного и среднего калибра; значительно реже в процесс вовлекаются мелкие артерии мышечного типа.
СТАДИИ АТЕРОГЕНЕЗА. Атеросклеротические изменения происходят преимущественно во внутренней оболочке артерий. Этот процесс протекает в три стадии: жировой полоски, фиброзной бляшки и комплексных нарушений.
Жировая полоска — раннее морфологическое проявление атеросклероза. С момента рождения человека в сосудах можно обнаружить пятна желтоватой окраски размером 1-2 мм. Эти пятна, являющиеся отложениями липидов, с течением времени увеличиваются и сливаются друг с другом. ГМК и макрофаги появляются во внутренней оболочке артерий, макрофаги накапливают ли-пиды и превращаются в пенистые клетки. Так возникает жировая полоска, состоящая из ГМК и содержащих липиды макрофагов. Но отложение липидов в виде жировых полосок в стенке артерий не означает обязательного перехода процесса в следующую стадию (формирование фиброзной бляшки).
Фиброзная бляшка располагается во внутренней оболочке артерий и растёт эксцентрично, со временем уменьшая просвет сосуда. Фиброзная бляшка имеет плотную капсулу, состоящую из клеток эндотелия, ГМК, Т-лимфоцитов, пенистых клеток (макрофагов), фиброзной ткани, и мягкое ядро, содержащее эфиры и кристаллы холестерина. Холестерин образуется не за счёт локального синтеза, а поступает из крови.
Комплексные нарушения заключаются в уменьшении толщины капсулы фиброзной бляшки менее 65 мкм и нарушении её целостности — появлении трещин, изъязвлений, разрывов.
Понимание механизмов развития атеросклероза существенно облегчается при разборе путей метаболизма холестерина, липопротеидов и их взаимоотношений с оболочками артериальных стенок.
Общий пул холестерина образуется за счет поступающего извне (до 400 мг/сутки) и синтезированного в клетках организма (исключение составляют зрелые нейроны). Суточная эндогенная продукция холестерина доходит до 1000 мг, из которых 50% приходится на долю печени. По мнению большинства авторов избыток холестерина, накапливающийся в атеросклеротических бляшках, не может быть сформирован только за счет локального эндогенного синтеза в стенке артерии.
В крови холестерин переносится в составе липопротеидов, что обеспечивает его взаимообмен между органами и тканями. На этом аспекте метаболизма холестерина следует остановимся подробно в связи с транспортной специализацией липопротеидов, в соответствии с которой ХМ, ЛПОНП, а также образующиеся в сосудистом русле ремнантные формы и ЛПНП являются поставщиками экзогенного и эндогенного холестерина тканям и, в том числе, клеткам артериальной стенки. Функциональным контрагентом вышеупомянутых атерогенных форм липопротеидов являются ЛПВП, которые, участвуя в обеспечении кругооборота холестерина, способствуют удалению его из клеток. ЛПВП синтезируются в печени. В сосудистом русле они постепенно обогащаются холестерином тканей. В дальнейшем эти зрелые формы ЛПВП поступают в печень, где завершается катаболизм холестерина и его эфиров. Стериновая структура этих соединений используется для синтеза желчных кислот, которые в последующем экскретируются в составе желчи.
В естественных условиях постоянно идет процесс проникновения липопротеидов-поставщиков холестерина в слои стенок артерий по межэндотелиальным пространствам и путем пиноцитоза. Фибробласты и другие клетки медии сосудов имеют рецепторно-опосредованный механизм захвата липопротеидов и извлечения холестерина, который необходим для построения клеточных мембран. Вместе с тем гиперхолестеринемия, а точнее гиперлипопротеидемия, обусловленная повышенным содержанием атерогенных форм липопротеидов, способствует активизации липидной инфильтрации сосудистой стенки. Несомненно также, что повреждение эндотелиального слоя любой этиологии, возрастные изменения эндотелиальных клеток, наличие атеросклеротической бляшки, утолщение интимы и ряд других нарушений структуры стенки артерии повышает скорость липидной инфильтрации и способствует развитию атеросклероза.
Помимо этого, избыточное накопление холестерина в стенках артерий может быть обусловлено нарушением элиминации его из тканей, связанным с функциональной недостаточностью ЛПВП. Для оценки этой стороны транспортных механизмов липидов важно знание не суммы холестерина в циркулирующей крови, а соотношение его содержания в ЛПВП и ЛПНП В молодом возрасте это соотношение составляет около единицы, а в пожилом — этот показатель уменьшается и снижение же его до 0,4 свидетельствует о резком повышении риска развития атеросклероза. Существует мнение, что избыток экзогенного холестерина может перегружать систему элиминации его из тканей.
Важное место в обеспечении нормального метаболизма липидов и липопротеидов занимает Фермент лецитин: холестерин- ацилтрансфераза (ЛХАТ). Свободный холестерин клеток и мембран легко обменивается с холестерином липопротеидов плазмы. Однако подвергаясь этерификации в кровеносном русле под влиянием ЛХАТ он утрачивает метаболическую активность, мобильность и способность свободно проникать в клетки. Параллельное включение холестерина в состав ЛПВП предопределяет перенос его к месту катаболизма в печень. Таким образом, ЛХАТ и ЛПВП составляют внеклеточную систему выведении холестерина. Снижение, активности ЛХАТ (а фактически это уменьшение влияния фактора, регулирующего гомеостаз холестерина в клеточной мембране) обусловливает накопление его на предшествующих этапах метаболизма, увеличение содержания в клеточных мембранах, что проявляется в повышении их «жесткости», снижении подвижности молекулярных компонентов в плоскости мембраны и ее проницаемости. Все это в совокупности служит предпосылками для развития атеросклероза,