Реферат: Учет фармакокинетических взаимодействий веществ
Возможное взаимодействие веществ является одним из важных источников неопределенностей в настоящее время. В основном в центре внимания органов здравоохранения находится ограниченное число загрязнителей окружающей среды, это приводит к тому, что в недостаточной степени учитываются взаимодействия между загрязнителями. Число же загрязнителей в различных средах велико, что значительно затрудняет оценку их множественного химического воздействия. Исследования на животных и эпидемиологические исследования на людях показали, что между химическими веществами происходят взаимодействия, которые могут привести к более тяжелым, чем просто аддитивным, эффектам. Например, курящие шахтеры на урановых рудниках имеют в 4 раза больший риск возникновения рака, чем некурящие. Но если сравнить их с некурящими людьми из общего числа населения, то риск заболевания раком курящих шахтеров оказывается в 40 раз выше. То же самое происходит с воздействием асбеста в производственной среде и курением.
При исследовании возможных взаимодействий следует учитывать ряд важных аспектов. Среди них временные факторы и различные виды ответных реакций, когда антагонистические, синергические и прочие взаимодействия приводят к разнообразным реакциям организма.
Временной фактор. При проведении исследований по взаимодействию двух факторов обычно используется их одновременное воздействие. Считается, что это позволяет с наибольшей вероятностью обнаружить взаимодействие. Однако это оказывается не всегда верным. Например, два вещества могут действовать на один и тот же клеточный механизм, но их эффект проявляется в разное время. Это приводит к тому, что взаимодействие может быть не обнаружено или выявлен антагонистический эффект. Если начало воздействий сместить так, чтобы вызвать максимальный эффект от каждого вещества одновременно, то результат может оказаться прямо противоположным, то есть будет обнаружено синергическое взаимодействие. Таким образом, временной фактором в подобных случаях становится решающим, и к нему надо относиться очень внимательно.
Токсическое действие. Большинство токсических веществ вызывают множественные токсические эффекты, и природа любого химического взаимодействия может варьироваться в зависимости от обнаруживаемых ответных реакций. Например, хлорированные инсектициды и галогеносодержащие растворители независимо друг от друга вызывают повреждение печени, которое в свою очередь отражается на состоянии нервной системы, оцениваемом с помощью тестов. Можно предположить, что при комбинированном действии этих веществ будет иметь место аддитивный или синергический эффект. Однако инсектициды стимулируют центральную нервную систему, тогда как растворители являются депрессантами. Таким образом, при проведении неврологических тестов эти вещества могут действовать антагонистическим образом, и тесты не покажут ухудшения состояния больных.
Прогноз. Разработка моделей прогнозирования химического взаимодействия должна основываться на понимании основополагающих токсикологических принципов, касающихся кинетики реакций химических веществ в местах их первичного взаимодействия с организмом человека (тканевые рецепторы), а также вторичными очагами действия н ткани. Биологическое нарушение, вызванное токсическим веществом, пропорционально его биологической активности, то есть способности вступать в реакцию с критически важными макромолекулами клетки. В присутствии другого вещества могут произойти изменения как и самом наличии активного химического вещества, так и в его реактивности. В первом случае могут иметь место потери активного химического вещества, а во втором — произойти взаимодействие в точке воздействия.
Значительное количество исследований, опубликованных в литературе, посвящено оценке способности химических веществ оказывать влияние на процессы поглощения, распределения, метаболизма и выведения другого химического вещества.
Поглощение (адсорбция). На адсорбцию вещества может оказать влияние второе вещество, поступившее в организм, которое изменяет рН или подвижность кишечника. Вещества, вызывающие повышение уровня рН, будут замедлять адсорбцию первого вещества в желудке при одновременном приеме. Аналогичным образом адсорбция может быть снижена.
Связывание белка. Вещества могут соревноваться за одни и те же места связывания белка в плазме. Это может привести к значительному усилению действия одного из веществ в присутствии другого.
Метаболизм. Многие химические вещества, включая загрязнители окружающей среды, увеличивают способность печени к метаболизму. Другие уменьшают эту способность. Эти взаимодействия могут иметь серьезные последствия.
Например, к настоящему времени установлено, что некоторые из синергистов инсектицидов (т. е. частицы, которые, будучи введены вместе с инсектицидами, значительно увеличивают способность последних убивать насекомых) действуют путем блокирования ферментов, влияя на детоксикацию инсектицидов. В частности, токсичность инсектицида карбарила, который используется против самок домашних мух, увеличивается более чем в 200 раз с помощью определенных химических синергистов. Эти данные были использованы для разработки более совершенных инсектицидных препаратов.
Инсектициды являются хорошим примером того, как может здравоохранение использовать информацию других ведомств о взаимодействиях между химическими веществами. В 1957 г. впервые было описано синергическое взаимодействие двух фосфорорганических инсектицидов (малатиона и этил р-нитрофенилфенилфосфонотионата). Основываясь на этих данных, министерство по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США разработало требования, согласно которым все вновь регистрируемые фосфорорганические инсектициды должны проходить исследование на возможное синергическое действие по отношению ко всем уже зарегистрированным фосфорорганическим инсектицидам. Понимание биохимических механизмов этою взаимодействия дало возможность оценить потенциальные взаимодействия фосфорорганических инсектицидов биохимическими методами и тем самым позволило избежать дорогостоящих и занимающих много времени токсикологических исследований на животных.
В обоих примерах, как при разработке более эффективных инсектицидных препаратов, так и в случае прогнозирования отрицательного влияния одновременного воздействия нескольких веществ на здоровье людей, процесс прогнозирования взаимодействия химических веществ в значительной степени был облегчен благодаря точному пониманию механизма токсичности.
Вышеуказанные примеры демонстрируют идеальные ситуации, в которых механизмы токсичности инсектицидов были тщательно изучены и описаны. Гораздо чаще имеется лишь скудная информация о механизмах токсичности. Органам, ответственным за установление стандартов, еще предстоит разработать подходы в тех ситуациях, когда заранее нельзя предсказать возможные последствия.
В настоящее время начали появляться модели, позволяющие предсказать степень токсичности при различных типах взаимодействий химических веществ. На основе результатов моделирования и экспериментальных исследований установлено, что только примерно 5 % всех исследованных комбинаций веществ проявили более или менее выраженные синергические эффекты. В связи с этим ученые пришли к выводу, что большинство взаимодействий следует считать аддитивным, если не доказано обратное.
Однако следует иметь в виду, что хотя синергическое действие встречается довольно редко, но при наличии огромного количества химических веществ, с которыми соприкасаются люди, все же внушает опасение потенциальная возможность подобных взаимодействий.
В этом легко убедиться, произведя следующие несложные расчеты. Если в настоящее время имеется N потенциально токсических химических веществ, то количество возможных пар — N(N — 1)/2. Предположим, что общее число химических веществ составляет 12 000, тогда количество возможных пар равно 12 ООО · 11 999/2, из них 2,5 % Могут проявлять синергическое действие, что составляет 1,8 млн пар. Таким образом, даже в том случае, если большинство взаимодействий носит аддитивный характер, все же существует огромное количество синергических взаимодействий.
Еще одна проблема заключается в том, что во многих исследованиях явления синергизма оцениваются только при высоком или чрезмерном уровне концентрации. Однако важно знать и то, имеет ли место синергизм при более низких концентрациях, которые встречаются гораздо чаще. Согласно последним теоретическим оценкам, использующим линейные методы определения влияния полученной дозы на организм человека, риск воздействия канцерогенных веществ в малых дозах не только не преувеличен, а скорее уменьшен, поскольку график прогнозируемой степени влияния дозы имеет более крутой изгиб при низких уровнях воздействия.
Как было показано выше, количество комбинаций возможных взаимодействий веществ настолько велико, что исследователи-токсикологи не в состоянии оценить даже их маленький процент. Одним Из решений этой проблемы является более глубокое объяснение клеточных механизмов и химического характера отдельных веществ, что даст возможность проверить список химических веществ неизвестного происхождения и сделать разумные прогнозы относительно возможного увеличения степени риска в связи с вероятностью токсикологических взаимодействий.
В заключение необходимо отметить, что не только взаимодействие, но просто недоучет суммарного действия различных веществ может привести к неправильной оценке ситуации. Так, при проведении исследований по оценке воздействия неканцерогенных твердых частиц (РМ10 — частиц диаметром 10 микрон и менее) в воздухе был определен риск смерти в размере 2 700 дополнительных смертей в год в г. Волгограде с населением в 1 млн человек. Для сравнения риск, вызванный канцерогенами, был оценен в 13 дополнительных случаев заболевания раком в год. Причем выбросы предприятий регулировались и устанавливались в соответствии с уровнем ПДК. Почему же таким высоким оказался риск? Дело в том, что в России имеются ПДК для каждого отдельного вещества, но отсутствует ПДК для группы твердых частиц в совокупности. Удельные выбросы по отдельным веществам могут вполне соответствовать нормам ПДК, однако суммарная концентрация всех частиц в атмосферном воздухе может оказаться очень высокой, что и произошло в Волгограде.
Из приведенного примера видно, что стандарты России необходимо дополнить величинами, характеризующими совокупное воздействие всех частиц.