Реферат: Биохимия простагландины
· Введение.
Термин «Простогландины» был введен У.Эйлером, впервые показавшим, чтов сперме человека и экстрактах из семенных пузырьков барана содержатсявещества, оказывающие выраженное вазопрессорное действие и вызывающиесокращение гладкой мускулатуры матки. Хотя предположение У. Эйлера о том, чтоэти вещества являются специфическим секретом предстательной железы (Prostata)вдальнейшем не подтвердилось поскольку, как теперь установлено, они обнаруженыво всех органах и тканях, тем не менее этот термин в литературе сохранился(синоним- простогландины).
В последнеевремя простогландины и родственные им биологически активные соединения(лейкотриены, простациклины, тромбоксаны) были предметом пристального вниманияисследователей. Объясняется это тем, что, помимо широкого распространения втканях, они оказывают сильное фармакологическое действие на множествофизиологических функций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительнуюфункцию гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жировой, простогландины,вероятно, не являются «истинными» гормонами, водно-солевой обмен и др. Имеютсяданные, свидетельствующие, что но модулируют действие гормонов; биологическиеэффекты простагландинов, по-видимому, опосредованы через циклическиенуклеотиды.
В последнеевремя были подтверждены представления С. Бергстрёма, что предшественником всехпростагландинов являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частностиарахидоновая кислота (и ряд её производных, дигомо-Y-линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся ворганизме из линолевой и линоленовой кислот). Арахидоновая кислота послеосвобождения из фосфоглицеридов (фосфолипидов) биомембран, в зависимости отферментативного пути превращения, даёт начало простагландинам и лейкотриенам посхеме:
Фосфоглицериды
Н2О Фосфолипаза
Арахидоноваякислота
Простаноиды Лейкотриены
1) Простагландины 1)ЛТ А
2)Простациклины 2)ЛТ В
3)Тромбоксаны (ТX) 3)ЛТ С
4)ЛТ D
· Циклооксигеназный путьПервый путьполучил наименование циклооксигеназного пути превращения арахидоновойкислоты, поскольку первые стадии синтеза простагландинов катализируетсяциклооксигеназой, точнее простагландин- синтазой. Известные к настоящемувремени данные о биосинтезе основных простаноидов обобщены в след. схеме:
соон
Арахидоновая кислота Аспирин Простагландин-синтаза
Индометацин 2 О2
соон
соон
О ОН
Простагландина эндоперекиси PG2 Н2
О соон О
О R1 НО R1 НО R1
Тромбоксан А2
ОН ОН
Простациклин(PGI2)
НО R2 О R2 НО R2
15-Кетометаболиты
cоон ОН О
соон
ОН
Тромбоксан В2
(Тx В2) ОН О
6,15- Дикетопростагландин F1а
(Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты R1-R2-боковые цепи, идентичныедля всех трёх простагландинов).
Видно что центральным химическим процессом биосинтеза являетсявключения молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновойкислоты, осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления,катализируют и циклизацию с образованием промежуточных продуктовпростагландин-эндоперекисей PG H2, обозначаемых PGG2 и PGH2; последние поддействием простагландин-изомеразпревращаются в первичные простагландины и тромбоксаны синтезируются изуказанных промежуточных продуктов при участии отличных от изомераз ферментов.
· Первичные простогландины.
Первичные простагландины синтезируются во всех клетках (за исключением эритроцитов), действуют на гладкую мускулатуружелудочно- кишечного тракта, репродуктивной и респираторной тканей, а такжесосудов, модулируют активность других гормонов, автономно регулируют нервное возбуждение, процессы воспаления(медиаторы),скорость почечного кровотока;
действие их опосредовано через цАМФ и цГМФ.
Тромбоксан А синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезёнки,легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме; он вызываетагрегацию тромбоцитов, способствуя, тем самым, тромбообразованию и, кроме того,оказывает самое мощное сосудосуживающее действие среди всех простагландинов.
Простациклин (PGI2) преимущественно синтезируется в эндотелии сосудов,сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет, впротивоположность тромбоксану, гладкую мускулатуру сосудов и вызываетдезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.
Следует отметить особое значение соотношения тромбоксаны:простациклины, в частности ТхА2: PGI2 для физиологического статуса организма. Оказалось, что у больных,предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению баланса в сторонуагрегации; у больных, страдающих уремией, напротив, наблюдается дезагрегациятромбоцитов.
Выдвинуто предположение о важности соотношения ТхА: PGI2 для регуляции функции тромбоцитов in vivo,сердечно-сосудистого гомеостаза и т.д.
Начальной стадией катаболизма “Классических” простагландинов является стереоспецифическое окисление ОН- группы у 15-го углеродного атома с образованием соответствующего 15- кетопроизводного. Фермент,катализирующий эту реакцию, 15- оксипростагландиндегидрогеназа открыт вцитоплазме, требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in vivo или путёмхимического расщепления до тромбоксана В2 или путём окисления дегидрогеназой или редуктазой. Аналогично PGI2 (простациклин) быстро распадаетсядо 6- кето-PGF1а in vitro, а in vivo инактивируется окислением 15-оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15- дикето- PGF1а.
· Липооксигеназный путь
Второй путь превращения арахидоновой кислоты-липооксигеназный путь- даёт начало синтезу ещё одного класса биологическиактивных веществ- лейкотриенов. Особенности структуры лейкотриенов заключаютсяв том, что хотя они и содержат 20 углеродных атомов (как и простаноиды), однакоу них отсутствует циклическая структура, все они содержат по четыре двойныхсвязи и, наконец, некоторые из них образуют пептидолипидные комплексы сглутатионом или с его составными частями (лейкотриен Д может далее превращатьсялейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологические эффектылейкотриенов связаны с воспалительными процессами, аллергическими и иммуннымиреакциями, анафилаксией и деятельностью гладких мышц. В частности, лейкотриеныспособствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, регулируют тонус сосудов, обладая сосудосуживающим действиеми стимулируют сокращение коронарных артерий. Катаболичекие пути лейкотриеновокончательно не установлены.
· Интракавернозные инъекции
Интракавернозные инъекции являются сравнительномолодым методом лечения эректильной дисфункции (импотенции). Основоположникомэтого метода лечения является сосудистый хирург Р. Вираг (R.Virag), который в1982 году впервые стал применять инъекции папаверина в половой член.
Метод быстро нашел сторонников и вскоре с цельюкоррекции эрекции стал применяться другой сосудорасширяющий препарат — фентоламин. К сожалению, значительное количество осложнений интракавернозныхинъекций (приапизм, фиброз кавернозных тел) заставили большинство врачей отказатьсяот их введения.
В настоящее время для интракавернозных инъекцийиспользуются простогландины Е (препарат Эдекс). Впервые простогландины былиобнаружены как вещества, синтезируемые предстательной железой. По имени этойжелезы (prostate gland) они и получили свое название. Позже выяснилось, чтопростогландины вырабатываются не только в предстательной железе.
Простогландины обладают сосудорасширяющим действием.При введении в кавернозные тела полового члена они вызывают расширение мышечныхклеток кавернозных тел, расширяют кровеносные сосуды. В результате приток кровиусиливается и возникает эрекция.
Достоинствами интракавернозной терапии являетсявысокая эффективность. Для возникновения эрекции необязательна эротическаястимуляция.
· Биологическое действие простагландинов.
В настоящее времяне вызывает сомнений, что простагландины обладают широким спектромфармакологического действия, вызывая при введение изменения почти во всехтканях. Вместе с тем вопрос об их физиологическом действии ещё далёк отразрешения, хотя в последнее время в этом направлении уже достигнутыопределённые успехи. Данные об изменении эндогенного синтеза простагландиновпод влиянием различных факторов свидетельствуют в пользу предположения о том,что простагландины играют немаловажную роль в целом ряде процессов, протекающихв организме животных и человека.
Действие простагландинов в организме характеризуетсярядом особенностей, одной из которых является локальность эффектапростагландинов. Ввиду широкого распространения ферментов, метаболизирующихпростагландины, действие последних ограничивается главным образом тканью, вкоторой они синтезируются.
В последнее времядля простагландинов показано взаимодействие со многими гормонами, а также сцАМФ, что может быть одной из причин, обусловливающих необычную универсальностьдействия простагландинов.
Действиепростагландинов на гипофиз
Это действиевпервые начал изучать Зор и его сотрудники, показавших, что инкубация половинокгипофизов крыс с ПГ-Е приводит к увеличению содержания цАМФ. Максимальныйприрост, более чем в 20 раз, наблюдается при дозе 20 мкг/мл, тогда как приминимально эффективная доза ПГ-Е1 равняется 0,1 мкг/мл. ПГ-F,ПГ-В и ПГ-А не активны. Позднее эти данные были подтверждены другимиисследователями, показавшими также, что накопление цАМФ под влияниемпростагландинов обусловлено активацией аденилциклазы и сопровождаетсяповышенным освобождением из гипофиза ЛГ, СТГ, ТТГ и АКТГ.7-окса-13-простиноевая кислота, ингибитор действия простагландинов, подавляетстимулирующее влияние ПГ-Е1 на образование цАМФ и СТГ, атакже снижает освобождение ТТГ в ответ на синтетический рилизинг-фактор.Активация освобождения гипофизарных гормонов под влиянием простагландиновнаблюдается и в условиях «ин виво».
Действиепростагландинов на надпочечники.
В опытах «ин виво»было установлено, что ПГ-Е при внутривенном введении в дозах 0,125-4,0 мкг на100 г вызывает увеличение содержания кортикостерона в периферической крови инадпочечниках крыс при одновременном снижении в последних холестерина иаскорбиновой кислоты. ПГ-F и ПГ-А были неактивны. Отсутствие действия ПГ-Е1 у гипофизэктомированных и у получавших морфий крыс позволяетпредполагать, что изменение функциональной активности надпочечниковопосредовано через стимуляцию гипофиза и гипоталамуса. Возможность такогодействия простагландинов доказана экспериментально. Вместе с тем в опытах «инвиво» была показана возможность и непосредственного действия простагландинов нанадпочечники. Так ПГ-Е2 увеличивал эндогенное образованиекортикостерона при инкубации декапсулированных суперфузированных половинокнадпочечников крыс. Действие ПГ-Е2 настероидогенез оказалось сходным с действием АКТГ, но было болеекратковременным. В надпочечниках, полученных от гипофизэктомированных крыс вотдалённые сроки после операции (ч/з 12 час. и позднее), стимулирующегодействия простагландинов не проявлялось. В срезах бычьих надпочечников ПГ-Е1 и ПГ-Е2 на 50-100% увеличивали образование альдостерона,кортикостерона и кортизола. Одновременно наблюдалось повышение содержания цАМФПГ-А и ПГ-F были неактивны. Пуромицин и отсутствие в среде Са2+ подавлялодействие ПГ-Е.
Действиепростагландинов на щитовидную железу.
В щитовидной железеразличных животных и в том числе человека, простагландины имитируютмногообразные биологические эффекты ТТГ. Простагландины, особенно ПГ-Е,стимулирует образование коллоида, окисление глюкозы, связывания йода с белком.Так же как и ТТГ простагландины увеличивают в щитовидной железе содержаниецАМФ, активируя аденилциклазу.
Другие влиянияпростагландинов.
Характеризуядействие простагландинов в некоторых неэндокринных органах, прежде всегоследует отметить влияние их на сокращение гладкомышечной ткани различныхорганов: матки, яйцевод, желудочно кишечного тракта, бронхов, кровеносныхсосудов, сердца и др. На гладкой мускулатуре отчетливо проявляется одна изхарактерных особенностей простагландинов: зависимость направленности действияот строения и дозы соединения, от состояния ткани, условий постановки опытов.Так ПГ-Е1 и ПГ-Е2 стимулируютсокращение проксимальных участков фаллопиевых труб женщин и расслабляютдистальные. «Ин витро» ПГ-Е и ПГ-В снижают амплитуду и частоту сокращенийполосок небеременной матки и усиливают подвижность беременной матки. «Ин виво»все простагландины, в том числе и ПГ-Е, оказывают только стимулирующеедействие. Способность простагландинов влиять на сократительную активность маткилегла в основу их использования в акушерстве для стимуляции родовойдеятельности и искусственного прерывания беременности.
Так жепростагландины применяют для подавления секреции желудочного сока, образованиюпепсина и соляной кислоты.
Показано участиепростагландинов в воспалительном процессе. В очаге воспаления у животных ичеловека обнаружено повышенное образование простагландинов, подавляемоеиндометацином и аспирином.
ПГ-Е и ПГ-А учеловека и животных проявляют выраженное антигипертензивное действие. Снижениедавления под влиянием простагландинов происходит как в результате ихпериферического сосудорасширяющего действия, так и вследствие изменениядеятельности почек. У лиц с гипертонией обнаружено достоверное уменьшениесодержания ПГ-А в плазме крови.