Реферат: Алкилирующие агенты

Введение.

Алкилирующие агенты- весьма ценные реагенты в органическом синтезе. Алкилированием называетсяпроцесс введения алкильной группы (радикала) в молекулу вместо атома водорода:

алкилир.агент

R-H---------------6 R-R'

Для наиболее легкогозамещения водорода на алкильную группу необходимо, чтобы водород в молекулеобладал достаточной подвиж­ностью. Следовательно, алкилированию подвергаютсякислоты Бренсте­да: C-H, N-H, O-H, S-H кислоты.

Наиболее часто вкачестве алкилирующих соединений применяют вещества, содержащие полярную связьR-X, например, алифатические галогенпроизводные, алкилсульфаты и др. сложныеэфиры, диазосоеди­нения. В этом реферате рассматриваются вопросы алкилированияраз­личных веществ с помощью диазосоединений, а также свойства, синтездиазосоединений и некоторые способы алкилирования ими.

Первое алифатическоедиазосоединение впервые получил Курциус действием HNO2 на эфирыa-аминокислот. Некоторые реакции этих ве­ществ оказались сходными с реакциямиароматических диазосоедине­ний, поэтому они были названы эфирамидиазокарбоновых кислот.

Позже, в 1894 г.  Пейхманом были полученыпростейшие алифати­ческие диазосоединения — диазометан и др., притом довольносложны­ми путями.

В настоящее времяалифатические диазосоединения и особенно диазометан получили широкоераспространение в качестве реагента в лабораторной практике.

Строениеалифатических диазосоединений.

Курциус предложилалифатическим диазосоединениям строение с трехчленным циклом, а Анджели и Тиле- линейную структуру:

N

R-C              R-CH=N N            R-СH=N=N

N

I                      II                          III

На основании данныхэлектронографического метода было уста­новлено, что молекулы алифатическихдиазосоединений имеют линейное строение. Вначале такой результат был нескольконеожиданным, т.к. предполагалось, что диазосоединения соответствуют структурамII или III, а они имеют сильные частичные заряды на атомах C и N, вследствиечего они должны иметь значительный дипольный момент. Однако оказалось, чтодиазометан, например, имеет дипольный мо­мент, равный всего 1.4710-18.

На основании теориирезонанса в настоящее время можно утверж­дать, что молекула диазометанапредставляет собой среднее между структурами II и III, т.е.

R-CH-N=N

Длина связи С-N вмолекуле диазометана составляет 0.134 нм, а длина связи N-N 0.113 нм, что ближек длине тройной, чем двойной связи, т.е. длина связи C-N несколько меньше,

чем N-N  вследствие  наличия  незначительного смещенияэлектронной

плотности в  молекуле  диазометана.  Частота валентного колебания

nN-N лежит в области 2000-2200 см-1.

Стабильностьдиазосоединений очень сильно зависит от того, находятся ли группировки скратными связями при углеродном атоме около диазогруппы (эффект сопряжения).Этим фактом можно объяснить большую стабильность диазокетонов, эфировдиазокарбоновых кислот по сравнению с диазоалканами.

Диазоалканы идиазометан.

К алифатическим диазосоединениям относятсявещества следующе­го строения:

R'                               R'                               R'

C-N=N  56           C=N=N        56 C-N=N

R                                R                                R

( где Rи R' = H, Alk ).

Алифатические соединения стабилизируются в формеимида. Диазометан CH2N2 — простейшее диазосоединение алифатического

ряда. Он может образовываться действием щелочи игидразина на хло­роформ:

CHCl3+ H2N-NH2 + 3KOH -6 CH2N2 + 3KCl +3H2O.

Удобнее получатьдиазометан действием щелочи на нитрозомети­луретан, нитрозометилмочевину и др.нитрозометиламиды (см. Получе­ние диазоалканов).

Диазометанпредставляет собой весьма токсичный газ желтого цвета, который при температуреоколо 0оС переходит в жидкость. Ди­азометан при нагревании чрезвычайносильно взрывает. Диазометан наиболее часто применяется как алкилирующий агент(метилирующий) и применяется в виде свежеприготовленного эфирного раствора,обраще­ние с которым удобно и безопасно.

Высшие диазоалканы — жидкие или твердые окрашенные вцвет от желтого до красного вещества. Весьма токсичны, при нагреваниивзрываются. Более устойчивы, чем высшие диазоалканы.

Получениедиазоалканов.

Получают диазоалканы следующими методами:

а) щелочнаяобработка ацил-, карбамоил- или тозил-N-нитроза­минов, а такжеN-тозилгидразонов, например:

KOH

Ar-CH=NNSO2HC6H4CH3-------6 Ar-CHN2.

б)окислением гидразонов:

Hg2+

(C6H5)2C=NNH2-------6 (C6H5)2CN2.

в) обработкой оксимов хлорамином илиО-сульфонилгидроксилами­ном (HO3SONH2):

ClNH2

RCOCH=NOH-------6 RCOCHN2.

г)действием азотистой кислоты на a-аминоэфиры:

HNO2

H2NCH2COOR -------6 N2CHCOOR

Диазоалканы нельзяполучать диазотированием первичных аминов, поскольку в молекулах последних нетактивированного a-водородного атома, так что образовавшийся алкилдиазониевыйион быстрее распа­дается с выделением азота, чем депротонируется додиазоалкана. По­этому для получения таких диазосоединений приходится прибегатьк обходному пути: нитрозируют ацилированный первичный алифатический амин иацилнитрозоалкиламин подвергают щелочному распаду:

O   CH2-R'  +2OH-                                  O

R-C-N                    ---------6 R-C                         + -O-N=N-CH2-R'

N=O             -H2O                          O

R-CH2-N=N-O- --------6|R-CH-N=N|56 R-CH=N=N | = R-CH N N

-OH-             [   ]

Образующийсяпромежуточно диазотат распадается до диазоалка­на.

Из множестванитрозамидов для получения диазоалканов особенно удобными оказалисьнитрозоалкилмочевины, нитрозоалкилуретаны и нитрозоалкилтолуолсульфамиды.

По способу,приведенному выше, можно получать с удовлетвори­тельными выходами только низшиедиазоалканы, т.к. с увеличением длины цепи выходы сильно падают. С хорошимвыходом высшие диазоал­каны могут быть получены пиролизом в вакууме литиевыхсолей тозил­гидразонов[1].

Методика синтеза диазометана из нитрозометилмочевины.

В колбуЭрленмейера помещают 35 мл. холодного 40% раствора KOH и 100 мл. эфира. Затем,постоянно встряхивая колбу, небольшими порциями прибавляют 0.1 мольнитрозометилмочевины. Температура при этом не должна превышать 5оС.Через 10 мин. после внесения послед­ней порции сливают эфирный раствордиазометана и сушат 3 ч. над небольшим количеством твердого KOH.

Определение содержания диазометана.

а) Гравиметрическое.  Прибавляютизбыток n-бромбензойной кис­лоты. Избыток кислоты удаляют промываниемкарбонатом натрия. Слож­ный эфир взвешивают.

б) Титриметрическое[2].  К аликвотнойчасти раствора диазоме­тана прибавляют 0.2 н. эфирный раствор бензойнойкислоты. Неизрас­ходованную кислоту оттитровывают 0.1 н. NaOH.

Получениедиазометана из нитрозометилтолуолсульфамида — де Боер Т., Бэкер Х. В сб.:Синтезы органических препаратов. Сб. 8. Пер с англ. — М.: ИЛ, 1958. с. 7.

Этиловый эфир диазоуксусной кислоты,диазокетоны.

Этиловый эфир диазоуксусной кислоты  CHN2-COOC2H5 получается

действиемHNO2 на этиловый эфир аминоуксусной кислоты:

C2H5-OOC-CH2-NH2+ HNO2 -6 C2H5OOC-CHN2 + 2H2O.

Этиловый эфирдиазоуксусной кислоты — желтая вязкая жидкость с неприятным удушливым запахом,Тпл.-22оС, Ткип. 140-141о d420

1.0921, nD20 1.4616, растворимв этаноле, эфире, бензоле, трудно в воде.

Он являетсятоксичным веществом. При неосторожном нагревании разлагается со взрывом,особенно при наличии примесей. Тщательно промытый диазоуксусный эфир может бытьперегнан в небольших коли­чествах даже при атмосферном давлении.

Диазокетоныобразуются при реакции ангидридов или галогенан­гидридов карбоновых кислот сдиазометаном:

R-COCl+ CH2N2 --6 R-CO-CHN2.

Диазокетоны вщелочном растворе легко переходят в карбоновые кислоты с удлинением углероднойцепи на 1 атом (перегруппировка Курциуса).

Если реакцияпроводится не в щелочной среде (в присутствии триэтиламина), то отщепляющиесяHCl или карбоновая кислота реаги­руют еще с одним молем диазосоединения,образуя метилхлорид или метиловый эфир.

a-Диазокетоны являются ценными промежуточнымипродуктами. Их можно восстановить до метилкетонов или до a-аминокетонов. Реакцияих с галогеноводородом приводит к образованию a-галогенкетонов. Такжедиазокетоны в присутствии воды, спирта или аммиака может быть переведен всоотв. карбоновую кислоту, эфир или амид. И нако­нец, диазокетоны могут бытьприменены для алкилирования различных соединений аналогично диазоалканам.

Реакции алифатических диазосоединений спротонными кислотами.

Диазосоединенияобладают нуклеофильными свойствами. Углерод­ный атом, соседний с диазогруппой,представляет собой центр с ос­новными свойствами, особенно легко поддающийсядействию кислот. При присоединении протона устраняется возможность сопряжениядиа­зогруппы с остальной частью молекулы. Запас энергии этого промежу­точногопродукта столь велик, что немедленно и необратимо отщепля­ется азот. При этомобразуется карбкатион, который стабилизируется обычным путем — присоединениемнуклеофильного агента. В случае ди­азоалканов, иных, чем диазометан, возможнотакже образование оле­фина.

Способностьалифатических диазосоединений вступать в реакцию с протонными кислотами зависитот их основности. Это свойство диа­зосоединений ослабевает, как и следуетожидать, от диазометана че­рез диазоуксусный эфир к диазокетонам иa-диазодикарбонильным сое­динениям. Последние устойчивы к ионам ОН-.Скорость реакции алифа­тических диазосоединений с протонными кислотамипропорциональна рН реакционной среды.

Получение метиловыхэфиров карбоновых кислот и фенилметиловых эфиров из диазометана изсоответственно карбоновых кислот и фено­лов по схеме (1) имеет препаративное ианалитическое значение. Ре­акция протекает количественно и в очень мягкихусловиях, так что этим путем можно метилировать, например, неустойчивыеприродные соединения. Поскольку метильный катион при этерификации не создаетстерических затруднений, с диазометаном могут взаимодействовать пространственнозатрудненные кислоты.

Кислотность спиртов недостаточна для того, чтобыобразовывать с диазометаном метиловые эфиры. Если, однако, добавить каталити­ческиеколичества борофтороводородной кислоты или перевести спирты в ансольвокислоты,то можно осуществить их метилирование диазоме­таном:

       -

|               F   |

R-O-H + BF3 ---6 | R-O-B-F | H+

|                       F   |

[       ]

Общая методика метилирования карбоновыхкислот и фенолов диа­зометаном.

В колбе илистакане к раствору 0.1 моля подлежащего алкилиро­ванию соединения в водномметаноле (1:10) добавляют при перемеши­вании при комнатной температуре эфирныйраствор диазометана, пока не появится устойчивое слабожелтое окрашивание; кэтому времени должно прекратиться выделение азота при добавлении новых порцийдиазометана (прибавление вести медленно и осторожно, не допуская вспенивания!).Отгоняют растворитель под вакуумом, остаток раство­ряют в эфире, промываютразбавленным раствором NaOH и водой, сушат сульфатом магния; сложный эфир (соответственнофенолят) после от­гонки растворителя очищают перегонкой илиперекристаллизацией.

Схема 1.

R-CH-N=N+ H+ ---6 R-CH2-N=N ---6 N=N + R-CH2+

+ H2O

----------6 R-CH2-OH2+----6 R-CH2-OH + H+

| + R-COO-

R-CH2+ ----------------6 R-COO-CH2-R

| + C6H5O-

----------6C6H5-O-CH2-R

R = Н,Алкил, RC(O)-, RO-CO-

Реакции алифатических диазосоединений скарбонильными соединениями.

Благодаря своимнуклеофильным свойствам алифатические диазо­соединения могут реагировать и скарбонильной группой. Однако воз­можность для осуществления такой реакцииимеется только у наиболее реакционноспособных карбонильных соединений.

Важны реакциидиазометана, который гладко взаимодействует с альдегидами, кетонами,галогенангидридами и ангидридами кислот, в то время как диазоуксусный эфирреагирует только с альдегидами, но уже не реагирует с кетонами.

Присоединение диазометана к альдегидам и кетонампротекает следующим образом (схема 2).

Схема2.

R                                                R              R

N=N-CH2+ C=O ---6 N=N-CH2-C-O- ------6 +CH2-C-O-R' R' -N2  R'

`R                    R'-C+-O-                                 R'

------------6 |                                         5--6                   C=O          а)

|                                          CH2-R                    R-CH2

|

R   O-                         | `R'                              R-C+-O-                               R

C             -----------------6 |                                                5--6                      C=O  б)

R'  CH2+                    |                                          CH2-R'                   R'-CH2

|

| Внутримолек.   R   O

---------------6 C---CH2

SN-р-ция                                            R'

(`R над стрелкой означает, что перегруппировка идет спереме­щением остатка R).

Как правило,преобладают перегруппировки, которые ведут к со­единениям а и б. Реакция,следовательно, может быть использована для удлинения углеродной цепи в кетонахи для расширения цикла у циклических кетонов.

Взаимодействие диазометанас ангидридами и хлорангидридами кислот протекает несколько иначе, поскольку вэтом случае отщепле­ние азота от первичного аддукта 1 уже не являетсяпредпочтительной реакцией. Отщепляется преимущественно хлористый водород, иобразу­ется относительно a-диазокетон:

R                                                     R

N=N-CH2 +              C=O ----6 N=N-CH2-C-O-

Cl                                                                                 Cl

H R                                                 R

N=N-C-C-O- -----6 N=N-CH-C=O + HCl

H Cl

Присоединение диазосоединений пократным связям.

Алифатическиедиазосоединения реагируют с активированными олефинами, например с сопряженнымидиенами или a,b-ненасыщенными карбонильными соединениями, давая D1-пиразолины,а с ацетиленом — пиразолы.

Образовавшиеся D1-пиразолинысразу же или при нагревании изо­меризуются в D2-пиразолины. Приповышенной температуре (150-200оС) пиразолины отщепляют азот и переходятв производные циклопропана.

Присоединениедиазосоединения к олефину или ацетилену расс­матривается как 1,3-биполярноеприсоединение. Диазосоединение выс­тупает в роли диполя с положительным иотрицательным зарядами в положениях 1,3. Этот диполь присоединяется кненасыщенному партне­ру (диполярофилу) с циклическим сдвигом электронов иобразованием пятичленного цикла.

Способность диазосоединений к присоединению падает вряду ди­азометан > диазоуксусный эфир > диазокетоны >диазо-b-дикарбониль­ные соединения; для непредельных соединений эта способностьумень­шается с ростом склонности к мезомерии у заместителей, стоящих придвойной связи. 1,3-диполярное циклоприсоединение часто использует­ся длясинтеза 5-и членных гетероциклов.

Образованиекарбенов и их реакции.

Алифатическиедиазосоединения способны отщеплять азот и в от­сутствие электрофильного агента.Это происходит, например, при пи­ролизе, при освещении ультрафиолетовым светомили в присутствии катализаторов — ионов серебра или меди.

Образующиеся в этихреакциях карбены (метилены) являются ко­роткоживущими промежуточными продуктамис двумя свободными элект­ронами у атома углерода. Если оба электрона имеютпротивоположные спины, т.е. образуют электронную пару, то такое состояниеназывают синглетным. Если спины электронов параллельны (неспаренные элект­роны- бирадикал), то такое состояние называют триплетным. Как правило, карбенысначала возникают в синглетном состоянии и затем переходят в энергетическиболее выгодное триплетное состояние.

Спиновое состояниекарбенов сильно влияет на механизм и сте­реохимию реакций.

Важнейшие реакции карбенов:

а) внедрение вковалентные связи, прежде всего в связи С-Н (алкилирование). Например, прифотолизе раствора диазометана в ди­этиловом эфире образуется смесь этил-н-пропиловогои этилизопропи­лового эфиров наряду с небольшими количествами этилена. Алкилкар­беныв результате внутримолекулярного внедрения по С-Н связи легко образуютциклопропаны.

б) присоединение к кратным связям. При этом карбенывыступают в роли электрофильных агентов (кислоты Льюиса), поскольку у атомауглерода они имеют лишь секстет электронов. Реакция приобрела пре­паративноезначение для синтеза циклических соединений; кроме это­го, часто этим путемудается получать стерически однородные про­дукты:

Арены тоже гладко присоединяют карбены.Так, например, из бензола и метилена через промежуточный продукт I образуетсяциклогептатриен-2,4,6 и кроме того, в результате внедрения — толу­ол:

в) внутри- или межмолекулярное отщеплениеводорода с последу­ющими реакциями образовавшихся радикалов:

R-CH:+ R'-H ---6 R-CH27 + R'7

Таким путем при комбинации радикалов могутобразовываться продукты внедрения.

Литература.

1. Kauffmann G.  M.,  J. Am. Chem. Soc.,1965,  87, 935-937.

2. Marshall E. K., Acree S.F. Ber. 1910, 43, 2323.

3. Saunders K.H.,Allen L.M., Aromatic diazocompounds, 3 ed., Balt, 1985.

4. Huisgen R., Angew. Chem., 1955. 67,439-463.

5. Gutsche C. D. Org. Reactions, 1954, 8, 364-430.

6. Gilchrist T. L.,Rees C. W. Carbenes, Nitrenes, Arynes.- London: Nelson a. Sons, 1969.

7. Розанцев Г.Г.,Файнзильберг А.А., Новиков С.С., Успю хим., 1965, 34, c. 177-218.

8. Кнунянц И.Л.,Гамбарян Н.П., Рохлин Е.М. Успю хим., 1958, 27, c. 1361-1470.