Реферат: Синтез похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілоїлгідразиду та дикарбонових кислот; їх хімічні перетворення та біологічна активність
МІНІСТЕРСТВООХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
АрзумановПавло Спартакович
УДК547.856.1:547.583.5:547.584:547.461:54.057
СИНТЕЗПОХІДНИХ 3-АМІНО-4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІНУ НА ОСНОВІ АНТРАНІЛОЇЛГІДРАЗИДУ ТАДИКАРБОНОВИХ КИСЛОТ;
ЇХХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ
15.00.02– фармацевтична хімія та фармакогнозія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертаціїна здобуття наукового ступеня
кандидатафармацевтичних наук
Харків– 2008
Дисертацією єрукопис.
Робота виконанана кафедрі органічної хімії Національного фармацевтичного університетуМіністерства охорони здоров’я України.
Науковийкерівник: докторхімічних наук, професор ШЕМЧУК Леонід Антонович Національний фармацевтичнийуніверситет, професор кафедри органічної хімії
Офіційніопоненти:доктор фармацевтичних наук, професор БЕЗУГЛИЙ Петро Овксентійович Національнийфармацевтичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії
докторфармацевтичних наук, професор ЛЕСИК Роман Богданович Львівськийнаціональний медичний університет ім. Данила Галицького, професор кафедрифармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії
Захиствідбудеться “15” лютого 2008 р. о 1000 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 приНаціональному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул.Пушкінська, 53.
З дисертацієюможна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету(61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).
Авторефератрозісланий “14” січня 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованоївченої ради, проф. МалоштанЛ.М.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальністьтеми. Однієюз актуальних задач як органічного синтезу, так і фармацевтичної науки іпрактики є розробка нових оригінальних методів синтезу біологічно активнихречовин та створення на їх основі високоефективних і малотоксичних лікарськихзасобів.
Одним із пліднихнапрямків, який останнім часом активно розвивається, є пошук БАР серед похідних3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Це пов’язано з тим, що вони є зручнимиструктурами для хімічної модифікації молекули, в тому числі і для синтезуконденсованих гетероциклічних сполук на їх основі.
Хімічнідослідження в ряду похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну проводяться,головним чином, у двох напрямках: розробка ефективних методів синтезу ідослідження їх хімічних перетворень. Хіназолінонова структура входить до складучисленних лікарських препаратів, а введення в їх структуру дикарбонових кислот,які є природніми метаболітами, як правило, приводить до зменшення токсичностісинтезованих сполук. Похідні хіназолінону тривалий час є предметом досліджень вНФаУ (наукові школи проф. Петюніна П.О., проф. Черних В.П.) і створенняснодійного препарату “Ортоналу” — є кращим прикладом цього.
Наведені фактизумовили необхідність синтезу нових похідних 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінуна основі антранілогідразиду та похідних дикарбонових кислот, дослідити їхреакційну здатність, фізико-хімічні властивості та біологічну дію.
Зв’язок роботиз науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконанавідповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичногоуніверситету (“Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічноактивних речовин, встановлення зв’язку “структура – дія”, створення новихлікарських препаратів”, номер державної реєстрації 0198U007011) та проблемноїкомісії “Фармація” МОЗ України.
Мета і завданнядослідження.Метою даної роботи стала розробка ефективних способів синтезу похідних3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі антранілогідразиду тадикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої; вивчення будови синтезованихсполук, проведення їх фармакологічного скринінгу.
Задачідослідження:
1. Розробити препаративний методсинтезу діацильних похідних антранілогідразиду та дослідити умови їх циклізаціїу похідні 4-оксо-3,4-дигідро-хіназолінів.
2. Дослідити реакції амідуваннята циклізації діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношенняреагентів та температурного режиму.
3. Здійснити синтез етиловогоестеру 3-сукцінімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіна-золіну, провести розрахунки зарядівна реакційних центрах методом АМ1 з метою визначення реакційної здатностіестерної групи та імідного циклу. Дослідити реакції з N- та О-нуклеофілами.
4. Вивчити вплив природидикарбонових кислот та їх знаходження в молекулі антранілогідразиду на напрямокреакції циклодегідратації.
5. Дослідити взаємодію діетилоксалатуз антранілогідразидом в умовах мікрохвильового опромінення.
6. Провести синтез3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, на його основі одержати моно- табіспохідні N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)карба-моїлпропаноновоїкислоти та дослідити їх аміноліз, гідразиноліз та лужний гідроліз.
7. Здійснити синтез естерів3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, з цією метоюдослідити взаємодію антранілогідразиду з діалкілоксалатами, етиловим естеромоксамінової кислоти.
8. Довести інструментальнимиметодами аналізу (спектроскопія УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н, елементний аналіз)будову синтезованих сполук.
9. Провести віртуальний скринінгсинтезованих сполук (програма PASS) з метою виявлення серед них потенційнихБАР. З урахуванням результатів прогнозування біологічної активності, провестифармакологічний скринінг синтезованих речовин.
10. При виявленні речовин, що становлятьінтерес для подальших поглиблених фармакологічних випробувань, розробитиметодики стандартизації їх субстанцій, які можуть бути використані припідготовці відповідного аналітичного нормативного документа.
Об’єктидосліджень – синтетичні похідні3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіна-золінів.
Предметдосліджень – методи синтезу, фізико-хімічні табіологічні властивості похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів.
Методидослідження– синтез сполук з використанням різноманітних хімічних реакцій (ацилування,амідування, циклодегідратації, гідразинолізу та ін.), їх мікрохвильовеактивування; доведення структури та індивідуальності синтезованих сполукфізико-хімічними методами аналізу (спектроскопії УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н,елементного аналізу); комп’ютерні методи прогнозування біологічної активності,вивчення біологічних властивостей з використанням стандартних методик; аналізотриманих результатів та їх узагальнення.
Науковановизна. Розробленіметоди синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основідіацильних похідних антранілогідразиду, що містять залишки однієї або різнихдикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої. Встановлено, що реакціяциклодегідратації відбувається при нетривалому кип’ятінні в оцтовій кислоті, щопов’язано з підвищеними нуклеофільними властивостями гідразидного фрагменту(α-ефект). Етиловий естер оксамінової кислоти реагує з амідом та гідразидомантранілової кислоти не естерною, а амідною групою.
Виявлено, що вреакції бензиламіну з діетоксалілантранілогідразидом поряд з амідуваннямвідбувається утворення бензиламонієвих солей, що пояснюється NH-кислотними властивостями естерів N-ацилгідразидів.
Знайдено, щоамідування, гідразиноліз та лужний гідроліз молекули 3‑сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбоновоїкислоти перебігають не за естерною групою (що можна було б очікувати зарозрахунками зарядів реакційних центрів методом АМ1), а по імідному кільцю.
Встановлено, щонаявність в молекулі діацилантранілогідразидів залишку фталевої кислоти, разоміз іншими дикарбоновими кислотами, є вирішальним фактором у визначенні напрямуреакції циклодегідратації.
Примікрохвильовому опроміненні суміші антранілогідразиду та діетилоксалатуодержано 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін.
Вперше виявлено,що реакції естерів оксамінової кислоти з N‑нуклеофілами, можутьвідбуватися за амідною групою без участі естерної. При нагріванні антраніловоїкислоти, її аміду та гідразиду з етиловим естером оксамінової кислоти одержанівідповідні естери: етиловий естер 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбоновоїкислоти, етиловий естер 4‑оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти,етиловий естер 2‑карбоксіоксанілової кислоти.
Запропонованодоступний метод синтезу метилового та етилового естерів 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбоновоїкислоти при нетривалому нагріванні антранілогідразиду з відповіднимидіалкілоксалатами в крижаній оцтовій кислоті (заявка на винахід № а200710824від 01.10.2007 р.).
Практичнезначення одержаних результатів. На основі антранілогідразиду та похідних дикарбонових кислотрозроблені препаративні методики синтезу відповідних похідних3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, як зручних структур для хімічноїмодифікації, що значно розширює можливості пошуку нових біологічно активнихсполук з високою біологічною активністю та низькою токсичністю.
Запропонованодоступний метод синтезу естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбоновоїкислоти – зручних синтонів синтезу, в тому числі і конденсованихгетероциклічних сполук на їх основі.
Отриманіекспериментально-теоретичні дані розширюють можливості синтезу різноманітнихсполук на основі похідних дикарбонових кислот.
Проведенийфармакологічний скринінг виявив сполуки, які проявляють антиексудативну таантимікробну дії.
Окреміфрагменти роботи впроваджені в навчальний процес ряду ВНЗ України.
Особистийвнесок здобувача. В наукових працях, опублікованих із співавторами Шемчуком Л.А., ЧернихомВ.П., Диким І.Л., Левашовим Д.В. Старчіковою І.Л., Шемчук Л.М., КриськівимО.С., Ситніком К.М. особисто автором виконані:
· пошук та аналіз літературних даних щодо методівсинтезу, хімічних властивостей і біологічної дії похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінівта конденсовних гетероциклів з ядрами 4-оксо-3,4-дигідрохінозоліну;
· синтез 2-R-3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів таїх функціональних похідних і гетероциклічних сполук на їх основі;
· синтез похідних 3-R-аміно4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбоновихкислот;
· обробка, аналіз та оформлення результатівсинтетичних, фізико-хімічних та біологічних досліджень.
Апробаціярезультатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на: Український науково-практичнійконференції (Харків, 2003), VI Національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 2005), Українськийнауково-практичній конференції “Проблеми синтезу біологічно активних речовин тастворення на їх основі лікарських субстанцій”, присвяченій пам’яті проф. П.О.Петюніна (Харків, 2006), Міжнародній конференції з органічної хімії “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2006).
Публікації. Основні положеннядисертаційної роботи опубліковано у 4 статтях (у наукових фахових виданнях), 1заявці на винахід і 7 тезах доповідей на з’їздах та науково-практичних конференціях різних рівнів.
Структурадисертації.Дисертаційна робота складається зі вступу, чотирьох розділів експериментальнихдосліджень, загальних висновків, списку використаної літератури, додатків.Загальний обсяг дисертації складає 115 сторінок, з них 100 сторінок основного тексту.Робота ілюстрована 50 схемами, 8 рисунками, 13 таблицями. Перелік використанихджерел літератури містить 145 найменувань,серед яких 84 іноземні.
/>
ОСНОВНИЙЗМІСТ РОБОТИ
1.Реакціїамідування діетоксалілантранілогідразиду
При обробціантранілогідразиду (2.1) подвійною кількістю етоксалілхлориду в присутностітриетиламіну одержано етиловий естер 2-(N`-етоксалілгідразино-карбоніл)оксаніловоїкислоти (2.2).
Амідуваннядіестеру (2.2) проводили подвійною кількістю бензиламіну у середовищі етанолупри кімнатній температурі. В результаті одержали бензиламонієву сільбензиламіду 2-(N`-етоксалілгідразинокарбоніл)оксаніловоїкислоти (2.3). Утворення солі (2.3) обумовлено кислотними властивостями естерівN‑ацил-гідразидівшавлевої кислоти, які, як відомо, здатні утворювати з аліфатичними амінамивідповідні солі як NH-кислоти.Результат реакції не змінився і при збільшенні кількості бензиламіну – (1:3).
/>
Ключовим факторомперебігу цієї реакції можна вважати температуру, оскільки вже при незначномунагріванні діестеру (2.2) з потрійною кількістю бензил-аміну було одержанобензиламонієву сіль бензиламіду 2-(N`-бензиламіно-оксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти(2.4). При підкисленні бензил-амонієвих солей (2.3, 2.4) хлоридною кислотою дорН=1 виділено відповідний амідоестер (2.5) та діамід (2.6).
/>ЯМР 1Н-спектри солей (2.3,2.4) характеризуються наявністю синглетного сигналу метиленової групи (3,96м.ч. (2.3) та 3,93 м.ч. (2.4)), сигналів ароматичних протонів бензиламонію та відсутністюсигналів протонів NH3-групи і гідразиновогофрагменту внаслідок швидкого дейтерообміну. В ЯМР 1Н-спектріамідо-естеру (2.5) та діаміду (2.6) з’являються відповідно синглетні сигналипротонів гідразидного фрагменту (10,85 і 11,03 м.ч. (2.5) та 10,75 і 10,83 м.ч.(2.6)) та зникають сигнали протонів бензиламонію.
Кип’ятіннядіаміду (2.6) в дифеніловому етері протягом 30 хв. приводить до утворення N-бензил-N`-(2‑бензилкарбомоїл-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)оксаміду(2.7). При збільшенні тривалості нагрівання до 6 год. із реакційного середовищабуло виділено суміш двох продуктів, як показали хроматографічні дослідження.Для встановлення структур цих сполук, ми провели розрахунки зарядів нареакційних центрах молекули оксаміду (2.7) (АМ1, ChemOffice2005). Згідно з якими, можна передбачити, що замикання третього циклу можевідбуватися за двома напрямками.
/>
Взаємодія N27 та С12 приводить доутворення структури (2.8), в той же час реакція між N16 та С25 веде до формуваннясемичленного циклу – сполука (2.9).Виходячи з величини зарядів друге перетворення є більш ймовірним, в той час якперше більш можливе з точки зору утворення меншого циклу – шестичленного.Наявність конкуренції між цими процесами, на нашу думку, і є причиною утвореннядвох продуктів даної реакції.
З аналізу ЯМР 1Н-спектрів одним із продуктів реакціїє N-2,3-дибензил-4,10-діоксо-4,10-дигідро-3Н-[1,2,4]триазіно[6,1-b]хіназолін-2-карбоксамід(2.8), на що вказує наявністьтриплетного сигналу NH-протонупри 9,35 м.ч. та дублетного сигналу СН2-групи бензиламідногофрагменту при 4,32 м.ч. Про утворення структури (2.9) в ЯМР-спектрі свідчать уширений синглетний сигнал NH‑протону (12,67 м.ч.), а такожприсутні сигнали АBCD-системихіназолонового фрагменту в області 7,60...8,23 м.ч. та протонів бензенових ядеру вигляді складного мультиплету при 7,10...7,45 м.ч.
/>
/>
Циклізацієюдіестеру (2.2) здійснений синтез2-карбетокси-3-N-етоксаліл-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліна (2.10).
2. Синтезпохідних3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілогідразиду тадикарбонових кислот
Послідовнимацилюванням антранілогідразиду (2.1) янтарним ангідридом та етоксалілхлоридом вльодяній оцтовій кислоті в присутності триетиламіну одержували естерокислоту(2.12). При нагріванні естерокислота (2.12) в оцтовій кислоті циклізувалася впохідне хіназолінону (2.13), обробка якого оцтовим ангідридом приводила доцільового іміду (2.14). Останній отримували також при дії оцтового ангідриду насполуку (2.12); реакцію проводили без виділення проміжного продукту (2.13).
Імід (2.14),окрім сукцинімідного циклу містить в своєму складі естерну групу, обидві вони,як відомо, легко вступають в реакції з N– і О–нуклеофілами. В реакції іміду(2.14) з алкіламінами були виділені відповідні аміди (2.15 а-в), що свідчитьпро більшу реакційну здатність імідного циклу порівняно з естерною групою.
/>
Проведенірозрахунки електронної густини методом АМ1 на атомах вуглецю карбонільних группоказали, що вони відповідно становлять +0.428 на атомі вуглецю естерної групиі +0.394 і +0.378 на карбонільних атомах вуглецю імідного ядра. Це свідчить накористь більш високої реакційної здатності естерної групи по відношенню доімідного циклу. Різниця в зарядах на карбонільних атомах вуглецю імідного ядраобумовлена, скоріш за все, порушенням спряження в ньому. Аналогічнузакономірність одержали і при розрахунках іншими методами (MINDO/3, MNDO, PM3).Те, що реакція амідування протікає не за естерною групою, а по імідному кільцюможна пояснити просторовими факторами.
В реакції іміду(2.14) з гідразингідратом був виділений один з продуктів реак-ції – гідразид(2.17) з виходом 30%. Ймовірно, на початку реакції проходить, як і у випадкуреакції амідування, розкриття імідного циклу а далі відщеплюється залишокянтарної кислоти. В силу більшої нуклеофільності гідразину паралельно перебігаєй реакція гідразинолізу за естерною групою. При обробці іміду (2.14) надлишкомлугу з реакційного середовища була виділена кислота (2.16), продуктдекарбоксилювання по положенню 2.
Наявність вмолекулі антранілогідразиду фталевої кислоти поряд із залишками іншихдикарбонових кислот є вирішальним фактором напрямку реакції; багато чогозалежить і від того, яку саме групу проацильовано фталевим ангідридом. Якщозалишок фталевої кислоти знаходиться в гідразидному фрагменті молекули, то вреакції спостерігається замикання в першу чергу фталімідного цикла – сполуки(2.20, 2.21). Так, при ацилюванні кислоти (2.19) етоксалілхлоридом на холоді одержувалиімід (2.20). Якщо реакцію проводити при нагріванні, як у випадку ацилюваннякислоти (2.19) янтарним ангідридом, то утворюється імідокислота (2.21). Фталевакислота досить легко (порівняно з іншими дикарбоновими кислотами) утворюєімідний цикл, а крім того гідразидна група також сприяє утворенню цього циклу всилу її підвищених нуклеофільних властивостей (a–ефект).
/>
Напрямок реакціїзмінюється якщо фталевим ангідридом проацильована аміногрупаантранілогідразиду; так, ацилювання кислоти (2.11) фталевим ангідридом інаступним кип‘ятінням в оцтовій кислоті веде до утворення хіназолінону (2.22).Останній був також отриманий при послідовному ацилюванні гідразида (2.1)янтарним і фталевим ангідридами в оцтовій кислоті. Утворення хіназолінону(2.22) є результатом першочергового замикання хіназолінонового циклу, анаступне замикання фталазинового циклу супроводжується одночасним витисненнямзалишку янтарної кислоти.
3. Синтез3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну і похідних N‑(4‑оксохіназолін-3-іл)карбамоїлпропановоїкислоти на його основі
Взаємодієюантранілогідразида (2.1) з діетилоксалатом в умовах мікрохвильового опроміненнязамість очікуваного 3-аміно-2-етоксикарбоніл-4-оксо-3,4-дигідрохиназоліну буводержаний 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін (3.2). В спектрі ЯМР 1Нсполуки (3.2) фіксувалися вузький сінглет протонів групи NH2 (d 5.88 м.д.) і сигнал Н2хіназолінонового ядра (d 8.37 м.д.), а сигнали протонів алкільного радикала були відсутні.Запропоновано можливі шляхи утворення сполуки (3.2).
/>
Найімовірніше,спочатку відбувається ацилування гідразида (2.1) діетилоксалатом з утвореннямсполуки (А), яка за одним із шляхів (шлях І) в умовах реакції переацилується,утворюючи естер (Б). Декарбоксилування останнього приводить до кінцевогопродукту реакції (3.2). За іншим ймовірним шляхом (шлях ІІ) сполука А зазнаєвнутрішньо-молекулярного ацилювання з утворенням інтермедіату В, який черезпроміжні продукти Г, Д перетворюється в хіназолінон (3.2). З метоюекспериментальної перевірки можливості протікання реакції по першому шляху намибула синтезована сполука Б, яку ми спробували декарбоксилювати в умовахреакції. Виявилось, що навіть при більш жорстких умовах (збільшення потужностіопромінення і часу перебігу до 10 хв.) була виділена вихідна речовина, томубільш вірогідним із запропонованих можна вважати шлях II.
Для подальшихдосліджень хіназолон (3.2) одержували нагріванням антранілогідразида (2.1) всередовищі мурашиної кислоти.
/>
/>
При недовготриваломукип’ятінні хіназолінона (3.2) з янтарним ангідридом в крижаній оцтовій кислоті,був виділений 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін (3.3). Реакціяперебігає з утворенням проміжної сполуки – кислоти (3.4a), яка в результатіциклодегідратації перетворюється в імід (3.3), при цьому відмічаємо легкість, зякою відбувається замикання імідного циклу. Навіть слабке нагріванняхіназолінону (3.2) з янтарним ангідридом дає суміш кислоти (3.4a) і іміда (3.3)з перевагою в ній останнього. При проведенні реакції ацилювания без нагрівання(перемішування, 48 год.) з реакційної суміші знову була виділена суміш вихідної речовини (3.2) і кислоти (3.4a). Тому одержуватиN-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)карбомоїл-пропанову кислоту (3.4a) булозапропоновано лужним гідролізом іміду (3.3).
Імід (3.3) легко вступає в SN-реакції:при кип’ятінні його в метанолі з метилатом натрію був виділений естер (3.4б), апри нагріванні з аліфатичними амінами в етанолі було одержано N-заміщені амідиN′-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)карбамоїлпропанової кислоти(3.4в, г). Взаємодією іміда (3.3) з гідразингідратом в середовищі діоксанусинтезовано гідразид (3.4д). При кип’ятінні гідразида (3.4д) з ацетоном або ароматичнимиальдегідами в середовищі ДМФА були виділені відповідні гідразони (3.5а-в).
Для синтезу біспохідних 4-оксохіназоліна (3.7а, б)використовували сполуку (3.6), яку одержували нагріванням іміда (3.3) ігідразида (2.1) в середовищі діоксану або сплавленням вихідних речовин. Кращірезультати спостерігалися при проведенні реакції в розчиннику. Циклізацієюфрагмента антранілогідразида в молекулі сполуки (3.6) отримували відповіднібіспохідні. При нагріванні сполуки (3.6) в середовищі мурашиної кислоти утворюєтьсяN,N′-ди(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)сукцинамід (3.7а). Крім того,сукцинамід (3.7a) був також одержаний сплавленням іміда (3.3) з хіназоліноном(3.2). В цьому випадку реакція перебігала з більш низьким виходом, а підвищеннятемператури або часу нагрівання призводило до руйнування речовин. Спробапровести реакцію між сполуками (3.2) і (3.3) в розчиннику успіху не мала:вихідні речовини були виділені при кип’ятінні реагентів (3.2) і (3.3) ветанолі, діоксані, оцтовій кислоті і в ДМФА. При нагріванні сполуки (3.6) зеквімолярною кількістю оцтового ангідриду в середовищі крижаної оцтової кислотиотримано біспохідне (3.7б).
4.Реакції етилового естеру оксамінової кислоти і діалкілоксалатів з похіднимиантранілової кислоти
В літературіописаний синтез етилового естеру3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти (3.9а) нагріваннямантранілогідразида (2.1) з діетилоксалатом при 180ºС потягом 6 годин іподальшою відгонкою діетилоксалату у вакуумі. Ми спробували одержати амід3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти взаємодієюантранілогідразиду (2.1) з етиловим естером оксамінової кислоти (оксаметаном),в якості розчинника використовували оцтову кислоту. Результат реакції виявивсянесподіваним – із реакційної суміші був виділений етиловий естер (3.9а), тобтооксаметан реагував не естерною, а амідною групою. Використання подвійноїкількості оксаметана в цій реакції не змінило її результат і не впливало навихід продукту реакції. Вперше було виявлено реакцію естерів оксаміновоїкислоти з N-нуклеофілами, яка протікаєза амідною групою, без участі естерної.
При нагріваннікислоти (3.8б) і антраніламіда (3.8г) з оксаметаном були одержані етиловіестери 2-карбоксіоксанілової (3.10) та 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбоновоїкислот (3.9в) відповідно, тобто оксаметан і в цих випадках вступав в реакціюамідним фрагментом молекули.
У випадку зметилантранілатом (3.8в) результат реакції змінився і було виділено амід2-метоксикарбонілоксаніловоїкислоти (3.11), тобто більш реакційноздатною виявилась естерна групаоксаметану. Можна припустити, що вирішальним фактором, який визначає напрямокреакції утворення аміда (3.11), є відсутність в метоксикарбонільній групіметилантранілата (3.8в) атомів водню, здатних утворювати внутрішньомолекулярніводневі зв’язки, як у випадку антранілової кислоти (3.8б) і інших її похідних(3.8а, г). Очевидно, водневі зв’язки впливають на формування структуриперехідного комплексу та природу групи, що відщеплюється.
Дослідженняреакції ацилювання похідних антранілової кислоти діалкілоксалатами дозволилорозробити менш трудомісткий метод синтезу естерів (3.9а, б).
Етиловий іметиловий естери3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбоновоїкислоти (3.9а) та (3.9б) відповідно отримували кип’ятінням антранілогідразиду (2.1)і відповідного діалкілоксалату (Alk = Et або Ме) протягом 30 хв. Разом з тим, виділити естери зіншими алкільними залишками (в реакції були використані (COОAlk)2,де Alk = н-Pr, н-Bu, н-C6H13, н-С5Н11)в цих умовах нам не вдалося, навіть при збільшенні часу перебігу реакції.Вірогідно, це пов’язано з більш низькою реакційною здатністю таких естерів.Реакція антранілогідразиду (2.1) з етоксалілхлоридом в оцтовій кислоті вприсутності триетиламіну давала 3‑N-ацетиламіно-2-карбетокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін(3.13).
/>
3.8, X = NHNH2 (а – 2.1), OH (б), OMe (в), NH2 (г); 3.9, R = NH2, Alk = Et(a), Me (б), R = H, Alk = Et (в), Me (г);3.12, Alk = Et (a), Me (б); 3.14, R = H (a), NH2 (б).
В крижанійоцтовій кислоті антраніламід (3.8г) з діетилоксалатом в залежності від часупротікання реакції дає естер (3.9в) і етиловий естер 2‑карбамоїлоксаніловоїкислоти (3.12а) або їх суміш, при використанні диметилоксалату в реакціїутворювався метиловий естер 4-оксо-3,4-ди-гідрохіназолін-2-карбонової кислоти(3.9г).
В реакціїантраніламіду (3.8г) з діетилоксалатом в мурашиній кислоті був виділений4-оксо-3,4-дигідрохіназолін (3.14а). Це мало б свідчити про те, що в реакціїмурашина кислота більш реакційноздатна, ніж діетилоксалат. Однак, це виявилосьне так. Намагаючись встановити оптимальний час проведення реакції, ми скоротиличас її протікання з 30 до 10 хв., і тоді з реакційного середовища був виділенийестер (3.12а). Подальше нагрівання його в мурашиній кислоті приводило до(3.14а). Все це дозволило нам зробити висновок про те, що спочатку в реакціювступає діетилоксалат, і утворений естер (3.12а) потім зазнає переацилювання,що приводить до виділення продукту (3.14а).
4-Оксо-3,4-дигідрохіназолін(3.14а) та 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін (3.14б) були одержані також примікрохвильовому опроміненні суміші антраніламіду (3.8г) або антранілогідразиду(2.1) з відповідними діалкілоксалатами.
5.Дослідження біологічної дії похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну тагетероциклічних сполук на їх основі
Дослідженнябіологічних властивостей синтезованих похідних3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну проводили за визнаною схемою: дослідженнябіологічних властивостей речовин з використанням теоретичного прогнозу таекспериментальних даних у системі “хімічна структура – біологічна дія”. Такийпідхід був застосований нами при дослідженні похідних3-аміно-4-оксо-3,4-дигідро-хіназоліну.
Дляпрогнозу спектру біологічної активності за структурною формулою синтезованихсполук була використана комп’ютерна програма PASS (Prediction of ActivitySpectra for Substances), яка дає можливість оцінювати фармакологічні ефекти,механізми дії та специфічну токсичність сполук та забезпечує прогнозуваннявсього спектру активності сполуки, включаючи як основну дію, так і можливіпобічні ефекти.
За допомогоюпрограми PASS для визначення напрямку подальших біологічних досліджень бувпроаналізований одержаний PASS-пакет ймовірної біологічної дії сполук, якімістять фрагмент 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Це дозволило сплануватицілеспрямований пошук серед синтезованих сполук речовин з антимікробною,протизапальною та анальгетичною діями.
Протимікробну діюсинтезованих сполук досліджували на кафедрі мікробіології НФаУ під керівництвомпроф. І.Л. Дикого за методом двократних серійних розведень. Дослідженняпроводили у бульйоні Хоттінгера (рН 7,2...4,7; вміст амінного азоту 120 мг%) нанаборі еталонних тест-штамів: Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Escherichiacoli (ATCC 25922), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 25853) и Bacillussubtilis (ATCC 66330), Candidaalbicans (ATCC885653). Мікробне навантаження становило 105-106мікробних тіл у 1 мл середовища.
Встановлено, щоваріювання замісників у структурі 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну суттєвовпливає як на рівень, так і на спектр антимікробної активності. Клінічнамікробіологія стверджує, що найбільш перспективними слід вважати ті синтетичніречовини, які виявляють спрямовану антимікробну дію, за умов такої дії,обмежується або зовсім виключається їх здатність порушувати фізіологічниймікробіоценоз організму з виникненням дезбіозів з проблематичнимихіміотерапевтичними вирішеннями.
Дослідженняантиексудативної та анальгетичної дії синтезованих сполук проводили на кафедріфізіології та анатомії НФаУ (завідувач кафедри проф. Малоштан Л.М.) підкерівництвом доц. Жегунової Г.П., на білих безпородних щурах вагою 150–200 г,модель – карагеніновий набряк. Набряк викликали субплантарним введенням 1%розчину карагеніну в кількості 0,1 мл. Вводили водну суспензію, стабілізованутвіном 80 у дозах 1 і 10 мг/кг маси тіла тварини.
Більшийантиексудативний ефект виявляють похідні 4-оксо-3,4-дигідро-хіназоліну, щомістять у структурі залишки щавлевої, янтарної кислот. Швидше за все, цепов’язано з тим, що вони є природними метаболітами організму; в людськомуорганізмі похідні дикарбонових кислот активують метаболічні процеси, що сприяєзменшенню запалення.
В рядусинтезованих нами сполук за антиексудативною дією (яка все ж таки поступаєтьсядії вольтарену) виділяється 2‑N`-[2-(3-карбоксипроніоніл-аміно)-бензоїл]гідразинокарбоніл)бензойнакислота, дещо нижчу активність показали 4‑N`-[2-(3-карбоксипропіоніламіно)бензоїл]гідразино)-4-оксобутановаі 4-(N`-[2-(етоксаліламіно)бензоїл]гідразино)-4-оксобутановакислоти відповідно. Решта досліджених сполук виявили помірну антиексудативнудію.
Вивченняанальгетичної активності проводили з урахуванням даних, отриманих при вивченіантиексудативної дії, використовуючи модель “оцтовокислі корчі”. У дозі 10мг/кг анальгетичну активність рівня анальгіну проявили 2-(N`-[2-(3-карбоксипроніоніламіно)бензоїл]гідразинокарбоніл)бензойната (N`-[2-(3-карбоксипропіоніламіно)бензоїл]гідразино)-4-оксобутановакислоти.
/>ВИСНОВКИ
1. Розробленоефективні способи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів наоснові антранілогідразиду та дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої.
2. Встановлено,що амідування діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношенняреагентів та температури приводить до утворення бензил-амонієвих солейбензиламідів 2-(N`-етоксалілгідразинокарбоніл)оксаніловоїкислоти і 2-(N`-бензиламінооксалілгідразинокарбоніл)оксаніловоїкислоти, що пояснюється NH-кислотними властивостями естерів N-ацилгідразидів щавлевої кислоти тазниженням внаслідок цього електрофільних властивостей естерної групи.
3. Проведенорозрахунки електронної густини методом АМ1 на атомах карбону карбонільних групмолекули етилового естеру 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбоновоїкислоти. Одержані результати свідчать про більш високу реакційну здатністьестерної групи по відношенню до імідного циклу. Те, що на практиці реакціїамідування, гідразинолізу та лужного гідролізу перебігають в першу чергу не заестерною групою, а по імідному кільцю пояснюється просторовими факторами.
4. Встановлено,що наявність в молекулі діацилантранілогідразидів залишку фталевої кислоти,разом із іншими дикарбоновими кислотами, є вирішальним фактором у визначеннінапряму реакції циклодегідратації. Якщо останнім проацильовано гідразидну групумолекули антранілогідразиду спостерігається замикання в першу чергуфталімідного циклу, а якщо аміногрупу – відповідно хіназолінового циклу.
5. Встановлено,що взаємодія антранілогідразиду з діетилоксалатом в умовах мікрохвильовогоопромінення супроводжується декарбоксилюванням з утворенням незаміщеного3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Розглянуті можливі шляхи протікання цьогопроцесу.
6. Впершевиявлено, що реакції естерів оксамінової кислоти з N‑нуклеофілами, можутьвідбуватися за амідною групою без участі естерної. При нагріванні антраніловоїкислоти, її аміду та гідразиду з етиловим естером оксамінової кислоти одержанівідповідні естери: етиловий естер 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбоновоїкислоти, етиловий естер 4‑оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти,етиловий естер 2‑карбоксиоксанілової кислоти.
7. Запропонованодоступний метод синтезу метилового та етилового естерів 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбоновоїкислоти нетривалим нагріванням антранілогідразиду з відповіднимидіалкілоксалатами в крижаній оцтовій кислоті.
8. Виявленаспрямована антимікробна дія моно- і біспохідні N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)сукцинаміновоїкислоти, за рахунок чого обмежується або зовсім виключається порушенняфізіологічного мікробіоценозу організму з виникненням дезбіозів зпроблематичними хіміотерапевтичними вирішеннями.
9. Виявленаантиексудативна та анальгетична дії на рівні препаратів порівняння у 2-(N`-[2-(3-карбоксипроніоніламіно)бензоїл]гідразинокарбоніл)-бензойноїкислоти.
СПИСОКОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Синтез3-сукцинимидо-3,4-дигидрохиназолин-4-она и производных N-(4-оксохиназолин-3-ил)карбамоилпропановой кислоты на егооснове /Л.А. Шемчук, В.П. Черных,П.С. Арзуманов, Д.В. Левашов, Л.М Шемчук // Журнал органической химии. – 2007. – Т. 43, Вып. 4. – С. 617 –620. Здобувач брав участь у плануванні досліджень, особисто виконавсинтетичні дослідження, брав участь в обговоренні результатів, інтерпретаціїЯМР 1Н спектрів та написанні статті.
2. Реакции этилового эфира оксаминовой кислоты идиалкилоксалатов с производными антраниловой кислоты / Л.А. Шемчук, В.П. Черных, П.С.Арзуманов, О.С. Крыськив // Журнал органической химии. – 2007. – Т. 43. – Вып. 5. – C. 724 – 727. Здобувачбрав участь у плануванні досліджень, особисто виконав синтетичні дослідження,брав участь в обговоренні результатів, інтерпретації ЯМР 1Н спектрівта написанні статті.
3. Антимікробнаактивність похідних N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)сук-цинаміновоїкислоти / І.Л. Дикий, Н.І. Філімонова, П.С. Арзуманов, В.П. Черних, Л.А. Шемчук// Вісник фармації. – 2007. – Вип. 2 (50). – С. 58 – 61. Здобувачособисто синтезував досліджувані сполуки, брав участь в обговоренні результатіввіртуального скринінгу, мікробіологічних досліджень та написанні статті.
4. Реакціїамідування діетоксалілантранілогідразиду / Л.А. Шемчук, В.П. Черних, П.С.Арзуманов, К.М. Ситнік// Вісник фармації. – 2007. – Вип. 3 (51). – С. 3– 6. Здобувач особисто синтезував досліджувані сполуки брав участь вобговоренні результатів, інтерпретації ЯМР 1Н спектрів та написанністатті.
5. Спосібодержання етилового та метилового естерів3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти / Л.А. Шемчук, В.П.Черних, П.С. Арзуманов // Заявка на винахід (№а200710824 від 01.10.2007).
6. АрзумановП.С. Синтез та перетворення похідних гідразиду антранілової кислоти, якімістять залишки щавлевої кислоти / П.С. Арзуманов, О.С. Кухтенко, Л.А. Шемчук// Тези доповідей наукової студентської конференції. Харків, “ВидавництвоНФАУ”, 2002. – С. 6.
7. Synthesis,chemical transformations and biological activity of3-amino(hydroxy)-4-(3H)quinazolil-4-on-2-carboxylic acids and their functionalderivatives / L.A. Shem-chuk, V.P. Chernykh, P.S. Arzumanov, O.S. Kryskiw, R.G.Redkin. // Abstracts on International conference “Chemistry of nitrogencontaining heterocycles”, Kharkiv, Ukraine. 2003. – P. 259.
8. Шемчук Л.А. Синтез 3-сукцин-, 3-фталімідо-2-етоксикарбоніл-3,4-дигідро-хіназолінів /Л.А. Шемчук, В.П. Черних, П.С. Арзуманов // Сучасні технології органічногосинтезу та медичної хімії: Тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф. м. Харків, 4квіт. 2003 р. – Х., 2003. – С. 76.
9. Використаннядикарбонових та антранілової кислот для синтезу похідних хіназолінону-4 / В.П.Черних, Л.А. Шемчук, О.С. Криськів, П.С. Арзуманов // Досягнення та перспективирозвитку фармацевтичної галузі України: Матеріали VI Нац. з’їзду фармац.України, м. Харків, 28-30 верес. 2005 р. – С. 120-122.
10. Перетворення3-сукцинімідохіназолінону-4 / Л.А. Шемчук, В.П. Черних, П.С. Арзуманов, Д.В.Левашов // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України:Матеріали VI Нац. з’їзду фармац. України, м. Харків, 28-30 верес. 2005 р. – С.124-125.
11. Москвичова О.Є. Синтез хіназолонів-4 на основіантранілоїлгідразиду та похідних щавлевої, янтарної кислот / О.Є. Москвичова, Л.А. Шемчук, П.С. Арзуманов // Науковіоснови створення лікарських засобів. Тези доповідей межвузівської студентськоїнаукової конференції 14-15 квітня 2005 року, м. Харків. – Харків: Вид-во НФаУ,2005. – С. 18
12. ЧернихВ.П. Синтезпохідних 3-амінохіназолін-4-ону на основі антранілоїлгідразиду тапохідних щавлевої кислоти / В.П. Черних, П.С. Арзуманов, Л.А. Шемчук //Програма української наук.-практ. конф. “Проблеми синтезу біологічно активнихречовин та створення на їх основі лікарських субстанцій”, 16 – 17 бер. 2006 р. – Х.: 2006.
Анотація
Арзуманов П.С.“Синтезпохідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілоїлгідразиду тадикарбонових кислот; їх хімічні перетворення та біологічна активність”. –Рукопис.
Дисертація наздобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичнийуніверситет, Харків, 2008.
Розробленоефективні способи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолінів наоснові антранілогідразиду та дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої.
Встановлено, щона перебіг реакції амідування діетоксалілантранілогідразиду впливає NH-кислотний характер діестеру.Показано, що реакційна здатність етилового естеру3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти визначаєтьсяпросторовими факторами. Встановлено, що наявність в молекулі залишку фталевоїкислоти визначає напрям реакції циклодегідратації діацилантранілогідразидів.Показано, що взаємодія антранілогідразиду з діетилоксалатом в умовахмікрохвильового опромінення супроводжується декарбоксилуванням, розглянутіможливі шляхи цього процесу.
Запропонованодоступний метод синтезу естерів 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-карбоновоїкислоти. Вперше виявлено, що реакції естерів оксамінової кислоти з N‑нуклеофілами, можутьвідбуватися за амідною групою без участі естерної.
Здійсненовіртуальний скринінг синтезованих сполук. Моно- і біспохідні N‑(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)сукцинаміновоїкислоти мають спрямовану антимікробну дію. Виявлена антиексудативна таанальгетична дії на рівні препаратів порівняння у 2-(N`-[2-(3-карбоксипроніоніламіно)бензоїл]гідразино-карбоніл)бензойноїкислоти.
Ключові слова: синтез, антранілогідразид,похідні дикарбонових кислот, ацилювання, циклодегідратація,3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліни, віртуальний скринінг, біологічнаактивність.
Аннотация
Арзуманов П.С.“Синтез производных 3-амино-4-оксо-3,4-дигидрохи-назолина на основе антранилоилгидразида и дикарбоновых кислот; их химические превращения и биологическаяактивность”. – Рукопись.
Диссертация насоискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности15.00.02 – фармацевтическая химия и фармакогнозия. Национальныйфармацевтический университет, Харьков, 2008.
Обработкаантранилогидразида этоксалилхлоридом (1:2) дала этиловый эфир2-(N-этоксалилгидразинокарбонил)оксаниловой кислоты, циклизация которого вуксусном ангидриде приводит к этиловому эфиру3-(этоксалиламино)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты.
Амидированиемдиэтоксалилантранилогидразида, в зависимости от соотношения реагентов итемпературы, синтезировано бензиламмониевые соли и бензиламид2-(N`-этоксалилгидразинокарбонил)оксаниловой кислоты и бензиламид2-(N`-бензиламинооксалилгидразинокарбонил)оксаниловой кислоты, кипячениепоследнего в дифениловом эфире даетN-бензил-N`-(2-бензилкарбомоил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-3-ил)оксамид, а приувеличении длительности кипячения – смесь продуктов.
Ацилированиеантранилогидразида янтарным ангидридом и этоксалил-хлоридом привело к 4-[(N-этоксалиламино)бензоилгидразино]-4-оксобутановойкислоте, циклизация в уксусной кислоте давала этиловый эфир3-(3-карбоксипропиониламино)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты,а в уксусном ангидриде этиловый эфир3-сукцинимидо-4-оксо-3,4-дигидрохи-назолин-2-карбоновой кислоты. Для последнегоизучены реакции амидирования, гидразинолиза, щелочного гидролиза. Ацилирование2-N-(2-аминобензоил)-гидразинокарбонил бензойной кислоты этоксалилхлоридом даетэтиловый эфир 2-(N-фталимидокарбамоил)оксаниловой кислоты, а янтарнымангидридом 3-[(N-фталимидокарбамоил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]пропионовуюкислоту. Реакция 4-(N-(2-аминобензоил)гидразино)-4-оксобутановой кислоты сфталевым ангидридом и кипячением в уксусной кислоте приводит кфталазино[1,2–b]хиназолин-2,12-диону с вытеснением остатка янтарной кислоты.
Взаимодействие гидразидаантраниловой кислоты с диэтилоксалатом в условиях микроволнового облучениясопровождается декарбоксилированием с образованием3-амино-4-оксо-3,4-дигидрохиназолина, при ацилировании которого янтарнымангидридом получен 3-сукцинимидо-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, который былиспользован для синтеза моно- и биспроизводныхN-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-3-ил)карбамоилпропионовой кислоты.
Этиловый эфир оксаминовойкислоты реагирует с производными антраниловой кислоты амидной или сложноэфирнойгруппой, что приводит к образованию соответствующих эфиров или амидов.Предложен простой метод синтеза эфиров3-амино-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты.
Изучена антимикробнаяактивность как моно- так и биспроизводныхN-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-3-ил)сукцинаминовой кислоты, полученных наоснове 3-сукцинимидо-4-оксо-3,4-дигидрохиназолина. Установлено, чтосинтезированные соединения характеризуются направленным, двойным илимногоспектральным действием в отношении простых и сложных ассоциаций пиогенныхбактерий и патогенных грибов.
Виявленаантиексудативная и анальгетическая активность на уровнепрепаратов сравнения у 2-(N`-[2-(3-карбоксипрониониламино)бензоил]гидразино-карбонил)бензойной кислоты.
Ключевыеслова:синтез, гидразид антраниловой кислоты, производные дикарбоновых кислот,ацилирование, циклодегидратация, 3-амино-4-оксо-3,4-ди-гидрохиназолины,виртуальный скрининг, биологическая активность.
Summury
ArzumanovP.S. "3-Amino-4-oxo-3,4-dihydroquinazolinesderivatives synthesis based on ananthranilohydrazides and dicarboxylic acids; their chemical properties and biological action". – Manuscript.
The thesis forthe Ph. D. in Pharmacy in Specialty 15.00.02 – Pharmaceutical Chemistry andFarmacognosy. – National Pharmaceutical University, Kharkiv, 2008.
An effectivemethods of synthesis of an 3-amino-4-oxo-3,4-dihydroquinazolines derivatives,based on anthranilohydrazide and dicarboxylic acids (oxalic, succinic andphthalic) derivatives were developed.
It was foundthat proceeding of amide formation is under the influence of NH-acidicproperties of diester. It was shown that reactionary character of ethyl esterof 3-succinimdo-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-carboxylic acid are defined byspatial factors. It was found that remainder of phthalic acid existed inmolecule is defined the way of diacylanthranilohydrazides cyclodehydration. Itwas shown that interaction of anthranilohydrazide and diethyloxalate inmicrowave media is accompanied by decarboxylation, different possible ways ofthis process were considerated.
The simplemethods of synthesis of the metyl and ethyl esters of3-amino-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-carboxylic acid. It was first discoveredthat reactions of oxalamic acid esters with N-nucleophils are proceeding byamide-group and not involving ester-group.
Virtual screening(program PASS) of the synthesized compounds was carried out. Mono- and bis-derivativesof N-(4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-3-yl)succinaminic acid are possessing aimedantimicrobial action. The anti-inflammatory and analgesic actions on the rateof test drugs were found for2-(N’-[2-(3-carboxypropyonylamino)bezoyl]-hydrazinocarbonyl)benzoic acid.
Key words: synthesis, anthranilic acid hydrazide, dicarboxylic acids derivatives,acylation, cyclodehydratation, 3-amino-4-oxo-3,4-dihydroquinazolines,virtual scre-ening, biological action.