Реферат: Індивідуалізація комплексної терапії хворих на хронічне обструктивне захворювання легень І ІІ стадії

--PAGE_BREAK--Високороздільну, багатошарову, мультидетекторну, спіральну комп’ютерну томографію (СКТ) органів грудної клітки проводили на апараті CT/e Dual GE Medical Systems виробництва США у Полтавському обласному онкологічному диспансері за загальноприйнятою методикою [Лепихин Н.М., 2005].
Для визначення діаметра легеневої артерії, в залежності від конституційних особливостей, було проведено розрахунок площі поверхні тіла за формулою Mosteller [Mosteller R.D., 1987].
Дослідження стану функції зовнішнього дихання (ФЗД) проводилось за допомогою спірографії на автоматизованому діагностичному комплексі “Кардіо +” ( НПП «Метекол», м. Ніжин). Для визначення та оцінки зворотності бронхообструкції проводилася фармакопроба з в2-агоністом короткої дії сальбутамолом за загальноприйнятою методикою [Фещенко Ю.И., Яшина Л.А., 1998; BTS Guidelines, 1997].
Базисна терапія ХОЗЛ відповідала вимогам Наказу №499 МОЗ України від 28.10.2003 р. Для хворих на ХОЗЛ І ст. була такою: сальбутамол у дозі 100 мкг до 8 інгаляцій на добу; ацетилцистеїн (600 мг) по 1 таб. один раз на день; німесулід (100 мг) по 1 таб. двічі на день. Базисна терапія хворих на ХОЗЛ ІІ ст.: сальбутамол (100 мкг) до 8 інгаляцій на добу; сальметерол (25 мкг) по 2 інгаляції двічі на день; ацетилцистеїн (600 мг) по 1 таб. один раз на день; німесулід (100 мг) по 1 таб. два рази на день.
Статистична обробка результатів дослідження. Статистична обробка отриманих даних проводилась із застосуванням непараметричних методів, а саме: U критеріїв Мана – Уітні, Вілкоксона для парних порівнянь, ч2, рангового коефіцієнта кореляції Спірмена, деревоподібної кластеризації у пакеті прикладних програм STATISTICA – StatSoft Inc. for Windows Release 4.3. Проводився розрахунок діагностичної чутливості та специфічності, прогностичної цінності позитивного та негативного результату і відношення правдоподібності для позитивного результату [Реброва О.Ю., 2002; Петри А., Сэбин К., 2003]. Відмінності вважалися статистично достовірнимипри р≤0,05 [Дубнов П.Ю., 2004].
Результати досліджень та їх обговорення. Найпершим завданням на початку дослідження було вивчення клініко-імунологічних варіантів перебігу ХОЗЛ І-ІІ ст., а також вплив супутньої патології на рівень ендогенної інтоксикації та стан імунної системи.Для визначення клініко-імунологічних варіантів перебігу хворі були розподілені в залежності від стадії ХОЗЛ та наявності супутньої патології (СП), до якої відносили легеневу гіпертензію (ЛГ) І ступеня [Фещенко Ю.І. та ін., 2004], м’яку ессенціальну гіпертензію (ЕГ) [JNC VI, 2000] І стадії [Basis facts, WHO, 2000] окремо або їх комбінації [Рекомендації Українського товариства кардіологів, 2004; Чазов Е.И., Чазова И.Е., 2005].
Детальне вивчення отриманих параметрів ГПІ виявило статистично значиме (p<0,05) зростання його рівня (при порівнянні зі здоровими особами) у хворих на ХОЗЛ, як І, так і ІІ ст. Варто звернути увагу на те, що параметри ГПІ обох груп із ХОЗЛ І ст. між собою не відрізнялись. У пацієнтів з ХОЗЛ ІІ ст., які мали супутню патологію, ГПІ Ме (25%; 75%) = 1,99 (1,93; 2,0) вірогідно був вищим при порівнянні з хворими без супутньої патології де ГПІ становив Ме (25%; 75%) = 1,78 (1,93; 2,0), а вираженість ендогенної інтоксикації була на рівні ІІ ступеня. Наявність СП у хворих на ХОЗЛ І ст. має незначний вплив на окремі показники стану імунної системи і не призводить до їх зниження за межі норми. У хворих на ХОЗЛ ІІ ст. за наявності СП спостерігалися достовірно нижчі показники CD16+ (0,226±0,07) 109/л при порівнянні зі здоровими та групою пацієнтів з ХОЗЛ ІІ ст. без СП. Рівень CD20+ (0,122±0,013) 109/л в групі хворих на ХОЗЛ ІІ ст. з супутньою патологією був дещо вищим, ніж у пацієнтів без СП (CD20+ (0,118±0,06) 109/л), але виразної відміни не мав. Потрібно виокремити статистично значуще (p<0,05) зниження імунорегуляторного індексу до 1,12±0,342 у хворихна ХОЗЛ ІІ ст., що мали СП при порівнянні зі здоровими (імунорегуляторний індекс 1,51±0,031) та пацієнтами з ХОЗЛ ІІ ст. без СП (імунорегуляторний індекс 1,59±0,87). Отримані результати дослідження збігаються з даними цілого ряду досліджень, які доводять, що перебіг ХОЗЛ з тяжкою дистальною обструкцією, змінами в серцево-судинній та дихальній системах асоціюється зі зниженням кількості і функції Т-хелперів (СD4+) та Т-супресорів (СD8+), відносним збільшенням CD8+ та зниженим імунорегуляторним індексом [Караулов А.В., Ликов В.Ф., 2004; Кокосов А.Н., 2004].
Фагоцитуюча здатність нейтрофілів була знижена у обох групах хворих на ХОЗЛ ІІ ст. у порівнянні зі здоровими особами, але за наявності СП вона була достовірно (p<0,05) нижчою, ніж у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. без СП.
Для визначення інтегруючих параметрів, котрі відіграють основну роль у формуванні клініко-імунологічних варіантів перебігу ХОЗЛ І-ІІ ст., на початку дослідження проведений кластерний аналіз. Було сформованого групу з 120 хворих на ХОЗЛ І-ІІ ст., що складалась з 62 чоловіків та 58 жінок.
Середній вік пацієнтів склав (48±8) роки. Хворі розподілились на два великі кластери: у перший увійшли пацієнти з ХОЗЛ І ст., а в другий – хворі на ХОЗЛ ІІ ст.(рис. 1).

Харкотиння
Кашель
Ig А
Фагоцитуючі нейтрофіли
Ig G
Ig М
CD 16+
ХОЗЛ ІІ ст.
Задишка
СТЛА
CD 8+
CD 4+
CD 3+
CD4+/CD8+
CD20+
ХОЗЛ І ст.
ОФВ 1
<shapetype id="_x0000_t202" coordsize=«21600,21600» o:spt=«202» path=«m,l,21600r21600,l21600,xe»><path gradientshapeok=«t» o:connecttype=«rect»><img width=«53» height=«177» src=«dopb265741.zip» alt=«Подпись: Дистанція об’єднання» v:shapes="_x0000_s1026" v:dpi=«96»><shapetype id="_x0000_t75" coordsize=«21600,21600» o:spt=«75» o:divferrelative=«t» path=«m@4@5l@4@11@9@11@9@5xe» filled=«f» stroked=«f»><path o:extrusionok=«f» gradientshapeok=«t» o:connecttype=«rect»><lock v:ext=«edit» aspectratio=«t»><imagedata src=«64093.files/image002.wmz» o: croptop=«12262f» cropbottom=«14736f» cropleft=«3574f» cropright=«1291f»><img width=«552» height=«179» src=«dopb265742.zip» hspace=«12» v:shapes="_x0000_s1027">

Рис. 1. Вертикальна деревоподібна дендрограма клініко-імунологічних параметрів хворих на ХОЗЛ І-ІІ ст. до лікування (n=120).
Аналізуючи складові першого кластеру, варто сказати, що між кластером ОФВ1 та ХОЗЛ І ст. спостерігається найменша відстань та слабка  кореляція (r=0,14). Незважаючи на це, існує значний кореляційний зв’язок між імунорегуляторним індексом (CD4+/CD8+) (r = 0,74), кластером CD20+ (r = 0,72) та ХОЗЛ І ст.
Кластери Харкотиння, Кашель, Фагоцитуючі нейтрофіли, Ig А, Ig М, Ig G мають найбільш високий кореляційний зв’язок з кластерами ХОЗЛ І ст. та ХОЗЛ ІІ ст., тобто є загальними і не можуть бути використані як диференціально-діагностичні критерії.
У другому кластері фіксується досить значущий зв’язок і найменша відстань між кластерами Задишка, СТЛА та ХОЗЛ ІІ ст. Ця комбінація дає підставу для виокремлення певної групи хворих на ХОЗЛ ІІ ст., які мають підвищений рівень тиску в системі малого кола кровообігу, що відображається на клінічному стані пацієнтів, а саме впливає на рівень задишки. Що стосується імунологічних параметрів при ХОЗЛ ІІ ст., то спостерігається слабка кореляція, але високою є подібність між діагнозом та рівнем CD3+, CD4+ (r = 0,44). Так, за даними численних досліджень доведено, що перебіг ХОЗЛ характеризується посиленням Т-хелперної імунної відповіді, кількісними та функціональними змінами субпопуляцій Т-клітин [Караулов А.В., Ликов В.Ф., 2004; Чучалин А.Г., 2004]. Окремо варто виділити високий кореляційний зв’язок між ХОЗЛ ІІ ст. і кластерами CD8+ та CD16+, що дає підстави для формування групи хворих на ХОЗЛ ІІ ст. з вираженими функціональними та кількісними змінами імунної системи, в яких беруть участь, як цитотоксичні клітини (CD8+), так і натуральні кілери (CD16+).
Дослідження рентгенологічних ознак легеневої артеріальної гіпертензії на основі даних спіральної комп’ютерної томографії виконане у співставленні з доплерокардіографічними показниками СТЛА. За результатами спіральної комп’ютерної томографії органів грудної клітки хворих на ХОЗЛ ІІ ст. та пацієнтів контрольної групи визначено фактичні діаметри легеневої артерії і аорти, та обчислений індекс, що характеризує відношення діаметра легеневої артерії до діаметра аорти (індекс ЛА/А) за формулою: ЛА / А, де ЛА – діаметр легеневої артерії (у мм), А – діаметр аорти (у мм). У всіх хворих, що були включені у дослідження реєструвалася значима (р<0,01) сильна двостороння (за Спірменом) кореляція (r=0,838) між індексом ЛА/А та рівнем СТЛА. Крім того такий кореляційний зв’язок є позитивним, тобто, з підвищенням СТЛА відбувалося збільшення параметрів індексу ЛА/А.
Одним із завдань роботи було вивчення ефективності комплексної терапії хворих на ХОЗЛ І-ІІ ст. з додатковим застосуванням комплексних антигомотоксичних препаратів. Було сформовано групу з 30 хворих на ХОЗЛ І ст. (16 чоловіків та 14 жінок, середній вік склав (47,3±8) років) та 30 хворих на ХОЗЛ ІІ ст. – 15 чоловіків та 15 жінок, середній вік (48,1±7) років. Хворих розподілили на три групи так, щоб кожна з них мала однакову кількість пацієнтів з ХОЗЛ І та ІІ ст. У першій групі хворим проводилася базисна терапія (контрольна група), пацієнти другої групи отримували додатково до базисної терапії комплексний антигомотоксичний препарат з термічно інактивованих штамів вірусу грипу – Нееl (Німеччина), і пацієнти третьої групи паралельно з базисною терапією отримували комплексний антигомотоксичний препарат з домінуванням фітокомпонентів – Нееl (Німеччина). Режим уведення та дозування комплексних антигомотоксичних препаратів: комплексний антигомотоксичний препарат з термічно інактивованих штамів вірусу грипу: по 1 ампулі (1,1 мл) внутрішньом’язово, один раз на два дні, протягом 10 днів; комплексний антигомотоксичний препарат з домінуванням фітокомпонентів: по 10 крапель тричі на день під язик за 30 хвилин до їжі або через одну годину після. Курс лікування тривав 10 днів.
Поєднання базисної терапії з комплексним антигомотоксичним препаратом з термічно інактивованих штамів вірусу грипу та комплексним антигомотоксичним препаратом з домінуванням фітокомпонентів призводило до покращення функції зовнішнього дихання (ПОШ на 10%-18%, МОШ25, МОШ50 та ОФВ1/ФЖЄЛ на 8-10%) та зростання рівня імуноглобулінів A, M, G. Порівняння ефективності цих лікарських засобів не виявило переваги того чи іншого препарату, доведена лише вірогідна відміна дії комплексного антигомотоксичного препарату з домінуванням фітокомпонентів на зростання рівня імуноглобуліну G при ХОЗЛ І ступеня та комплексного антигомотоксичного препарату з термічно інактивованих штамів вірусу грипу при ХОЗЛ ІІ ст. на рівень імуноглобуліну А.
Детально вивчені клініко-імунологічні особливості дії тималіну та бактеріального імуномодулятора на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів – Solvay Pharmaceuticals GmbH (Німеччина), в комплексному лікуванні ХОЗЛ ІІ стадії. У дослідження включено 30 хворих на ХОЗЛ ІІ ст., серед них 13 чоловіків та 17 жінок. Середній вік пацієнтів склав (49,1±4) років. Пацієнтів розподілено на три групи по 10 осіб у кожній. У першій групі хворим проводилася тільки базисна терапія ХОЗЛ ІІ ст., пацієнти другої групи отримували додатково до базисної терапії в якості контрольного засобу з імуномодулюючими властивостями препарат із групи тимоміметиків – тималін. Хворі третьої групи отримували базисне лікування в поєднанні з бактеріальним імуномодулятором на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів. Режим уведення та дозування препаратів: тималін – по 20 мг 1 раз на день протягом 5 днів. Бактеріальний імуномодулятор на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів – по 1 інгаляції в кожну ніздрю двічі на день, курс лікування тривав 14 днів.
Важливим критерієм ефективності лікування є регресія клінічної симптоматики захворювання [Фещенко Ю.И., 2002; Фещенко Ю.И., 2005]. Динамічне зниження клінічних симптомів спостерігалося в усіх досліджуваних групах із ХОЗЛ ІІ ст. і мало вірогідні (p<0,05) відмінності від стану пацієнтів на початку лікування та по трьох місяцях. Такі результати обумовлені скороченням тривалості персистування симптомів ХОЗЛ та відсутністю загострень протягом терміну дослідження (3 місяці) у групах, де додатково до базисного лікування проводилася імуномодулююча терапія тималіном та бактеріальним імуномодулятором на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів. Отримані дані цілковито відповідають даним літератури [Дранник Г.Н. и др., 1994; Караулов А.В. и др., 2001; Чучалин А.Г., 2004], які свідчать, що застосування бактеріального імуномодулятора на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів сприяє профілактиці гострих респіраторних інфекцій та дає змогу втричі знизити частоту загострень ХОЗЛ та їх тривалість. Отже, додаткове застосування до базисного лікування тималіну та бактеріального імуномодулятора на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів призводило до зменшення обсягів базисної терапії і виражалося у зменшенні потреби у використанні бета-2-агоністу короткої дії – сальбутамолу майже вдвічі.
Застосування тималіну та бактеріального імуномодулятора на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів не має окремого від базисного лікування впливу на стан функції зовнішнього дихання. Застосування додатково до базисної терапії тималіну мало регулюючий вплив на співвідношення CD4+/CD8+, а також на рівень IgG. Бактеріальний імуномодулятор на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів у поєднанні з базисною терапією призводив до вірогідного (p<0,05) зростання рівня IgА до (7,3±2,3) г/л та фагоцитуючих нейтрофілів – (54±1) % порівняно з групою, де додатково застосовували тималін і окремо базисне лікування. Результати клінічного дослідження збігаються з даними літератури, які доводять, що при захворюваннях респіраторної системи застосування бактеріального імуномодулятора на основі лізату 19 інактивованих мікроорганізмів призводить до зростання показників як місцевого, так і системного імунітету [Караулов А.В., и др., 2001; Караулов А.В., Ликов В.Ф., 2004].
Дослідження антигіпертензивних властивостей та можливого імуносупресивного впливу антагоністів кальцію [Wulff H., et al., 2000; Jensen B.S., et al., 2002] амлодипіну та лерканідіпіну, за наявності поєднання хронічного обструктивного захворювання легень ІІ стадії з м'якою есенціальною гіпертензією (ЕГ) [Рекомендації Українського товариства кардіологів, 2004; Чазов Е.И., Чазова И.Е., 2005] та/ або легеневою гіпертензією І ступеня (ЛГ І ст.) [Фещенко Ю.І. та ін., 2004], проведено за участю 30 хворих. Усі хворі обстежені в стані спокою та в період ремісії ХОЗЛ. Хворих розподілили на дві групи по 15 осіб у кожній. У першій групі хворим проводилася базисна терапія ХОЗЛ, а в якості антигіпертензивного препарату використовували амлодипін. Пацієнти другої групи отримували додатково до базисної терапії антагоніст кальцієвих каналів (АК) лерканідіпін. Режим уведення та дозування антигіпертензивних препаратів: амлодипін – по 10 мг 1 раз на день протягом 4 тижнів; лерканідіпін – по 10 мг 1 раз на день, курс лікування склав 4 тижні. Після систематизації базисного лікування у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. у поєднанні з ЕГ І ст. та ЛГ І ст. по чотирьох тижнях лікування відбувалась вірогідно (p<0,05) позитивна динаміка клінічного стану, але скарги на задишку мали стійкий характер, незважаючи на приведення у відповідність базисної терапії ХОЗЛ ІІ ст. Застосування амлодипіну та лераканідіпіну для лікування м’якої есенціальної гіпертензії та легеневої гіпертензії І ст. у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. є ефективним. Лерканідіпін має виразніший антигіпертензивний ефект у малому колі кровообігу, ніж амлодипін, на (9±3) мм рт. ст. Незважаючи на цілу низку позитивних ефектів АК відомо, що вони (нітрендіпін та ін.) мають пригнічувальний вплив на К+ та Са (2)+ канали і потенційно мають імуносупресуючі властивості [Wulff H., 2000; Jensen B.S., et al., 2002]. Якщо взяти до уваги те, що перебіг ХОЗЛ, як правило, супроводжується імунодефіцитними станами [Дранник Г.Н. и др., 1994; Ільїнська І.Ф. та ін., 2001; Чучалин А.Г., 2004; Ількович М.М., Кокосов А.Н., 2005], то тривалий прийом антагоністів кальцію з можливими імуносупресивними властивостями може негативно вплинути на перебіг ХОЗЛ. По 4-х тижнях проведеного лікування, яке включало базисні препарати ХОЗЛ та амлодипін або лерканідіпін, нами зафіксовано зростання окремих параметрів клітинного та гуморального імунітету. Ці зміни не мали суттєвих відмінностей при порівнянні з початковими показниками всередині груп та між досліджуваними препаратами після лікування, крім зростання CD16+ у хворих, що додатково до базисної терапії використовували лерканідіпін.
Об’єктивне визначення рівня ендогенної інтоксикації наприкінці дослідження у хворих на ХОЗЛ І-ІІ ст., котрі отримували імунотропну терапію, проведено на основі обчислення ГПІ. Зареєстровано статистично значуще (p<0,05) зниження ГПІ в групах з ХОЗЛ І та ІІ ст. Наприкінці дослідження рівень ГПІ у хворих на ХОЗЛ І ст., незалежно від наявності СП, знаходився в межах норми (0,2-1,2). При ХОЗЛ ІІ ст. без супутньої патології спостерігалось зниження ГПІ до нормальних меж Ме (25%; 75%) = 1,09 (0,96; 1,20), натомість у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. із супутньою патологією ГПІ був вищим за норму і знаходився на рівні І ст. ендогенної інтоксикації.
    продолжение
--PAGE_BREAK--