Реферат: Микозы

Введение

Микозы- широкораспространеннаягруппа инфекций, вызванныхбольшим числомвидов( более200 ) различныхпатогенныхи условно-патогенныхгрибов.

Грибыпринадлежатк эукариотныммикроорганизмамрастительногопроисхождения.Помимо высокогоуровня клеточнойорганизации, микроорганизмовэтой группыхарактеризуютморфологическоеразнообразие, сложные жизненныециклы, половыеи бесполыециклы размножения.Грибы могутсуществоватьв виде олноклеточныхмикроорганизмов(дрожжи, дрожжеподобныегрибы), однакочаще им свойствененмицелиальныйтип строения.

Большинствогрибов являетсясвободно живущимиобитателямиразличныхестественныхсубстратовокружающейсреды, и тольконемногие изних могут выступатьв качествевозбудителейинфекционныхзаболеванийчеловека.

Особенностиметаболизма, химическогосостава иморфо-функциональнойорганизациигрибов определяютсвоеобразиеинфекций, вызываемыхэтими микроорганизмами.Так, наличиев составе клеточнойстенки грибахитина и сравнительнокрупные размерыих основныхклеточных формзатрудняютинактивациювозбудителяфакторамииммунитетахозяина. Однойиз черт такогосвоеобразияявляетсярезистентностьвозбудителеймикозов к действиюантибактериальныхантибиотиков.

Грибы, вызывающиеинфекции, втаксономическомотношениираспределеныв различныхсемействах, подклассахи классах этойобширной группынесовершенныхрастений. Ихсистематизацияи подробнаяхарактеристикадетально освещеныв специальнойлитературе(Кашкин П. Н. исоавт. 1978, 1979; Rippon J.W.,1982).

С учетомклинико-патогенетическихособенностейвызываемогомикоза, тканевоготропизма, своеобразияпаразитарногоморфогенезаи уровня патогенностивозбудителимикотическихинфекций могутбыть условноподразделенына ряд групп: возбудителикератомикозов, дерматофиты, грибы с “истинным”паразитарнымдиморфизмом, условно-патогенныедрожжеподобныеи плесневыегрибы -возбудители“оппортунестических”инфекций.

Краткийанализ современногосостояниясложной проблемымикозов показывает:

— резкоеувеличениеза последниевремя частотыи тяжести грибковыхинфекций, в томчисле с хроническимтечением, иглубоких микозов;

— значениеиммунодефицитныхсостояний ввозникновении, патогенезе, течении и исходезаболевания, в особенностив связи с врожденнымииммунодефицитамии пандемииВИЧ-инфекции;

— большойудельный весмикозов в проблеметак называемых “оппортунестических”инфекций;

— влияние, как это непарадоксально, достиженийв других областяхмедицины (успехиантибиотико-и гормонотерапии, комбинированнаятерапия, транспланталогия, ряд хирургическихвмешательств)на увеличениечастоты идлительноститечения микозов.Необходимотакже отметить, что появлениедлительноживущих лицс глубокиминарушениямидеятельностииммунной системысоздает условиядля появленияпатогенныхсвойств у грибов, ранее не считавшихсяпотенциальнымивозбудителямимикозов.

— трудностилечения микозовв связи с многообразиемразличных посвойствам видовгрибов и локализациейпатологическогопроцесса;/5/

Проблемамикозов насегодняшнийдень стоитдостаточноостро. Во-первыхгрибковыепораженияобезображиваюткожу больного, во-вторых призаболеваниипроисходиталлергизацияорганизма(заисключениемкератомикозов), в-третьих поражаютсямногие органыи ткани( системныемикозы), происходитобразованиегранулем, нарушающихфункции многихорганов/5/.

Возбудителисистемныхмикозов, проникаяв кровеносноерусло, могутвызвать такназываемыйгрибковыйсепсис, которыйнередко заканчиваетсялетально. Проблемакератомикозовв большинствеслучаев косметическая, тогда как субкутанныемикозы помимообезображиваниякожных покровов приводят ктяжелым формамаллергий/5/.

Распространениюгрибковыхзаболеванийво многомспособствуютнаши условиясуществования, а именно, теплотаи влажность, отсутствиевентиляции, а также многиедетергентыи мыла, удаляющиелипидный слой кожи вместес аутохтоннымибактериями, естественнымиантагонистамигрибов.Грибыпопадают в нашорганизм такжеи при медицинскихманипуляциях.Снижение естественнойрезистентностиорганизмавследствиетаких заболеванийкак злокачественныеновообразования, сахарный диабет, иммуносуп-пресивнаятерапия, а такжедлительноеприменениеантибиотиковширокого спектрадействия, кортикостероидов, длительныеинфузии плазмозамещающихрастворов, ииммунодефициты, имеющие особоезначение присистемныхмикозах, приводятк инвазивномуросту экзогенныхи эндогенныхгрибов. Необходимоотметить, чтов любом случаесостояниемакроорганизмаоказываетопределяющеевлияние навозникновение, течение и исходзаболевания, независимоот того, являетсяли возбудительпатогеннымили условно-патогенныммикроорганизмом/5/.

Изсказанноговыше ясно, чтогрибковыезаболеваниявозникают чащевсего у лиц симмунодефицитамии с поражениямикожи негрибковогопроисхождения(вледствиеснижения естественнойрезистентостипоследней).Такимобразом, планируяпротивогрибковуютерапию необходимоуделить особоевнимание следующимаспектам:

1. Влияниепрепарата навозбудителя(фунгистатическоеили фунгицидное);

2. Влияниепрепарата намакроорганизм(учитываетсякак состояниеиммунной системы, так и индивидуальнаячуствительностьк данному веществу);

Такимобразом, противогрибковыйпрепарат долженотвечать следующимтребованиям:

-иметьширокий спектрдействия;

-обладатьизбирательнымпротивогрибковым(фунгициднымили фунгистатическим)действием

-хорошопроникать вкожу, ткани, жидкости организма, в том числе ив спинномозговуюжидкость (СМЖ);

-бытьхорошо совместимымс препаратамидругих фармакологическихгрупп;

-бытьнетоксичнымдаже в случаедлительногоприменения;

-чтобык данному препаратукак можно длительнеене развиваласьрезистентность;

-бытьустойчивыми хорошо всасыватьсяиз ЖКТ;

-длительнодействовать;

-бытьэкономическидоступным;/3/

К сожалению, на сегодняшнийдень, такогопрепарата варсенале медицинскихсредств поканет. Утешаетто, что ведутсяактивныеисследования, и, вполне возможно, что такие препаратывскоре будутнайдены.

Современныепротивогрибковые

препараты

Втечении десятковлет в распоряженииврачей былисредства, которыемогли применятьсятолько местно.Это такие препаратыкак клотримазол, микозалон, микосептин, хинофунгин, нитрофунгин, октицил, анмарин, пластырь эпилиновый.Лечение жесистемныхмикозов представлялобольшие трудности.Обнаружение амфотерицинаВ, нистатина, леворина, пимарицинапредставлялособой первыйбольшой шагвперед в лечениивисцеральныхмикозов(дообнаруженияданных препаратовсистемныемикозы в большинствеслучаев имелилетальныйисход). Нарядус полиеновымиантибиотикамиво всем миреприменяются противогрибковыесредства, производныепиримидинаи имидазола.Данные группысредств, несомненно, представляютособый интересв качествехимиотерапевтическихсредств длялечения микозов, так как имидазолыи триазолыобладают высокойстепеньюбиодоступности, в том числеактивны приприменениеper os. Различнойстепеньюпротивогрибковойактивностиобладают такжеразличныегруппы антисептиковширокого спектрадействия, напримерпрепараты йода, производныеундециленовойкислоты, фенола, применяющихсядля местного лечения микозовв виде тех илииных лекарственныхформ. Также, при лечениимикозов целесообразноприменятьстероидныепротивоспалительныепрепараты дляснятия аллергическихреакций(в основномГЗТ), довольночасто сопровождающихданные заболевания/2/.

Преждечем перейтик характеристикеотдельных групппрепаратов, целесообразнократко рассмотретьвопросы механизмапротивогрибковогодействияантимикотиков.

Трудностипротивогрибковойтерапии обусловленнысходствомнекоторыхструктурно-биохимическихсвойств клетокгриба и макроорганизма, относящегосяк эукариотам(в отличие отбактерий-прокариотов).Общие метаболитическиепроцессы ивозможныемишени действияосложняют поискпрепаратов, высокоактивныхв отношениигрибов и малотоксичныхдля клетокмакроорганизма.Общиедля тех и другихмишени (ферментныесистемы) в первуюочередь связаныс синтезомстеролов (эргостерин, холестерин)и гормоновнадпочечников.Производныеимидазола итриазола нарушаютнормальныйсинтез эргостеролав плазматическихклетках гриба, ингибируястадию 14а-демитилированияланостеролаза счет инактивации С14-демитилазы.Процесс находитсяв прямой зависимостиот нормальнойфункции цитохромаР-450. На молекулярномуровне показано, что атом азотав положении4 триазольногоцикла и в положении3 имидазольногоцикла связываетсяс гемом железав цитохромеР-450, ингибируяактивность и соответствующуюфункциюцитохрома./8/Подавлениесинтеза эргостероламембран обеспечиваетфунгистатическийэффект азолов.Ингибируясинтез эргостерола, азолы, такимобразом, являютсяантагонистамиполиенов иамфотерицинаВ в частности.В основе фунгицидногодействия последнихлежит прямоеизбирательноесвязываниес эргостероломмембран и какследствиенарушениемембранныхструктур ипроницаемостимембран с конечнымлизисом и гибельюклетки/3/.

Способностьазолов ингибироватьцитохромР-450-зависимыереакции существеннас точки зрениявлияния насинтез гормоновв макроорганизме, где указанныереакции имеютместо практическина всех стадияхсинтеза стероидныхгормонов ипростагландинов.Азолы ингибируютв различнойстепени этиреакции и нарушаютсинтез стероидовв макроорганизме/3/.Показаныразличие встепени чувствительностицитохрома Р-450клеток грибаи человека иразличнаястепень инактивациив зависимостиот структурыазола.Нет принципиальнойразницы междуимидазоламии триазоламив механизменарушениястадии деметилированияланостерола, однако существеннымявляется большеесродство триазолов(например, интраконазола)к цитохромуР-450 клеток грибаи соответственноменьшая токсичностьдля клетокмакроорганизма.При воздействиивысоких концентрацийазолов имеетместо и прямоеповреждающеемембраны действие, подавлениефункции фосфолипидови как следствиефунгицидныйэффект. Крометого, эти соединенияактивируютоксидазно-пероксидазнуюсистему клетки, что приводитк накоплениюв клетке токсичныхэндоперекисейс последующимцитолизом/3/.Важным являетсясвойство азоловв низких концентрацияхпредотвращатьтрансформациюдрожжевой фазыгрибов Candida вмицелиальную, что купируетразвитие кандидозногопроцесса, впатогенезекоторого большоезначение имеетформированиемицелиальнойфазы гриба/10/.

Производныеаллиламинаи тиокарбоматаингибируютфермент эпоксидазуи нарушаютпревращениесквалена вланостерол.Высокоактивныепрепараты этойгруппы (например, тербинафин)проявляютфунгицидноедействие, котороеобъясняютнакоплениемочень большихколичествсквалена вклетке с последующимполным нарушениемее функции.Степень влиянияаллиламиновна синтез стероловзависит от видагриба; в наибольшейстепени к нимчуствительныдерматофитыи Candida/2/.

5-Фторцитозин(5-ФТЦ) характеризуетсяпринципиальнодругим механизмомдействия, чтопозволяет сочетать егос ингибиторамисинтеза эргостеролаи с полиенами.Клетки грибаза счет цитозинпермеазыобеспечиваютпроникновение5-ФТЦ в клетку, клеточнаяцитозиндезаминазакатализируетпревращение5-ФТЦ в активныйметаболит5-фторурацил, конкурентнозамещающийурацил в РНК.Подавлениесинтеза РНКв клетке приводитк фунгистатическомуэффекту. Одновременнов клетке идетобразование5-фтордезоксиуридинмонофосфатас последующимингибированиемтимидилатсинтетазыи подавлениемсинтеза ДНК, что приводитк цитотоксическомуи антибактериальномуэффектам. Тогдакак вклетках макроорганизманет ферментныхсистем, катализирующихпревращение5-ФТЦ в 5-фторурацил. 5-фторурацилдля лечениямикозов в настоящеевремя применяетсянечасто, таккак он медленнопроникает вклетку грибаи одновременновысокотоксичендля макроорганизма.При длительномприменении5-ФТЦ некоторыепредставителикишечной микрофлорымогут приобретатьспособностьвырабатыватьферменты, катализирующиепревращение5-ФТЦ в 5-фторурацил, что повышаетриск развитияпобочных реакцийв виде лейко-и тромбоцитопении, диспепсическихрасстройств, пораженияпечени/8/.

Препараты, применяющиеся с целью общерезорбтивногодействия.

1)группаполиеновыхантибиотиков:

АмфотерицинВ — эффективенв отношениимногих грибов.ХарактернойособенностьюамфотерицинаВ по сравнениюс другимисовременнымипротивогрибковымипрепаратамиявляется егоэффективностьпри глубокихи системныхмикозах. Онэффективенпри ряде грибковыхзаболеваний, не поддающихсялечению другимисредствами: бластомикозе, криптококкозе, кокцидиоидозе, гистоплазмозе, плесневыхмикозах и др., а также прихроническихгранулематозныхдиссеминированныхформах кандидоза/1/.

Препаратдовольно токсичен, но в ряде случаевего применяютв связи с егобольшой эффективностью/1/.

Путивведения: ингаляционно(вофлаконах по50 000 ЕД — порошок), внутривенно(вофлаконах по50 000 ЕД с растворителем-5% растворомглюкозы), местно(мазьна вазелиновойоснове 30 000 ЕД in1,0 ). При введениив ЖКТ препаратпрактическине всасывается(возможно, происходитизменениехимическойструктурымолекулы вследствиеприсоединенияН+ в кислой средек двойным связям)/1/.

Привнутривенномвведении возникаюттошнота, рвота, озноб, диарея, температурныереакции, головнаяболь, измененияэлектролитногосостава крови, изменения ЭКГ.К наиболеесерьезнымосложнениямотносятся: нефротоксическийэффект и гипокалемия.Унекоторыхбольных развиваетсяанемия, возможнопоявлениефлебитов вместе введения/1/.

Препаратпротивопоказанбольным с сахарнымдиабетом, призаболеванияхпечени, почек, кроветворнойсистемы, и вслучае индивидуальнойнепереносимости/1/.

Амфоглюкамин — является производнымамфотерицинаВ. По спектрудействия аналогиченамфотерицинуВ, но выгодноотличаетсяот него тем, что хорошовсасываетсяв ЖКТ и относительнохорошо переносится/2/.

И амфотерицинВ и амфоглюкаминнеэффективныпри дерматофитияхи кератомикозах/2/.

Нистатин-действуетна патогенныегрибы и особеннона патогенныегрибы родаCandida, а также нааспергиллы; в отношениибактерий неактивен.Применяютнистатин прикандидозеслизистыхоболочек (рта, влагалища идр.), кожи и внутреннихорганов(желудочно-кишечноготракта, почек, легких ). Спрофилактической целью препаратназначают придлительномпримененииантибиотиковтетрациклиновогоряда, левомицетина, неомицина идр., а такжеистощенными ослабленнымбольным/2/.

Нистатинмалотоксичен; побочных явленийобычно не вызывает, при повышеннойчувствительностик антибиотикувозможны тошнота, рвота, понос, повышениетемпературытела, озноб идр/1/.

Путивведения: per os(таблетки воболочке по250 000 и 500 000 ЕД), местно(суппозиториивагинальныеи свечи по 250 000 и500 000 ЕД; мазь по100 000 ЕД в 1,0); необходимоучитывать, чтопрепарат плоховсасываетсявнутрь!/1/

Леворин(леворинанатриеваясоль)-обладаетхимиотерапевтическойактивностьюв отношениидрожжеподобныхгрибов родаCandida и других. Являетсяпрепаратомвыбора принеэффективностинистатина/2/.

Применяютлеворин местнои внутрь. Припоражениислизистыхоболочек леворинназначают ввиде воднойвзвеси ( 1: 500 ) дляполоскания, для смачиваниятампонов прилечении грибковыхпораженийвлагалища; припоражении ЖКТи кандидоносительственазначаютпокрытые оболочкойтаблетки по500 000 ЕД; для лечениякандидозовполовых органову женщин назначаютсуппозитории, содержащиепо 250 000 ЕД леворина; при кандидозныхпораженияхкожи применяетсямазь, содержащая500 000 ЕД в 1,0/1/.

Имеютсяданные о некоторойэффективностилеворина прилечении аденомыпредстательнойжелезы у мужчин(уменьшениедизурическихявлений, субъективноеулучшение, уменьшениеразмеров аденомы)/1/.

Леворинпротивопоказанпри болезняхпечени, приострых заболеванияхЖКТ негрибковойэтиологии, язвенной болезнижелудка идвенадцатиперстнойкишки, прибеременности/1/.

Побочноедействие леворина-тошнота, кожныйзуд, дерматит, диарея.Осторожностьнеобходимапри назначениибольным сбронхиальнойастмой, а такжес индивидуальнойчувствительностьюк леворину/1/.

Леворинанатриевая сольдействуетподобно леворину, но при растворениив воде образуетколлоид, которыйможет использоватьсяпри лечениикандидозногопоражениялегких( введениепрепаратаосуществляетсяингаляционно)/1/.

Нистатини левориннеэффективныпри мукорозах, риноспоридиозах, дерматофитии, кератомикозах/2/.

Микогептин-активенв отношениивозбудителейглубоких системныхмикозов идрожжеподобныхгрибов( кокцидиоидоз, гистоплазмоз, криптококкоз, аспергилез, кандидоз)/2/.

Применяютмикогептинвнутрь в таблеткахпо 50 000 и 100 000 ЕД. Прилечении наружныхпроявлениймикозов (межпальцевыеэрозии, хейлиты, пораженияскладок кожии наружныхполовых органов)применяетсямазь, содержащая15 000 ЕД в 1,0/1/.

Приприеме препаратавнутрь возможнынарушения состороны ЖКТ, почек, аллергическиереакции/1/.

Препаратпротивопоказанпри индивидуальнойнепереносимости, нарушениифункции почек, заболеваниях ЖКТ негрибковойэтиологии/1/.

Неэффективенпри риноспоридиозе, кератомикозах, дерматофитии/2/.

Примицин-такжеотносится кполиенам. Применяетсяв виде 0,2% геляпри гнойныхранах, ожогахи других кожныхпоражениях/1/.

Механизмдействия полиеновыхантибиотиков:

Полиенынеобратимосвязываютсясо стероловымикомпонентамиклеточноймембраны, чтоприводит кфункциональномупоражениюклетки и, наконец, к некрозу(вполневозможно, чтополиены, связываясьсо стироламибиологическихмембран, делаютпоследние болеехрупкими, таккак нарушаюттрансмембранныйтранспорт, взаимодействуяс липиднымипереносчиками, находящимисяв мембране/2/.

2)группапроизводныхимидазола:

Кетоконазол(низорал, ороназол)-важнойособенностьюпрепаратаявляется еговысокая избирательнаяактивностьв отношениидерматофитов, дрожжей и плесеней, возможностьпероральногопримененияблагодаря егонизкой токсичностии хорошейрастворимостив кислой средежелудка, а такжеего способностьизбирательнонакапливатьсяв волосяныхфолликулахкожи, в потовых и сальныхжелезах/3/. Назначаютпрепарат придерматомикозахи онихомикозах, вызванныхбластомицетами; микозе волосистойчасти головы; влагалищноммикозе; бластомицетомеполости ртаи ЖКТ, мочеполовыхорганов и другихмикозах внутреннихорганов. Профилактическиможет применятьсядля предупреждениягрибковыхинфекций припониженнойиммунологическойрезистентностиорганизма./1/

Втерапевтическихконцентрацияхкетоконазолдействует какфунгистатик, поэтому полнаястерилизацияорганов приклиническомвыздоровленииможет не достигаться, что создаетвозможностьрецидивов./3/

Имеютсяданные обэффективностикетоконазолапри некоторыхгормоназависимыхформах ракапредстательнойжелезы. Эффектобусловленингибированиемобразованияандрогенов./1/

Применение: внутрь( таблеткипо 0,2 г), также внекоторыхслучаях применяетсяэмульсия( 1 табразводитсяв 5 мл 4,5% раствораборной кислоты)./1/

Приприеме кетоконазолавозможны рвота, понос, гепатиты(повышениеуровня трансаминазкрови у 10% больных).Серьезнымосложнениемявляетсядозазависимоеингибированиекетоконазоломсинтеза тестостерона(у больныхнаблюдаютсягинекомастия, нарушенияменструальногоцикла, олиго-или аспермия, импотенция; возможно нарушениесинтеза кортикостероидов, однако клиниканедостаточностифункции надпочечниковнаблюдаетсяредко); препаратпрактическине вызываетиндукциимикросомальныхферментовпечени. Такжепри применениипрепарата могутнаблюдаться головная боль, кожный зуд, сонливость, артралгия, алопеция./1/

Механизмдействия кетоконазолазаключаетсяв подавлениицитохрома Р-450и цитохромаС-оксидазывозбудителя, что приводитк избирательномуторможениюбиосинтезаэргостеролов, входящих всостав клеточнойстенки гриба, и нарушениюпроницаемостипоследней, чтов свою очередьспособствуетвнутриклеточномунакоплениюпрепарата иизменениютекучестимембран растущейклетки гриба./2/

Миконазол-действуетна дерматомицеты, дрожжи и др.Плоховсасываетсяв желудке, восновном применяетсяместно( гель, содержащаяв 1,0-20 мг миконазола, жидкость, содержащаяв 1г 20мг препарата, а также спиртовойраствор кетоконазола)./1/

Посленазначенияper os в ЖКТ всасывается25-30% препарата, максимальныйуровень в сывороткенаходится впределах 1мкг/мл,90% связываетсяс белками плазмы; препарат плохопроникает вСМЖ/3/.

Ценностьпрепаратаограниченаобилием побочныхэффектов. Приприеме кетоконазоламогут развиватьсятошнота, диарея, понос, аллергическиеявления, озноб.Препаратпротивопоказанпри заболеваниипечени, почек, при беременности, кормлениигрудью./1/

Помимовышеперечисленныхпрепаратовв клиникеприменяются: сульконазол(применяют приповерхностномкандидозе ипри отрубевидномлишае), вибуназол(в клинике препаратхарактеризовалсяхорошей переносимостьюи высокойэффективностьюпри дерматомикозах, поверхностныхформах кандидоза; некоторыхсистемныхмикозах), изоконазоли бифоназолэффективныпри поражениях, вызванныхгрибами родаCandida./1/

Клотримазол(канестен, лотримин) — препарат достаточноэффективенкак противсистемных таки против поверхностныхмикозов, ноиз-за высокойтоксичностипрепарат применяетсятолько местно.Обладает высокойактивностьюи применяетсяв основном привлагалищномкандидозе/2/.

Механизмдействия имидазолов:

Основноймеханизм действияимидазоловзаключаетсяв блокаде биосинтезаэргостеринов./2/

3) группапроизводныхтриазола:

Преимуществомвеществ даннойгруппы являетсяих более высокаяпо сравнениюс имидазоламилипофильность, высокая специфичностьдействия, возможностьприменениякак пероральнотак и наружно./2/

Флюконазол(дифлюкан, фторконазол)-Является ценнымпрепаратомдля леченияорганных микозов.Оказываетфунгицидноедействие навозбудителякриптококкоза(применяюттакже прикриптококкоковоммененгите); широко применяетсяпри системномкандидозе, дляпрофилактикигрибковыхзаболеванийпри злокачественныхновообразованиях, при трансплантацииорганов и др./2/

Обычнопрепарат хорошопереносится.Побочные реакциивозможны менеечем у 5% больных.Возможны диарея, метеоризм, кожная сыпь.Не рекомендуетсяназначатьфлуконазоллицам с нарушениемфункции печени, почек, беременным, кормящим грудью./1/Показано чтопрепарат почтине влияет напродукциюполовых гормонов/8/

Пофармакокинетическимсвойствампрепаратпринципиальноотличаетсяот других азоловс системнымдействием.Флуконазолбыстро абсорбируетсяиз ЖКТ, характеризуетсявысокой степеньюбиодоступности(в пределах85%) при введенииper os и парентерально; он слабо связываетсяс белками плазмы, медленно выводитсяиз организма( период полураспадав плазме составляет30 часов), хорошопроникает вовсе органы иткани, в СМЖ (до 60% от концентрациив крови приневоспаленныхоболочкахмозга, и до 80% — привоспалительныхпроцессах)/3/.Также немалымпреимуществомпрепаратаявляется то, что он избирательноинактивируетэнзимы грибов, оставаясь приэтом относительномалотоксичнымв отношениимакроорганизма./2/

Обисключительнойэффективностипрепарата вотношениивагинальногокандидоза можносудить по следующимданным: однократныйприем пероральнойдозы дифлюкана- 150 мг обеспечиваетклиническийэффект, которыйдостигаетсяпри общепринятойсхеме лечениянизоралом по400 мг в сутки втечении 5 дней./4/

Интраконазол — в концентрациив 100 раз меньшейчем кетоконазолподавляетвключение14С-ацетатав эргостеринклеток гриба, что объясняетсявысоким сродствомпрепарата ксоответствующимферментнымсистемам. Активностьпрепаратапоказана вопытах на мышах, морских свинках, кроликах приинфекциях, вызванныхCandida, Aspergillus, Coccidioides immitis, Cryptococcys neoformans,Hystoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrixschenckii при различныхпутях заражения(в том числе намоделях менингита)и введениепрепаратавнутривеннои per os./2/

Интраконазолпо сравнениюс кетоконазоломхарактеризуетсялучшей биодоступностью(99-99,8%), более медленнымвыведениемиз организма( Т 1/2 — 17ч ), более широкимиуровнями максимальныхконцентраций(

Препаратуспешно применяетсядля леченияповерхностныхмикозов, однаконаибольшеезначение имеетего активностьпри системныхмикозах./2/

Интраконазолмалотоксичен, хорошо переноситсябольными, однакочастота диспепсическихреакций (тошнота)колеблетсяот 1 до 20%; транзиторныйподъем уровняпеченочныхферментовпроисходитбез клиническихсимптомовгепатита. Препаратпрактическине влияет наметаболизмстероидов вмакроорганизме.Вместе с темпри леченииинтраконазоломрекомендуетсяконтролироватьвозможныенарушенияпродукцииполовых гормонов/3,2/.Побочные реакциипри леченииинтраконазолом(5-8%) регистрируютсяв 3-5 раз реже, чемпри назначениикетоконазола/3/

Саперконазол — имеет широкийпротивогрибковыйспектр, аналогичныйдругим азоламс системнымдействием, который сочетаетсяс очень высокойактивностью.Препарат можетприменятьсякак местно, таки парентерально/2,3/.

Препаратобеспечиваетфунгицидныеконцентрациив крови привведении per os, хорошо проникаетв СМЖ. Большеесродство кферментнымсистемам грибапозволяетпредполагатьменьшее влияниена метаболизмстероидов ворганизме./3/

Введентефтора в структурупроизводныхтриазола позволилосущественноповысить активностьсоединений, главным образомблагодоряповышениюрастворимостии оптимизациифармакокинетическихсвойств препаратов.

Фторхинолоны- одни из наиболеедемонстративныхпримеров. Вслучае фторконазолаимеет местоименно этотэффект присравнении егобиологическойактивностис кетоконазолом.Высокая противогрибковаяактивностьпрепарата, по-видимому, также связанас наличием нетолько триазольныхциклов, но иатомов фторав молекуле/3/.

4)группапроизводныхаллиламина:

Тербинафин(ламизил) — препарат сшироким спектромдействия, активенв отношениидерматофитов, плесеней( в томчисле и аспергилл), диморфныхгрибов, с первичнымфунгициднымдействием иочень высокойактивностьюпри системномприменениина моделяхповерхностныхмикозов — трихофитиии микроспории./1/

Тербинафинхорошо всасываетсяиз ЖКТ, не обладаеттератогенными эмбриотоксическимдействием ипобочнымиэффектами, характернымидля азолов./2/

Препараты, применяющиесякак пероральнои парентерально, таки местно.

Препаратыдля леченияповерхностныхмикозов включаютантибиотикгризеофульвин(препаратприменяетсявнутрь); производноенитрофенола- нитрофунгин; имидазолы-клотримазол, тербинафин; препараты йода-раствор йодаспиртовой, калия йодид.Также применяются: ундециловаякислота, котораявходит в составтаких мазей, как “Цинкудан”,“Ундецин”, микосептин, препарат анмарин(производноепсоралена ), пластырьэпилиновый./1,3,4/

1) группаантибиотиков:

Гризеофульвин-эффективноепротивогрибковоесредство, антибиотик, продуцируемыйPenicillium nigricans. Оказываетфунгистатическоедействие наразличные видыдерматомицетов(трихофитоны, микроспорумы, эпидермофитоны), неэффективенпри кандидозе.Является однимиз основныхсредств длялечения больныхдерматомикозами./6/

Из ЖКТпрепарат всасываетсяхорошо, максимальныеконцентрациив плазме обнаруживаютсяуже через 4-5 часов, а период полураспадасоставляетоколо 20 часов.Препарат избирательнонакапливаетсяв клетках эпидермиса, которые образуюткератин, и, такимобразом волосыи ногти приобретаютустойчивостьпо отношениюк грибам-дерматомицетам.Выводитсяпрепарат восновном почкамии кишечником, метаболизируетсяв печени./6,7/

Применяется: внутрь ( таблеткипо 0,125 и суспензия-в 1мл содержится0,1г гризеофульвина), местно ( 0,25% линимент)/1/.

Приприменениигризеофульвинавозможны тошнота, головокружение, изменениекартины крови, явления дезориентации, крапивница.

Противопоказания: лейкопения, заболеванияпечени и почек, порфириноваяболезнь, злокачественныеновообразования, беременность, кормлениегрудью/1/.

Механизмдействиягризеофульвина;

По мнениюодних авторовфунгистатическоедействиегризеофульвинасвязано с угнетениемсинтеза пептидогликанаклеточнойстенки грибов, другие утверждают, что данныйпрепарат влияетна образованиенуклеиновыхкислот у грибов, третьи — чтогризеофульвинвзаимодействуетс микротрубочкамиверетена деления, необратимоих разрушаяи тем самымостанавливаяпроцесс деления/6,7/.

2) группапроизводныхпиримидинаи пиридина:

Анкотил(3,5-фторцитозин).Препарат обладаетузконаправленнымдействием вотношениидрожжеподобныхгрибов ( C. albicans, C.neoformans, T. glabrata.), а такжеэффективенпри кожныхформах кандидоза, криптококкозе/7/.

Препаратхорошо всасываетсяв ЖКТ, практическине оказываеттоксическогодействия наорганизм, хорошои быстро проникаетв спинномозговуюжидкость.Недостаткамипрепаратаявляются егобыстрое выведениеиз организмаи выработкаустойчивостик нему у микроорганизмов/1,2,3,/.

Переноситсяпрепарат хорошо.Из побочныхдействий изредканаблюдаютсярасстройстваЖКТ, аллергическиеявления. Анкотилпротивопоказанлицам с заболеваниямиорганов кроветворения/1/.

Механизмдействия обусловленнарушениемсинтеза нуклеиновыхкислот грибковойклетки. Подвлияниемцитозиндезаминазыгриба препаратпревращаетсяв 5-фторурацил, который активновключаетсяв синтез РНКгриба, что приводитк появлениюв клетке дефектнойРНК, котораяв свою очередьприводит кнеобратимымнарушениямв метаболизмеклетки/3/.

Циклопироксоламин(циклопирокс, батрафен)-антимикотикширокого спектрадействия, высокоактивенв отношениидерматомицетов, а также дрожжевыхгрибов, грамположительныхи грамотрицательныхбактерий, микоплазми трихомонад.Фунгицидноедействие препаратасвязано с подавлениемтрансмембранноготранспортааминокислот, К+ и фосфатовв растущихклетках грибов/2,8,9/

Данныйпрепарат почтине оказываеттоксическогодействия наорганизм, хорошовысвобождаетсяиз основы, избирательнонакапливаетсяв эпидермисеи его дериватах/2/.

Яритин — препарат длянаружногоприменения, эффективенпри неосложненыхформах поверхностныхдерматомикозах.Механизм действияпрепаратааналогиченвышеуказанному/1/.

Далееперечисляемыегруппы препаратовотносятся кнеспецифическимпротивогрибковымсредствам (данные веществаприменяютсяи как бактериостатикии бактерициды).

3) группапроизводныхтиокарбаминовойкислоты:

Толциклат — высокоактивенв отношениидерматофитов, грибов родаCandida и плесневыхгрибов (A. niger). Толциклатобладает высокойспособностьюпроникать черезроговой слойза счет хорошейрастворимостив липидах, и, кроме тогопрепарат имеетвысокое сродствок эпидермальнымструктурамчеловека иживотных. Препаратнетоксичен, хорошо переноситсябольными, применяетсяв виде кремаили мази/2/.

Толнафтат(хинофунгин)- антимикотикузкого спектрадействия, неэффективенпротив дрожжей.Применяют ввиде кремов, мазей, присыпокдля леченияповерхностныхдерматофитий.По эффективностипрепарат сопоставимс клотримазоломи нистатином/2/.

4)группапроизводныхнитрофенола:

Нитрофунгин-комплексныйпрепарат, содержащийнитрофенол.Назначают длялечения поверхностныхмикозов: эпидермофитии, трихофитии, грибковыхэкзем, кандидозакожи и др. Применяетсяпрепарат в видераствора/1,2/.

Такжеприменяютсяпрепараты: галопрогин, фенгифен и др.Данная группапрепаратовэффективнане только противгрибов, но ипротив грамположительнойи грамотрицательноймикрофлоры/2/.

5)группапроизводныхароматических(салициловой, бензойной идр.) и алифатических(лауриновойи ундециленовой)кислот:

Препаратыэтой группыобладаютнеспецифическойфунгициднойи фунгистатическойактивностьюи применяютсяв основном вкачествекератолитическихсредств, а такжев составе комплекснойтерапии прилечении больных, страдающихразноцветнымлишаем, эритразмой, поверхностнымигрибковымипоражениямии др.

Салициловаякислота — применяетсяв виде присыпок, мазей, 1-5% спиртовыхрастворов иликак один изкомпонентовпротивогрибковыхи кератолитическихсредств. ЕепроизводноеN-бутил-4-хлорсалициламидвходит в составсалифунгина/2,3/.

Производныебензойнойкислотытакже широкоприменяютсядля леченияповерхностныхмикозов (фитекс, содержащий3,4,5- борилидинтриоксибензойнуюкислоту)/2/.

Октицил-содержит производноециклопропанкарбоновойкислоты-2-октил-циклопропанкарбоновойкислоты. Представляетмаслянистуюжидкость, плохорастворимуюв воде. Применяетсядля лечениядерматофитий, эритразмы, отрубевидноголишая/2,3/.

Ундициленоваякислота — включена всостав многихмазей и аэрозолей, растворов, присыпок: “Ундецин”,”Цинкудан”,”Микосептин”,”Дустундан”и др./1/

6) группасеросодержащихпрепаратов:

Гексилкарбонсульфиди Эсулан — препараты, содержащиеэфир тиосульфаниловойкислоты. Эффективныпри дерматофитияхи поверхностномкандидозе, нов значительнойстепени уступаютдругим противогрибковымсредствам длянаружногоприменения/2/.

7) группакрасителей(производныетрифенилметана):

В даннуюгруппу входятбриллиантовыйи малахитовыйзеленый, кристаллическийфиолетовый, фуксин и др.Красителиоказываютспецифическоефунгистатическоедействие, взаимодействуясо структурамиклеточнойстенки гриба.Обычно красителиприменяют ввиде спиртовыхрастворов, фуксин входитв состав фукорецина(жидкостьКастеллани)/1,2,3,5/.

8)группапроизводныхимидазола:

Бифоназол(микоспор)- характеризуетсяшироким антимикотическимспектром — эффективенв отношенииплесеней, дрожжевыхи диморфныхгрибов. Такжепрепарат действуетна грампозитивнуюфлору. По сравнениюс другими азоламиданный препаратболее длительнозадерживаетсяв коже (до 40 — 72ч)и эффективенв отношениикандид/3/.

К числупрепаратовданной группыотносятся такжеоксиконазол, терконазол, тиоконазол, которые поэффективностихотя и уступаютбифоназолу, но применяютсяболее широковследствиеих меньшейтоксичности.Также заслуживаютупоминаниятакие препараты, как эконазоли изоконазол, для которыххарактеренболее широкийспектр действиянежели у другихпрепаратовданной группы/8,9/.

Поисковыеисследованияв областисинтетическихантимикотиков.

Поискантимикотиковведется широкимфронтом в различныхрядах химическихвеществ. Кперспективнымпрепаратамотносятся:

Азолы

1.Фторсодержащиеазолы — к ним относятсятакие уже хорошоизвестныесоединения, оправдавшиесебя при применениив клинике, каксаперконазол, фторконазоли др., а такжепрепарат ICI — 153066, достаточноактивный привведении per os ис широким спектромдействия, ICI — 195739, который действуетв очень маленькихдозах- 12-20мг/сут(для сравнения: кетоконазол200-400мг/сут);/8,9/

2. Дихлорсодержащиеазолы — к ним относитсяпрепарат SM-4470, высокоактивныйв отношенииC.albicans и др. патогенныхгрибов;/8/

Оксазолидины

У даннойгруппы препаратовантимикотическаяактивностьизучена покаеще не достаточно, но исследованияпоказываютчто в дальнейшемудастся найтинемало производныхоксазолидинови изооксалидинов, эффективныхпротив возбудителеймикозов. НедавнообнаруженныйPR — 967234, производноеоксазолидинов, эффективенв отношениидерматофитов, дрожжей иплесеней./8/

Тиокарбаматы

Заслуживаетвнимания новоепроизводноетиокарбаматов- пиритетратс очень высокойактивностьюв отношениидерматофитов, диморфныхгрибов, плесеней; по активностипрепарат существеннопревосходиттолнафтат.Притетратмалотоксиченпри различныхпутях введения, однако какантимикотикэффективентолько припримененииместно./9/

Ведутсяпоиски активныхантимикотиковв рядах такихсоединений, как нитровинилиндолы, аминотимолов, гидразидо-гидразонов, тиосемикарбазидов, тиодиазола, триазолов./9/

Заключение.

Очевиднытрудностипроблемы химиотерапиимикозов, обусловленныебольшим числомвозбудителейи многообразиемклиническихпроявлений.Имеющиесянеудачи в терапиимикозов определялиинтенсивноеразвитие исследованийпо комбинированнойтерапии этихинфекций, в томчисле по изучениюкомбинированногодействия толькосинтетическихпрепаратов, их сочетаниес противогрибковымиантибиотикамии с синтетическимипрепаратамидругой направленностидействия. Важнымизадачами вслучае комбинированнойтерапии являютсяповышениепрямого противогрибковогоэффекта, терапевтическойэффективностиза счет болееоптимальныхфармакокинетическихсвойств одногоиз компонентовсочетания, предотвращенияразвитиялекарственнойрезистентности.Проблемаприобретеннойлекарственнойрезистентностидля грибов неявляется стольсерьезной, какв случае химиотерапиибактериальныхи вирусныхинфекций. Кбольшинствусинтетическихантимикотиков, за исключением5-ФТЦ, резистентностьгрибов в клиникеразвиваетсядостаточномедленно илиредко. Значительнобольшее значениеимеет природнаявидовая резистентностьгрибов к антимикотикам.Важно, чтобольшинствопротивогрибковыхпрепаратоводновременноактивны и противгрампозитивнойфлоры, а некоторые(например, циклопроксоламин)и в отношенииграмнегативныхбактерий/3,5|.

В планедальнейшихработ по химиотерапиимикозов в областиантимикотическихсредств рпедставляетсяважным отметитьследующиенаправленияисследований: поиски новыхмалотоксичныхантимикотиковдля приема peros, разработкадепо-препаратов, создание препаратов, активных приаспергиллезе, глубоких микозахи праженияхволос, определениевыбора антимикотиковпри иммунодефицитныхсостояниях, особенно удетей/3/.

Cписокиспользованнойлитературы.

1. М. Д.Машковский.-Лекарственныесредства.- 1993.-12-е издание —

том2- стр. 427-436, 312-319.

2. В. А.Силин, В. М. Лещенко, Н. Д. Шеклаков// Синтетическиепротиво —

грибковыесредства // Вестникдерматологиии венерологии- 1988. —

№10// стр. 26-31.

3. Е.Н. Падейская, О. В. Бакланова// Синтетическиехимиотерапевти-

ческиепрепараты длялечения микозов(обзор) // Химико-фармацев-

тическийжурнал. — 1993. — №4 //стр. 12-21

4. Н.В. Дмитриева, Е. Н. Соколова, Е. Е. Махова, И.Н. Петухова //Опыт

применениядифлюкана(флюконазола)у больных вагинальнымканди-

дозом// Антибиотикии химиотерапия.- 1993. — том 38.- №12 // стр.39-

41.

5. П.Н. Кашкин, Н. Д.Шеклаков. Руководствопо медицинскоймикологии

“Л”-1978.

6. П.Н. Кашкин и др.Антибиотики-3-е издание -1970

7. П.Н. Кашкин, В. В.Лисин, Практическоеруководствопо медицинской

микологии- “Л”1983.

8. SaagM.S., Dismukes W.E. // Antimicrob. Agents Chemother.-1988- Vol.

32 -N1.- P.1-8.

9.Georgopapadakon N. H. // Perspectives in Antimicrob. Therapy.-Wiesba-

den,1989 — P. 60-67.

10.Jonson E. M., Richardson M. D., Warnok D.M. // Antimicrob. AgentsChe-

mother.- 1993 — Vol. 12.- P. 303-316.

безопасностиГиммлера, начальникаглавной канцеляриинацистскойпартии Борманаи министравооруженийШпеера. Выходиз создавшегосяположениянацистскиевожди виделив использованииипротиворечий в противостоявшейим коалиции.Предполагалось, что при дальнейшемуглубленииэтих противоречиймогут возникнутьусловия, делающиевозможнымсепаратныйдоговор с однойиз враждебныхсторон. Приэтом имелисьв виду два возможныхсценария. Одинбыл ориентированна соотношениес СоединеннымиШтатами Америкии Англией иобразованиемсовместно сними единогофронта противСССР. Его сторонникамивыступали, остававшиесяво всем остальномнепримеримымисоперниками, Геринг, Гиммлери Шпеер. В основедругого мнения- расчет насепаратноесоглашениес СоветскимСоюзом. Возможностьтакого сценариявзвешивалГеббельс. СамГитлер воздерживалсяот оценки тогоили иного сценария.Он выжидал, рассчитывал, видимо, чтовнутренниепротиворечиявзорвут коалицию, развязав рукинацистскойГермании.

Дело, естественно, не ограничивалосьразмышлениями.одновременношел интенсивныйпоиск каналовсвязи с противнойстороной. Гиммлер, используяподчиненныйему аппарат, нащупывал связьчерез Швециюи Швейцарию.Задание в Швецииосуществлялось, в частности, начальникомзарубежнойразведки ГлавногоУправленияимперскойбезопасностиШелленбергом, установившемконтакты спредставителемМеждународногоКрасного Кресташведским аристократом Бернадоттом, а в Швейцарии- руководителемслужбы безопасностиитальянскогофронта Вольфом, вступившимв переговорыс эммисаромразведслужбСША А. Даллесоми виднымипредставителямианглийскойразведки. Пыталосьустановитьсвязь и нацистскоеминистерствовнутреннихдел. С этой цельюв Ватикан былнаправленстатс-секретарьгерманскогоМИД Вайцзеккер, в Стокгольм- видный чиновникэтого министерстваХессе, в Швейцарию- советник фонШмиден. Одниинициаторы не всегда знали, что делалидругие.

Однакоизменения насоветско-германскомфронте всеизменило. ПобедаСоветсткойАрмии и захватБерлина поставилточку существованиюнацистскойГермании.

С победой в ВеликойОтечественнойвойне расстановкасил в Европекардинальноизменилась.Образовалсяновый социалистическийлагерь в Европе, возникло новоепротивостояние.В связи с появлениемв арсеналесовременного оружия, атомнойбомбы, резкообостриласьопасностьновой, могущейпринести гораздоболее разрушительныхи горькихпоследствий, войны. Холоднаявойна привелак развитиюгонки вооружений.В Западныхстранах нагнеталасьистерия угрозыс Востока. Создаетсявпечатление, что ядерноеоружие сдерживалоначало третьейМировой войны- ведь она моглабы принестиколоссальныежертвы- победившихв этой войневряд ли былобы. Освободительныевойны в третьихстранах привелик возникновениюцелого рядагосударств, выбирающиесвой путь развития.СССР активновключился вборьбу за влияниев этих странах.Возниклосоперничество2-х супердержав:CCCH и США. Как примеробостренияотношений междудвумя странамиможно привестиКарибскийкризис. Весьмир стоял напороге катастрофы.Но разум взялверх и державысумели мирнодоговориться.

В результатегонки вооруженийна Земле накопилосьстолько оружия, что можно былобы им уничтожитьвсе живое наЗемле несколькодесятков раз.Даже самыеогалтелыеантикоммунистыпонимали абсурдностьведения войныс СССР. НО гонкавооруженияпродолжалась.Это сильноотразилосьна экономикеСССР, котораябыла уже не всостоянии нести этотгруз, что и привелок тем реформами преобразованиям, по грандиозностикоторые можносравнить сВеликой Октябрьскойсоциалистическойреволюцией.

Победав ВеликойОтечественнойвойне высокоподняла престижСоветсткогоСоюза как державына политическойарене. С нейстали считаться.Никто уже несчитал СССР “колоссом наглиняных ногах”.Успехи в наукеи технике, победыв космосе, военныйавтортет — благодаряэтому СоветсткийСоюз вырвалсяв разряд супердержав, одной из двух.Историю неперепишешь- это был самыйграндиозный взлет нашегогосударства.

РАЗОБЛАЧЕНИЕ АНТИЧЕЛОВЕЧЕСКОЙ СУЩНОСТИ

ФАШИЗМА

Фащизмв Германиипотерпел серьезноепоражение, ноне исчез. Партиифашистскоготолка появляютсядаже в нашейстране. Поэтомуактуальностьв современноевремя ( фашизм)антифашистскойборьбы приняловновь обостренныеформы. Чтобыбороться сфашизмом, надознать его истоки, чем питаетсяэта многоголоваягидра. Новыеисточники, которые мыимеем в связис демократизациейобщества, даютнам широкиевозможности.Особенностьтоталитарногогосудорства в том, что егограждане необладаютсамостоятельныммышлением испособностьюнезависимогосуждения. Вместоэтого государственнаяпропагандавырабатываету них единообразныйусловный рефлексна те или иныеимена, события, процессы. Отнынедостаточноназвать пригражданинеимя художника, философа, политика, как он автоматическивыпаливаетобязательныйнабор прилагательныхк этому имени. Даже если образцовыйгражданинтоталитарногогосударстване видал картинхудожника, нечитал книгфилософа, имеетсамое приблизительноепредставлениео словах и делахполитика, онтем не менееобладает способностьюдать развернутуюхарактеристикукаждому из них, воспроизводязаученныепропагандисткиемнения. А наиболеезаконопослушныеи лояльныесумеют добавитьи пару собственныхреплик, разумеется, в том же духе.

Стоитсегодня назватьимя Ницше, какобязательнонайдется кто-то, кто скажет, чтоэто небезызвестныймракобес ипресловутыйантикоммунист, идеолог немецкогофашизма, хотяедва ли этоткто-то вспомнитназвания написанныхНицше книг.Назвав Ницшеидейным отцомфашизма, онбудет, видимо, очень гордсвоей принципиальностьюи идейнойнепримиримостью, не подозревая, что он простоповторил утверждениеГеббельса иРозенберга, и не догадываясь, как много пришлосьпотрудитьсянацистскимпропагандитстам, чтобы сформулироватьи распространитьименно такойобраз философа.

Действительно, Ницше был практическиобъявлен официальнымфилософомтретьего рейха.Адольф Гитлерлично возглавлялкомиссию попереизданиюего трудов, фотографировалсярядом с егобюстом, подарилсвоему соратникуБенито Муссолинико дню рожденияроскошно изданноесобрание сочиненийНицше в переплетахиз телячьейкожи. Но тольколи одного Ницшепыталисьбсделать духовнымотцом национал-социализма? Нет!

Башкирскийгосударственный

медицинскийуниверситет

КАФЕДРАВОЕННОЙ ИЭКСТРЕМАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

ЛЕКЦИЯ

пообщественно-государственнойподготовке

дляофицеров кафедрыпо командирскойподготовке

ТЕМА№ 6: “ Уроки ВеликойОтечественнойВойны

(1941 — 1945 г.г.). Актуальныепроблемы борьбы с проявлениямифашизма в современныхусловиях “.

ЦЕЛЬЛЕКЦИИ: Ознакомитьофицеров суроками ВОВ(1941 — 1945 г. г. ) и вопросамиборьбы с фашизмомв современныхусловиях.

ВРЕМЯ:2 ЧАСА.

УЧЕБНЫЕВОПРОСЫ:

Причины неудач в ходе ВОВ.