Реферат: Метаболізм заліза та диференційована корекція його порушень у дітей раннього та дошкільного віку

--PAGE_BREAK--Результати особистих досліджень та їх обговорення. На ретроспективному етапі дослідження вивчено особливості перебігу ЗДА у дітей з урахуванням віку, статі, важкості захворювання, а також проведено аналіз захворювання на ЗДА серед дітей з 1993 по 2002 роки. Клінічна картина захворювання визначалась симптомами сидеропенії та анемічної гіпоксії, вираженість і частота яких наростала відповідно ступеню ДЗ. Середні значення показників еритроцитарної ланки системи кровотворення у віковому аспекті коливались у широкому діапазоні. Виявлена залежність показника насичення гемоглобіном еритроцитів від клімато-географічної зони: серед дітей Лісостепу та Прикарпаття частіше спостерігаються випадки ЗДА важкого ступеню (р<0,01).
Серед госпіталізованих переважали діти з важким ступенем ЗДА (351-58,3%), рідше спостерігалась анемія середнього ступеню (174-28,9%) і тільки у 77 дітей (28,9%) виявлено легкий ступінь захворювання (р<0,001). Найважливішими факторами ризику розвитку ЗДА у обстежених дітей були обтяжений анте- та інтранатальний анамнез. Ступінь важкості, як і частота дефіциту заліза у матерів під час вагітності корелювали зі ступенем важкості ЗДА у дітей: при легкому — 44,1%, при середньоважкому — у 1,5 рази (68,3%, р<0,001) і при важкому ступені — у два рази частіше (84,3%, р<0,001). Гестози вагітності, екстрагенітальна патологія у матері, які у своїй більшості зумовлюють хронічну гіпоксію плоду, найчастіше зустрічаються у дітей з важким ступенем захворювання. Аналогічно збільшується частота асфіксії в пологах та народження кесаревим розтином при наростанні ДЗ. Серед обстежених 63 дітей (10,5%) народились передчасно. Діти, хворі на ЗДА легкого і середнього ступенів, народились з гестаційним віком, що відповідав I ступеню недоношеності у 2,5 і 10,9% випадків відповідно (р>0,05). Недоношеність II ст. частіше була однією з причин важкого ступеню ЗДА (11,9%, р<0,001). Вроджена гіпотрофія в анамнезі спостерігалась у 97 дітей (75,2%) переважно з важким ступенем захворювання (р<0,01-0,001). На штучному вигодовуванні з часу народження знаходилось 227 дітей (37,4%). Причому з наростанням важкості ДЗ частота дітей позбавлених материнського молока, зростає в усіх групах (р<0,001). Майже половина дітей (46,3%) з ЗДА важкого ступеню мали в анамнезі функціональні розлади шлунково-кишкового тракту.
Проаналізувавши 602 медичні карти стаціонарних хворих за 10-річний період з урахування ефективності проведеного лікування і показників червоного паростка крові при поступленні і після лікування, виявлена високо достовірна відмінність між групами дітей, хворих на ЗДА (р<0,05-0,001). У дітей усіх груп отримано високий ефект лікування: підвищення вмісту еритроцитів (р<0,001), гемоглобіну (р<0,001), сироваткового заліза (р<0,05-0,001) на 20-23 дні від початку лікування. Встановлено, що 4,2% дітей, хворих на ЗДА важкого ступеню, віком від п’яти місяців до шести років трьох місяців (медіана віку ≈ 2 роки 8 місяців) не відповідає на застосування базової терапії, а у випадках позитивного ефекту спостерігалась активація регенераторної здатності червоного паростка крові (ретикулоцитоз, р<0,001 та ретикулоцитарний індекс р<0,001) на 10-11 день лікування.
Важливо відмітити, що при загальному аналізі групи дітей, що не відповідали на базову терапію, не було відзначено жодних характерних особливостей регіонального, соціального чи екологічного характеру. Більшість з цих дітей (16 — 64,0%) народились від багатоплідних та повторних вагітностей, з інтервалами між ними менше трьох років. Серед цих пацієнтів було п’ятеро (20,0%) передчасно народжених дітей (II ст. недоношеності) з обтяженим анте- та інтранатальним анамнезом. Десятеро (40,0%) дітей знаходилося на штучному, дев’ятеро (36,0%) – на змішаному вигодовуванні неадаптованими сумішами з несвоєчасним і неадекватним введенням пригодовування. І лише шестеро дітей (24,0%) були на грудному вигодовуванні. Враховуючи, що у дітей з можливим активним запальним процесом в організмі внаслідок перерозподільного дефіциту заліза та активності маркерів системної запальної відповіді цитокінового каскаду та ендогенної інтоксикації значно уповільнюється еритропоез, ми припустили, що саме це є однією з причин неефективності залізокоригуючої терапії. Для визначення стану системи запальної відповіді було проаналізовано показники запального процесу: середньодобова температура тіла, ШОЕ, лейкоцитоз, лімфоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ). Лише останній із них був вищим від нормальних величин в 1,2-1,4 рази в усіх групах спостереження без суттєвої відмінності між ними. Тому значення ЛІІ у обстеженого контингенту дітей можна трактувати як один із критеріїв синдрому ендогенної інтоксикації.
Отже, найвища захворюваність на залізодефіцитну анемію виявлена на протязі перших двох років життя. Встановлено більшу частоту ЗДА важкого і середнього ступеню важкості у дітей Прикарпаття та Лісостепу. ЗДА у більшості випадків супроводжується зниженням вмісту гемоглобіну в еритроцитах при збереженій проліферативній активності червоного паростка кісткового мозку. Виявлена група дітей (4,2%) із діагностованою ЗДА, які недостатньо відповідають на стандартне лікування. Факторами ризику низької терапевтичної ефективності ЗДА у дітей є народження від повторних вагітностей з невеликим інтервалом від попередніх (менше трьох років), багатопліддя, гестози, ДЗ у матері під час вагітності, обтяжений інтранатальний анамнез, передчасне народження, в постнатальному періоді – штучне та змішане вигодовування.
На проспективному етапі обстежено 121 дитину з ЗДА у віці від трьох місяців до шести років, із них: 20 (16,5%)- з легким, 41 (33,9%)- з середнім ступенем важкості і половину від загальної кількості обстежених (60 дітей — 49,6%) склали діти з важким ступенем захворювання (р<0,05).
У дітей, хворих на ЗДА важкого ступеню істотний вплив на розвиток захворювання мають анте-, інтранатальні несприятливі фактори та нераціональне харчування. Останнє підтверджується тим, що 89 (73,5%) обстежених дітей знаходилось на штучному та на змішаному вигодовуванні.
В клінічній картині захворювання переважали ознаки сидеропенічного синдрому та анемічної гіпоксії. Найважливішими із них були затримка становлення статичних і моторних функцій, функціональні розлади шлунково-кишкового тракту як вияв сидеропенічної ентеропатії. Ступінь вираженості кожного клінічного симптому був прямо пропорційний ступеню важкості ЗДА.
При лабораторному обстеженні на момент поступлення в стаціонар виявлено, що у дітей, хворих на ЗДА з наростанням важкості анемії вірогідно знижується рівень гемоглобіну (р<0,05), середнього об’єму еритроцитів (МСV), (р<0,05), середнього вмісту гемоглобіну в еритроцитах (МСН), (р<0,05) та середньої концентрації гемоглобіну в еритроцитах (МСНС), (р<0,05). Паралельно з наростанням ДЗ (від 16,37±0,2 при легкому до 4,76±0,3 мкмоль/л при важкому ступені), (р<0,05) в усіх групах дітей прогресуюче знижуються вміст феритину в крові і коефіцієнт насичення залізом трансферину (КНТ). Вміст феритину достовірно знижується від 25,9±1,6 при легкому до 18,8±1,12 мкг/л (р<0,05) при середньому і до 13,4±1,47 мкг/л (р<0,05) при важкому ступені ЗДА. Аналогічно спостерігається зниження КНТ у хворих дітей: до 11,07±0,50%, 6,2±0,87 (р<0,05) і 3,96±0,30% (р<0,05) при легкому, середньому і важкому ступенях ЗДА відповідно. Виявлено сильні позитивні кореляційні взаємозв’язки між досліджуваними показниками червоного паростка крові як в стаціонарі, так і після лікування у дітей з усіма ступенями важкості ЗДА. При легкому ступені захворювання до лікування виявлено найбільше сильних кореляційних зв’язків: гемоглобін-еритроцити (r=0,69, р<0,001), еритроцити-феритин (r=0,70, р<0,001), залізо-феритин (r=0,66, р<0,001). Кореляційний зв’язок середньої сили виявлено тільки між гемоглобіном і феритином (r=0,58, р<0,001). При важкому ступені анемії сильний кореляційний зв’язок виявлено тільки між гемоглобіном і еритроцитами (r=0,69, р<0,001) та залізом і КНТ (r=0,93, р<0,001). Значно частіше спостерігались кореляційні зв’язки середньої сили: гемоглобін-залізо (r=0,54, р<0,001), феритин-гемоглобін (r=0,41, р<0,001), гемоглобін-КНТ (r=0,54, р<0,001), еритроцити-залізо (r=0,34, р<0,01), еритроцити-феритин (r=0,30, р<0,05).
Загальна (ЗЗЗСК) та латентна (ЛЗЗСК) залізозв’язуюча здатність сироватки крові крові з наростанням ступеня важкості ДЗ зростає від 75,2±2,57 при легкому до 108,0±4,29 мкм/л (р<0,05) при середньому і до 119,2±3,75 мкмоль/л (р<0,05) при важкому ступені анемії. Аналогічно збільшується ЛЗЗСК обстежених дітей: від 58,83±1,14 при легкому до 101,2±5,02 і 114,2±4,07 мкм/л (р<0,05) при середньому і важкому ступенях захворювання відповідно. При цьому треба звернути увагу на те, що позитивний кореляційний зв’язок середньої сили виявлено тільки між ЗЗЗСК і ЛЗЗСК (r=0,46, р<0,05) у дітей з легким ступенем анемії. Вираженість негативних кореляцій представлена наступними показниками у дітей з важким ступенем ЗДА: ЗЗЗСК-гемоглобін (r=-0,32, р<0,01), ЗЗЗСК-залізо (r=-0,35, р<0,01), ЗЗЗСК-КНТ (r=-0,61, р<0,001). Отже, різної сили зв’язки між показниками обміну заліза при ЗДА, свідчать про неоднорідність хворих з ЗДА і розподіл їх за ступенем важкості недостатній.
Усім дітям спостережених груп проведено визначення концентрації еритропоетину в крові та відповідних концентрацій гемоглобіну на момент обстеження. За даними показниками будували криву регресії, будуючи точкову діаграму у програмі Excell 2000. За результатами розміщення показників на тестовій діаграмі обстежених дітей у переважної більшості із них (98-81,0%) спостерігався адекватний рівень сЕПО залежно до ступеню ЗДА (рис.1).
Виявлено, що з наростанням ступеня важкості захворювання спостерігається значне підвищення вмісту сЕПО: від 82,00±15,37 мМО — при легкому до 242,51±45,23 мМО — при середньому і до 865,31±123,0 при важкому ступені ЗДА у дівчаток. У хлопчиків аналогічно спостерігається приріст сироваткового ЕПО від 82,57±52,85 мМО при легкому до 205,78±24,13 – при середньому і до 799,95±155,52 мМО – при важкому ступеню захворювання. При цьому функціональний зв’язок виявлено тільки між сЕПО і ЛЗЗСК (r=1,0, р<0,001) при легкому ступені анемії. Кореляційні зв’язки середньої сили виявлені між ЗЗЗСК і сЕПО у дітей з середнім (r=0,7, р<0,001) та від’ємні – з важким ступенем ЗДА (r=-0,36, р<0,05).
У 23 дітей (19,0%) діагностовано рівень сЕПО, нищий від нормальних величин — знижений вміст еритропоетину щодо тяжкості ЗДА: до 66,84±9,87 мМО — у дівчаток і до 51,5±7,4 мМО – у хлопчиків (р>0,05) (табл.1). В даній ситуації неможливо встановити чи знижений рівень сироваткового ЕПО є результатом недостатнього його утворення неадекватно ступеню анемічної гіпоксії. Не виключено, що може бути інгібіція його певними біологічно активними речовинами у периферичній крові.
В даній вибірці переважали діти, хворі на ЗДА важкого ступеню, відносно обстежених з середнім та легким ступенями (18:3:2). У всіх дітей зі зниженим рівнем сЕПО мали місце клінічні прояви сидеропенічного синдрому та анемічної гіпоксії. Аналіз клінічних даних не виявляє певних відмінностей у дітей зі зниженим рівнем сЕПО у порівнянні з відповідними клінічними симптомами при ЗДА. Оскільки серед дітей, хворих на ЗДА з адекватним рівнем сЕПО, важкий ступінь захворювання діагностовано у половини, а у дітей зі зниженим рівнем сЕПО — у 78,3% випадків, для порівняння взяли тільки дітей з важким ступенем захворювання і збереженим рівнем сЕПО. При цьому у дітей зі зниженим рівнем сЕПО спостерігався достовірно знижений вміст еритроцитів (р<0,05), концентрація гемоглобіну була найбільше знижена у дівчаток ( р<0,01), з важким ступенем ЗДА і адекватним йому рівнем сЕПО. Морфологічні характеристики еритроцитів (МСV, МСН, МСНС) суттєво не відрізняються у дітей порівнювальних груп (р>0,05). Регенераторні можливості еритроцитарного паростка є найнижчими у хлопчиків зі зниженим рівнем сЕПО: кількість ретикулоцитів в крові була знижена до 4,16±0,24, (р<0,05), РІ – до 2,24±0,12, (р<0,05). Показники як ЗЗЗСК, так і ЛЗЗСК є підвищеними у дітей усіх порівнювальних груп, зокрема у дівчаток з важким ступенем ЗДА і адекватним ступеню ДЗ рівнем сЕПО: до 125,5±3,3 мкмоль/л (р<0,01) і 121,9±3,0 мкмоль/л (р<0,001), відповідно. Вміст феритину сироватки крові найбільше знижений у хлопчиків зі зниженим рівнем сЕПО до 12,5±4,22 нг/мл (р<0,05). Відповідно у них був найнижчий КНТ – 2,8±0,24%, (р<0,001). Факторами ризику зниженого рівня сЕПО за нашими даними слід вважати знижену регенераторну здатність кісткового мозку (ретикулоцити ≤4,1, РІ<2,2), та низький вміст феритину сироватки крові ≤12 нг/мл. Отже, порівняльний аналіз показників червоного ланцюга периферійної крові та метаболізму заліза залежно від рівня сЕПО виявив значні відхилення їх у дітей двох порівнювальних груп (рис.2).
Характер розподілу показників у контрольній групі дітей також відображений нами на пелюстковій діаграмі і становив нормальний варіант діаграми розподілу досліджуваних ознак. Серед обстежених 121 дитини, хворих на ЗДА, виявили три характерних типи розподілу досліджуваних показників: нормоеритропоетиновий тип зі зниженими показниками метаболізму заліза; гіпоеритропоетиновий тип з нормальними та субнормаль ними показниками обміну заліза; гіпоеритропоетиновий тип зі зниженими показниками обміну заліза.
Лікування дітей у стаціонарі проводилось згідно протоколу лікування ЗДА 20-23 дні. Надалі феротерапія проводилась в поліклінічних умовах згідно протоколу МОЗ України. Найінформативнішим і об’єктивним критерієм адекватності лікувальної тактики був значний приріст ретикулоцитів у всіх дітей, хворих на ЗДА з адекватним рівнем сЕПО на 10-11 день від початку лікування препаратами заліза. В результаті проведеного лікування в усіх дітей з різними ступенями важкості ЗДА досягнуто позитивного ефекту. Спостерігалось істотне збільшення числа еритроцитів, однак, нормальних величин досягнуто тільки у дітей з легким ступенем захворювання – 3,96±0,23, (р<0,01). У дітей з середньоважким ступенем ЗДА число еритроцитів після лікування досягло показників легкого ступеню захворювання і збільшилося від 2,6±0,05 до 2,92±0,12, (р<0,05). Найбільший приріст еритроцитів досягнуто у дітей з важким ступенем анемії – від 1,5Ч109/л±0,05 до 2,75Ч109±0,07 (р<0,001). Аналогічна була динаміка рівня гемоглобіну: у дітей з легким ступенем його рівень нормалізувався (112,14 г/л ±3,18, р<0,05), при середньоважкому ступені мав місце перехід у більшості випадків у легкий ступінь (від 76,8±1,34 до 93,2 г/л ±2,56, р<0,0001) і у дітей з важким ступенем ЗДА рівень гемоглобіну зріс у два рази: від 49,5±2,7 г/л до 89,21±1,55 г/л, (р<0,001). Останнє наступило завдяки покращенню регенераторної здатності кісткового мозку, виявом чого було високо достовірне підвищення вмісту ретикулоцитів (р<0,001) в периферійній крові та РІ (р<0,001) у дітей при всіх ступенях важкості ЗДА. Відповідно у всіх дітей покращились морфологічні властивості еритроцитів: нормалізувались МСV (р<0,05), МСН (р<0,001). МСНС зросла тільки у дітей з важким ступенем захворювання (р<0,001). Суттєво зменшилась в усіх групах ЗЗЗСК, (р<0,001) і ЛЗЗСК, (р<0,01-0,001); збільшення вмісту феритину мало місце тільки у дітей з середнім (від 18,8±1,12 до 28,56±1,73 мкг/л, р<0,001) та важким ступенем анемії (від 13,4±1,47 до 23,85±1,57 мкг/л, р<0,001). У дітей з легким ступенем захворювання рівень заліза у сироватці крові майже не змінився до закінчення курсу лікування. Вміст сироваткового заліза помірно зріс у дітей з середньоважким ступенем від 6,9±0,5 до 11,98±2,1 мкмоль/л, (р<0,05) і найбільше (у два рази) у дітей з важким ступенем захворювання – від 4,76±0,3 до 10,9±1,8 мкмоль/л (р<0,01). КНТ залізом з високою достовірністю зріс у дітей усіх груп (р<0,001), однак без суттєвої відмінності між групами спостережених дітей.
У дітей зі зниженим рівнем сЕПО (неадекватним ступеню ДЗ), яким проводилась феротерапія у поєднанні з рЕПО (Гемакс) у дозі 50 МО/кг три рази на тиждень, підшкірно, також мала місце позитивна динаміка показників червоного паростка крові. Лікування Гемаксом діти переносили добре, не відмічено серйозних побічних ефектів, відомих з інструкції по використанню препарату та з літературних джерел. В результаті комплексної терапії наступило збільшення вмісту еритроцитів в межах важкого ступеня захворювання – від 1,82±0,13 до 2,59±0,11х109/л (р<0,001). Приріст гемоглобіну відповідав середньому ступеню ЗДА – від 59,95±3,65 до 88,65±2,69 г/л (р<0,001). Відповідно зріс середній об’єм еритроцитів (р<0,001) та середній вміст (р<0,001) і середня концентрація (р<0.001) гемоглобіну в еритроцитах. Однак, і при зниженому рівні сЕПО регенераторна здатність червоного паростка крові була досить великою: рівень ретикулоцитів зріс від 4,34±0,18 до 6,58± 0,21 (р<0,001), як і РІ – від 2,44±0,09 до 4,23±0,23 (р<0,001). Істотна динаміка наступила і серед показників метаболізму заліза: зменшилась ЗЗЗСК від 107,95±4,52 до 50,1±1,4 мкмоль/л (р<0,001), ЛЗЗСК- від 103,78±4,69 до 40,1±1,7 мкмоль/л (р<0,001). Значно зросли, досягнувши нижніх величин норми, показники вмісту феритину від 17,32±2,1 до 25,21±1,33 мкг/л (р<0,01) і сироваткового заліза від 5,09±0,3 до 9,31±0,42 мкмоль/л (р<0,01) та КНТ від 5,06±0,5 до 23,6±3,1% (р<0,001). Отже, високий терапевтичний ефект у дітей зі зниженим рівнем сЕПО досягнуто завдяки поєднанню феротерапії з Гемаксом (рЕПО). Нами виявлено переважно сильні кореляційні зв’язки між досліджуваними показниками після лікування червоного паростка крові і метаболізму заліза у дітей зі зниженим рівнем сЕПО: гемоглобін-еритроцити (r=0,83, р<0,001), сироваткове залізо-еритроцити (r=0,81, р<0,001), еритроцити-сЕПО (r=0,69, р<0,001), сироваткове залізо-сЕПО (r=0,76, р<0,001). Середньої сили позитивні зв’язки спостерігалися рідше і виявлені між гемоглобіном і сЕПО (r=0,65, р<0,001), гемоглобіном і КНТ (r=0,36, р<0,05). І тільки між рівнем сЕПО і ЛЗЗСК виявлено негативний кореляційний зв’язок середньої сили (r=-0,34, р<0,05). Застосування з лікувальною метою препаратів рЕПО, здійснюючи прямий стимулюючий вплив на еритропоез, за нашими спостереженнями має переваги, як перед методами залізокоригуючої терапії, так і перед гемотрансфузіями, які супроводжуються практично неконтрольованим ризиком трансмісійних інфекцій, несприятливих реакцій та ускладнень.
    продолжение
--PAGE_BREAK--