Реферат: Значение иммунологических факторов бесплодия
ЗНАЧЕНИЕИММУНОЛОГИЧЕСКИХФАКТОРОВ ВРАЗВИТИИ БЕСПЛОДИЯ.
Бесплодиев браке — важнаямедико-социальнаяпроблема. Внастоящее времякаждая десятаясупружескаяпара являетсябесплодной.Брак считаетсябесплодным, если супругиживут половойжизнью безпримененияконтрацептивовв течение 2-хлет. До недавнеговремени длявсех культурпрошлого былохарактерноубеждение, чтов бесплодиив браке повиннаженщина. В настоящеевремя установлено, что фертильность(плодовитость)семьи зависитв равной мереот репродуктивногопотенциалакак женщины, так и мужчины.
Напрактике чащевсего в бездетностиповинна семейнаяпара вследствиеперенесенныхсупругамивоспалительныхзаболеванийорганов половойсферы. Установлено, что 75% бесплодияв браке обусловленохроническимивоспалительнымипроцессамив гениталиях, вызваннымипростейшими(трихомониаз), бактериальноймикрофлорой(стрептококки, стафилококки, кишечная палочка), хламидиями, гарднереллами, а также плохолеченнымивенерическимизаболеваниями(гонорея и другиеспецифическиеинфекции). Ранеесчиталось, чтобесплодие, зависящее отиммунологическихпричин, составляет5% от всех случаевбездетностив семье. Какправило, этосвязывали сналичиемантиспермальногоиммунитета, местным конфликтом, обусловленнымантителамик сперматозоидам.При этом антителамк яйцеклетке, в частностик ее прозрачнойзоне, вниманияпрактическине уделяли. Впоследниеполтора десятилетиябыло установлено, что в редкихслучаях инфертильностьсвязана с повышеннойстепеньюгистосовместимостисупругов поантигенам HLA, то есть в данномслучае имеетзначениеиммуногенетическийкомпонент. Всамое последнеевремя былодоказано, чтопри наличииу супруговхроническоговоспалительногопроцесса, кроменарушенийфункций эндокриннойсистемы, которыечасто сопровождаютхроническоевоспалениегениталиев, в патогенезебесплодиясущественнаяроль принадлежитиммунным реакциямсистемногои местногохарактера. Ихнарушениеобусловленополомкойэндокринно-иммунныхрегуляций, чтов результатеприводит кразвитию вторичногоиммунодефицита(ВИД), усугубляющегобесплодие.Возникаетпорочный круг: воспаление, нарушениеэндокринно-иммунныхрегуляций, вторичныйиммунодефицит.
Такимобразом, наданном этаперазвития иммунологиидоказано, чтобесплодие вбраке можетзависеть отследующихпричин, обусловленныхиммунологическимифакторами: 1)вторичныйиммунодефицит;2) антиспермальный(и, вообще, антигаметный)иммунный конфликт;3) повышеннаястепень гистосовместимостимежду супругами.§1. Вторичныйиммунодефициткак один изфакторов рискабездетностив семье.
Вторичныйиммунодефицит(ВИД) можетсопровождатьбесплодие, проявляющеесяпривычнымневынашиваниемплода (выкидышив 1-м триместре)либо отсутствиемзачатия. В первомслучае ВИДвозникает нафоне воспалительныхзаболеванийдетородныхорганов и, почтикак правило, дисфункциияичников уженщины; вовтором — чащевсего на фоневоспалительныхзаболеванийгениталиеву мужа. Последнеена практикепочти как правилосвязано с хроническимнеспецифическимпростатитом, приводящемк патоспермии, и далее, к инфертильности(см. соответствующееметод. пособие).При обращениибездетной парык врачу-клиническомуиммунологунеобходимопровести обследованиемужчины, женщиныи в целом супружескойпары.
Обследованиеженщины проводитсявне беременностии имеет цельювыяснить следующее:1. Подробныйанамнез (отметитьвозраст наступлениямесячных); 2. Графикбазальнойтемпературыв течение 3-хциклов; 3. АД втечение 2-3-х недель;4. Наличиетоксоплазматическихантител; 5. Концентрациюсахара в крови;6. Результатыгормональногоисследования(17-КС, ОКС, эстрогены- на7-й, 14-й, 21-й деньцикла, какальтернатива- кольпоцитограмма);7. Метросальпингография;8. Обзорный снимокматки и придатковматки; 9. Ультразвуковоеисследованиематки и придатков.Обследованиемужчины заключаетсяв проведенииспермограммы(анализ эякулята)с целью выявлениястепени патоспермии.
Обследованиесупружескойпары включает:1. Бактериологическийанализ биологическихсред. Для женщины- мазок выделенийдля выявлениятрихомонад; посев влагалищныхвыделений ицервикальнойслизи для выявлениябанальноймикрофлоры, урео- и микоплазм; соскоб слизистойшейки маткии уретры — длявыявленияхламидий игарднерелл.Для мужчины- мазок выделенийиз уретры, посевспермы и сокапростаты; длявыявленияхламидий игарднерелл- соскоб слизистойуретры. 2. Проведениеиммунограммы.Правило: Женщинедетородноговозраста иммунограммапроводитсялибо в серединепервой фазыцикла, либо неменее чем за4-5 дней до началаочередныхмесячных. 3.Определениегруппы кровии резус-фактора.4. Типированиепо антигенамгистосовместимостисистемы HLA.
Первое, что необходимопредпринятьпосле проведенияисследований- в случае патоспермии, выявленнойу бесплодногосупруга — направитьего на дальнейшееобследованиеи лечение ксексопатологу(урологу, андрологу).На практикев процессесбора анамнезаи анализа результатовисследованияклиническийиммунолог ещедо результатовИГ может составитьчеткое представлениео том, сопровождаетсяли бесплодиеженщины вторичнымиммунодефицитомлибо могутиметь местотолько некоторыеизмененияиммунных реакцийв результатевоспалительногопроцесса. Следуетпомнить, чтодиагноз ВИДобязательнодолжен бытьподкрепленсоответственнымижалобами больного(больной), которыеукладываютсяв СПУ — синдромповышеннойутомляемости.Этой группебольных такжеприсущи клиническиепризнаки ВИД, характерныедля инфекционногосиндрома.
Параллельноеобследованиемужа и женыметодамибактериологическогоанализа дляклиническогоиммунологаимеет особуюважность всвязи с тем, что, во-первых, это дает возможностьуточнить причинупривычногоневынашиванияплода либоотсутствиязачатия вследствиепораженияорганов репродукциивоспалительнымпроцессом; вовторых, болееточно определитьхарактер истепень ВИД(например, хламидиознаяинфекция являетсяиммунозависимойв связи с ееиммуносупрессивнымдействием), втретьих, болееадекватноосуществитьиммунокоррекциюи иммуностимулирующуютерапию.
Результатыиммунограммы, наряду с даннымианамнеза (наличиеклиническихпризнаковиммунодефициталибо их отсутствие), позволяютрешить, можноли данной женщине, страдающейпривычнымневынашиваниемплода (в равноймере — отсутствиемзачатия), либоданному мужчине, страдающимбесплодиемна фоне хроническогопростатита, поставитьдиагноз вторичногоиммунодефицита.
Следуетпомнить, чтонезначительное(на 10-15%) снижениечисла Тхелпероввообще характернов настоящеевремя для жителейнашего региона; естественно, что при этомбудет несколькосмещаться влевоиммунорегуляторныйиндекс (ИРИ).Кроме того, умеренноеповышениеколичестваВлимфоцитов(ЕАС-РОК) всегдаассоциируетсяс недавноперенесеннымвоспалительнымзаболеванием.
Обычнопри наличииВИД у женщинс полиэтиологическойпричиной выкидышейв ранние срокибеременностидля ИГ характерныте же признаки, что и при наличииВИД у больныххроническимнеспецифическимпростатитоммужчин (см. соотв.метод. пособие):1) существенноеснижение числаТ-хелперов; 2)значительноеуменьшениеИРИ; 3) достоверноеповышениеколичестваВ-лимфоцитов.При отсутствиизачатия количествоВ-лимфоцитовможет находитьсяв пределахнормы, но частонаблюдаетсяснижение абсолютногоколичестваТлимфоцитовв целом. Отмечаютсятакже изменениячисла регуляторныхклеток, чащев сторону уменьшения.
Изменениямв ИГ, как правило, сопутствуетдисфункцияяичников снарушениемсоотношенияэстрогены/гестогены.Коррекция ВИДприводит квосстановлениювзаиморегулирующихмеханизмовмежду эндокриннойи иммуннойсистемой, вследствиечего уменьшаетсячисло так называемых«яичниковых»выкидышей, тоесть выкидышейв ранние срокибеременности(в первые 12 недель).
С цельюиммунокоррегирующихмероприятийпроводитсяэнтеросорбция.Применяютсяиммуномодуляторырастительногопроисхождения(адаптогены): настой либоэкстракт женьшеня, элеутерококка, левзеи, аралии, солодки; — стимуляторынеспецифическойрезистентностиорганизма, известные какбиогенныестимуляторы: экстракт алоэ, ФИБС, плазмол, пелоидодистиллят, сывороткаФилатова, биосед, торфот, солкосерил.Неспецифическимииммуностимуляторамиявляются такжепентоксилиметилурацил, оказывающиепротивовоспалительноедействие путемактивациилейкопоэзаи фагоцитарныхреакций. С цельювосстановлениярегуляторныхмеханизмовмежду эндокриннойи иммуннойсистемой, какосновы нормальногофункционированиявсех звеньевиммунитета, назначаютэпиталамин, который регулируетпоказателииммунограммы(см. метод. пособие«ВИД при хроническомпростатите»).Эффективными экономическивыгодным привоспалительныхзаболеванияхорганов женскойполовой сферыявляется применениеимпульсногопеременногомагнитногополя (ПеМП) вмалых частотах(см. вышеуказанноеметод. пособие).
Специфическиестимуляторыиммунитета- препаратытимуса, а такжемиелопид (В-активин)назначаютсялишь в том случае, если у больного(больной) имеютсявыраженныепризнаки (клиническиеи лабораторные)ВИД. Существуетнесколькоправил, которыедолжен помнитьврач-клиническийиммунолог приобследованиии лечении бесплоднойпары: 1. Специфическуюиммунизациюаутовакцинойили активнуюиммунизацию(напр. гоновакциной)проводитьтолько послепроведеннойиммунокоррекцииво избежаниеизвращеннойиммунной реакции;2. ИГ женщинедетородноговозраста проводитьсятолько в середине1-й фазы либоне менее чемза 4 дня до очередныхмесячных; 3.КонтрольнаяИГ проводитсяранее, чем через2 мес. после лечения, так как клиническоеулучшениеопережаеткоррекциюиммунитета.
Местныйиммунный конфликт, обусловленныйантиспермальнымиммунитетом.
Традиционноиммунозависимымбесплодиемсчитаетсябесплодие, воснове котороголежит антиспермальныйконфликт.Предполагалось, что он должениметь местоу тех 10-15% бесплодныхпар, у которыхпричину бесплодияустановитьне удается, т.е. у пар с такназываемымили бесплодием.Действительно, у 5% этих супружескихпар выявляютсяантиспермальныеантитела (АСАТ)в секрете каналашейки матки, эякуляте и всывороткекрови.
Обследуясупругов спредполагаемымбесплодием, широкие кругиврачей, занятыхпрактическойгинекологией, меньше вниманияуделяли значениюантител к прозрачнойзоне (ПЗ) яйцеклетки.Между тем антительныйпроцесс, направленныйк антигенамПЗ, как и антиспермальныйиммунитет, также являетсяпричиной бесплодияв семье, которая, по всей вероятности, встречаетсяс такой же частотой.Правда, исследованиеантител к ПЗчрезвычайнозатрудненоиз-за сложностиполученияяйцеклеток.Это являетсяосновной причинойузости изученияданного вопроса.АСАТ формируютсяна экспрессированныеи/или сорбированныеантигены (Аг)сперматозоидов(СП).
НаповерхностиСП обнаруженыАг групп кровиАВО, хотя естьмнение, что онисорбируютсяСП из семеннойплазмы. Это жекасается иэритроцитарныхАг систем Rh, MNS иP. Также на СПчеловека обнаруженыHLA-Аг I и II классов, которые с помощьюмоноклональныхАт выявляютсяболее чем на50% клеток. Возможно, они тоже в какой-томере сорбируютсяиз семеннойплазмы. Фактналичия на СПэтих Аг доказывает, что они могутсенсибилизироватьженщину к Аггистосовместимостисистемы HLA (важностьэтого фактабудет подчеркнутав §3).
Наранних стадияхсперматогенезана СП экспрессировантакже Аг F-9 (такназываемыйтератомный).Он также выявляетсяу эмбриона.Причиной привычныхвыкидышей можетбыть реагированиеспермагглютининовс F-9, что такжеподтверждаетего связь сГКГ. Важноезначение имеетантиген скафферин- SCA. Он сорбируетсяСП из семенныхпузырьков, обволакиваети защищает ихот факторовместного иммунитетав женском половомтракте. Этопроисходитблагодаря тому, что SCA сходенс Аг цервикальнойслизи и внутриматочнойсреды, он обеспечиваетбеспрепятственнуюмиграцию СПпо половымпутям женщиныи оплодотворениеяйцеклетки.
Важнотакже то, чтона СП в переднейчасти акросомыэкспрессированАг MA-I, к которомуна яйцеклеткев ЗП есть рецептор.При капацитации(проникновенииСП в яйцеклетку)этот рецепторсвязываетсяс Аг MA-I и наступаетоплодотворение.Важно отметить, что развиватьантиспермальныйаутоиммунитети, в результате, бесплодие, могут такжеантигены самойсеменной плазмы, в которой ихобнаруженобольше 30 (толькоей присущи 10)и которые изменяютсяпод влияниеммикробныхантигенов привоспалительныхзаболеванияхгениталиевмужчины. Огромноезначение имееттот факт, чтосеменная плазмав норме обладаетиммуносупрессивнымисвойствамии содержитингибиторыкомпонентовкомплемента.Это предотвращаетиндукцию вженском половомтракте антителпротив чужеродныхклеток — сперматозоидовмужчины. У женщинАСАТ вырабатываютсяв процессепродолжительнойсемейной жизни; из-за наличиямикротравмв половых путяхженщина подвергаетсяпостояннойиммунизации.Те антитела, которые циркулируютв крови, называются, а те, которые остаютсяв шейке матки-.
Материальныйсубстрат АСАТи их функциональныеособенности.
У мужчинместные аутоАСАТопределяютсяв семеннойплазме. Онипредставленыклассами Ig G, Ig A,Ig E. Крупные молекулыIg M отсутствуют, т.к. из крови всеменную плазмуне диффундируют, хотя встречаютсяв 25% активныхсывороток. Этииммуноглобулиныприводят кмужской стерильностивследствиепрямого действияна СП либо вкооперациис клеточнымифакторами(напр. АЗКОЦ иусиление фагоцитарнойактивностимакрофаговв репродуктивныхпутях). Ig G проявляютсвои агглютинационныесвойства всеменной плазме, если их титрпревышает 1:32.При титре 1:64сперматозоидысклеиваютсяв эякуляте(АСАТ цервикальнойслизи агглютинируютСП ). Унекоторыхсубъектовспермагглютининыпрочно фиксируютсяна СП и поэтомуих трудно определитьв обычномсерологическомтесте. Они выявляютсяв этом случаев тесте непрямойиммунофлюоресценциис помощьюмоноклональныхантител. У женщиныАСАТ, кромецервикальнойслизи, могутбыть в жидкостифаллопиевыхтруб и в эндометрии.Спермагглютининыпо своему действиюмалоспецифичны, феномен спермагглютинацииможно наблюдатьу девственниц, а также припримеси разнообразныхмикробныхантигенов.Более специфичнымиявляютсяспермиммобилизиныи спермцитотоксины.Эти антителав цервикальнойслизи относятсяк классу Ig M и Ig Gи работают вприсутствиикомплемента.Если они синтезированылокально, тоявляются Ig G иIg A и могут работатьбез комплемента.Как уже отмечалосьвыше, эти антителаиммобилизируютСП (то ли с помощьюкомплемента, то ли без него), устраняя ихпродвижениечерез шеечныйканал, а такжеугнетают капацитацию.Иммунодиагностика.Разработкаметодов исследованияАСАТ дала возможностьдиагностироватьнарушенияфертильностии прогнозироватьрезультатылечения. Приотсутствиикакой-либо инойвидимой причиныбесплодияопределениеместногоантиспермальногоконфликтаявляетсясвидетельствомиммунозависимогобесплодия.Существуюткачественныеи количественныетесты определенияиммунозависимогобесплодия. Всеони проводятсяв день овуляции, это их главноеусловие. Ккачественнымтестам относитсятест контактаспермы и цервикальнойслизи (ТКСЦС), который объединилв себе изучение: а) способностик пенетрацииСП и б) к ним цервикальнойслизи. ПроизводитсяТКСЦС в деньовуляции следующимобразом: каплясекрета шейкиматки наноситсяна предметноестекло, рядом- капля свежеполученногоэякулята. Материалнакрываетсяпокровнымстеклом, накоторое следуетслегка надавить, чтобы каплисоединились.Затем препаратинкубируетсяI час во влажнойкамере при 37С. В норме СПпенетрируютв секрет шейкиматки. Учетреакции производятпутем подсчетав 2-х полях зрения(п/з) на границедвух сред числаСП, проникшихв эндоцервикальнуюслизь. Результатытеста могутбыть следующими: а) отличныйТКСЦС: в 2-х п/зболее 25 активно-подвижныхСП; феноменкачания наблюдаетсяменее чем у 25%из них; б) удовлетворительный: в 2-х п/з более15 активно-подвижныхСП; в) плохой: в 2-х п/з меньше15 активно-подвижныхСП; г) отрицательный: пенетрацияСП отсутствует, ни в одном п/зих нет; д) сомнительный: при 10-15 СП в п/зфеномен качаниянаблюдаетсяболее чем у 25%из них. Последнееобстоятельствосвидетельствуето наличии АСАТи требует постановкиколичественныхиммунологическихтестов. Приплохом и отрицательномрезультатеврач-иммунологобязан направитьдонора спермык андрологу(сперматологу, сексопатологу)для обследованияв связи с вероятнойпатоспермией.Количественныеиммунологическиетесты определенияАСАТ требуютспециальнойподготовки, поэтому в данномметод. пособиилишь краткоизложена методическаячасть. Сейчасдля иммунодиагностикибесплодия влабораторияхна местах применяюттест спермагглютинациии спермиммобилизации(в последнем, фактически, работают испермоцитотоксины).1. Микроагглютинационныйтест Фриберга(ТФ). Проводитсяв день овуляции.Как уже отмечалось, спермагглютининымало специфичны.Для повышенияспецифичностиметода он былусовершенствованпутем использованияконтролей, атакже разведениябиологическихсред — крови, эякулята, цервикальнойслизи, что позволилоболее точнодиагностироватьиммунозависимоебесплодие иосуществлятьконтроль вдинамике. Вкачестве контролейиспользуютсяуказанныебиологическиесреды фертильнойсупружескойпары.
Напрактике чрезвычайноважно проводитьперекрестныепробы междубиологическимисредами бесплодныхи фертильныхсубъектов, т.к.наличие вцервикальнойслизи АСАТ ксперме донора-контролясвидетельствуето сенсибилизацииженщины к СПи других мужчин, а не толькопартнсра. Такойширокий спектрАСАТ наблюдаетсяу проституток.
Реакциясчитаетсяположительнойс сывороткойкрови в титре1:32, с секретомшейки матки- 1:16, с семеннойплазмой, какуже указывалось, в титре 1:64. В семеннойплазме склеиваниепроисходит, а в цервикальнойслизи — чаще.Спермагглютининыработают безкомплемента.2. Спермиммобилизирующийтест Изоджима(СИТ). Ставитсяв день овуляции.Для постановкиСИТ используютсясвежеполученныецервикальнаяслизь, эякулят, сыворотка кровиобследуемых(для определения, т.е.сывороточных, спермиммобилизинов).В реакциииспользуютсяв качествеконтролейиммунная к СПчеловеческаясыворотка(ИЧС), с которойв присутствиикомплементав течение I часаинкубации при37 С происходитиммобилизация90% спермиев, атакже нормальнаячеловеческаясыворотка(НЧС), инактивированная30 мин при 56 С.Исследуемыесыворотки кровимужа и женытакже инактивируются.Комплементомслужит сывороткаморской свинки.Условием постановкиопыта являетсянормальнаясперма, т.е. когдав I мл содержитсяне менее 40 млнСП, а их подвижностьпревышает 70%.При отсутствииэтого условия, что будет замеченоврачом еще припроведенииТКСЦС, возникаетподозрениена наличие уобследуемогомужчины патоспермии.Такого больногонеобходимонаправить кандрологу(урологу, сперматологу, сексопатологу).Учет реакциипроводитсяпо числу подвижныхСП после экспозициис исследуемойсывороткой, плазмой эякулятаи эндоцервикальнойслизью. Показательспермиммобилизациипосле соотношенияконтроля сопытом будетположительным, если он больше2,0.
Аутоиммунитетк женским половымклеткам.
Существуетмнение, чтоаутоантителак ПЗ даже в невысокихтитрах являютсяпричиной привычногоневынашиванияплода. Такимобразом, женскийантигаметныйаутоиммунитетможет бытьпричиной какотсутствиязачатия, таки бесплодияв браке в результатепривычныхвыкидышей. Напрактике такойпатогенезбесплодия можнозаподозритьтогда, когданевозможновыяснить егопричину известнымиметодами, аиммунная системаженщины, по своему профилю, к формированиюаутоиммунныхреакций (HLA-ДRЗ, В8 — как один изфакторов риска; наличие ВИД, неподдающегосякорректировкеиз-за активностиIR-гена). Иммунокоррекция.План лечениязависит отиммунопатогенезаАСАТ, однаков любом случаеарсенал терапевтическихсредств немногочислен.В случае АСАТу женщины мероприятиясводятся кследующему:1. предотвращениепоступленияспермы во влагалище, т.е. кондомотерапия(coitus c презервативом)в течении 3-4 мес;2. освобождениеорганизма отразличныхвредных примесей(шлаки, солитяжелых металлов, иммунные комплексы)с помощьюэнтеросорбентов(см. метод. пособие), а также капельноговливания растворов(гемодез, полиглюкини т.п.); 3. десенсибилизирующаятерапия; 4. в случаеналичия — УФОкрови Толькоповторные курсылечения могутпривести кположительномурезультату.Аутоиммунныйпроцесс к гаметам(аутоАт к СП умужчин и к ПЗу женщин) трудноподдастсялечению. В данномслучае необходимоприбегнутьк иммуносупрессивнойтерапии, какэто описанов вышеуказанномпособии, а такжепатогенетической.Прием глюкокортикостероидовв качествеиммунодепрессантовнеобходимоконтролироватьгормонограммой.Иммунореабилитация.Для врача важнодобиться исчезновенияАСАТ при обследованиив динамике.Однако достовернымпризнакомиммунореабилитацииявляетсябеременность.Иммунопрофилактика.Самый действенныйспособ — повсеместноеактивное половоевоспитаниеподростковс объяснениемугрозы бесплодиявследствиенравственногоразложения; пропагандагигиены интимныхотношений.
общихантител>ВИД>склонна>общих>головка>хвост>сродство>головкак>хвост>местными>общими>относительным>относительным>иммунозависимым>