Реферат: Эндокринология молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки

Этот файлвзят из коллекцииMedinfo

www.doktor.ru/medinfo

medinfo.home.ml.org

E-mail: medinfo@mail.admiral.ru

or medreferats@usa.net

or pazufu@altern.org

FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov

Пишем рефератына заказ — e-mail:medinfo@mail.admiral.ru

В Medinfo для вассамая большаярусская коллекциямедицинских

рефератов, историй болезни, литературы, обучающихпрограмм, тестов.

Заходитена www.doktor.ru — Русскиймедицинскийсервер длявсех!

молекулярныемеханизмысекреции инсулинаи его действияна клетки

Вступление

Инсулинполипептидныйгормон, образованный51 аминокислотами.Он секретируетсяв кровь -клеткамиостровковЛангергансаподжелудочнойжелезы. Главнаяфункция инсулинарегуляцияметаболизмабелков, жиров, углеводов. Этоанаболическийгормон. Егоэффекты намышцы, печеньи адипознуюткань: стимуляциязахвата клеткамиглюкозы, аминокислот, жирных кислот; усиление синтезагликогена, белков, триглицеридов; стимуляциягликолиза; атакже торможениеглюконеогенезаи распада гликогена, белков и триглицеридов.Секреция инсулинаминимальнапри голодании, мышечной инервной нагрузке, а также другихформах стресса, когда возрастаетпотребностьв использованииуглеводов ижиров, и максимальна после приемапищи.

Секрецияинсулина

Секрецияинсулинаконтролируетсяизменениямиконцентрацийциркулирующихв крови нутриентов (глюкозы, аминокислот, жирных кислот), гормонамижелудочно-кишечноготракта, секретируемымив нервно-гуморальнуюфазу сокоотделения (например, ГИП, гастрин, секретин) и различныминейромедиаторами (помимо классическогоацетилхолинаможно назватьтакие пептидныемедиаторы, какВИП и холецистокинин).Перечисленныегормоны и медиаторыобуславливаюттак называемыеэнтероинсулярныестимулы секрецииинсулина. Следуетотметить, чтоих значениевторостепенно; т. е. главнымистимуламислужат «пищевые»стимулы. Помере того, какконцентрация, например, глюкозыв крови увеличивается[обычно достигаяуровня 6-9 ммоль/л(норма: 5 ммоль/л)], стимулируетсясекреция инсулина, и этот эффектусиливаетсягормонамижелудочно-кишечноготракта.

Показано, что эффектынутриентовна секреторнуюактивность -клетокподжелудочнойжелезы являютсярезультатомих прямоговзаимодействияс клеточнымимембранамижелезистыхклеток. Глюкозаи другие подвергающиесяметаболизмупитательныевещества (включаянекоторыеаминокислотыи жирные кислоты) транспортируютсяв -клеткиостровковЛангерганса, где в процессеих метаболизмаобразуетсяАТФ. Считается, что продукцияАТФ обеспечиваетстимул дляначала секрецииинсулина изменениеммембранногопотенциала, в конечномитоге обеспечивающимпоток ионовСа2+ в цитоплазму.

В состояниипокоя мембранныйпотенциал (ПП) на внутреннейповерхностимембраны равен-50-70мВ. Как известно, изменения ППв большей степениконтролируютсяизменениеммембраннойпроницаемостидля калия. Вмембранах -клетоксуществуют2 типа калиевыхканалов (АТФ-чувствительныеи Са-чувствительные), оба из которыхучаствуют всекреции инсулина.

ОбразовавшийсяАТФ вызываетзакрытиеАТФ-чувствительныхкалиевых каналов.Это предотвращаетвыход К+изклетки, чтоявляется результатомнакопленияв ней положительныхзарядов и, соответственно, деполяризациимембраны. Подостижениипорога (снижениепотенциалана 15 мВ) открываютсяпотенциал-чувствительныеСа каналы, обеспечиваяпоток ионовСа2+в клетки. Са-чувствительныекалиевые каналыоткрываютсяпо мере того, как Са2+поступает вклетку, благодарячему К+выходит из нее, восстанавливаяПП.

ИоныСа2+обеспечиваютсекрецию инсулинаиз секреторныхгранул несколькимипутями:

1) Положительнозаряженныеионы Са2+облегчаютэкзоцитоз(инсулин секретируетсяиз клеток именнотаким путем), уменьшаяэлектростатическоеотталкиваниемежду отрицательнозаряженнымиповерхностямиплазматическоймембраны имембран секреторныхгранул.

2) Са2+облегчаетпередвижениегранул внутриклеток, т. к. влияетна функциюсократительныхбелков, содержащихактин и тубулин(микротрубочеки микрофиламентов).

3) Са2+связываетсяс калмодулином; это активируетфермент аденилатциклазу, катализирующуюпревращениеАТФ в цАМФ. Этотвторичныйпосредник такжеобразуетсяв результатепрямой активацииАЦ гормонамижелудочно-кишечноготракта. ЦиклическийАМФ потенциируетсекрецию инсулинапутем увеличениячувствительности -клетокк стимулирующемудействию кальция.О клеточныхпроцессах, лежащих в основеувеличениячувствительности -клетокк Са2+, известно мало.Предполагается, что активируютсяферменты (такиекак протеинкиназы), влияющие нафункционированиемитротрубочеки микрофиламентов.

4) Чувствительность -клетокк Са2+увеличиваетсяи другими вторичнымимессенджерами (инозитолтрифосфатоми диацилглицеролом)предположительнотаким же путем.Эти вторичныепосредникиобразуютсяпри взаимодействиинейромедиаторовэнтероинсулярнойоси (асh, холецистокинин) с фосфолипазойС, встроеннойв плазматическуюмембрану.

Еще разследует подчеркнуть, что вышеперечисленныевторичныемессенджерыслужат дляувеличениясекреции инсулина; тогда как главнымстимулом служитувеличениеконцентрацииглюкозы.

Действиеинсулина наклетки

Послесекреции инсулинав межклеточноепространствоон проходитчерез эндотелиальныйбарьер и попадаетв кровь. Недавностал известенмеханизм захватаглюкозы клетками.В этих клеткахимеются небольшиевезикулы, содержащиеспецифическиебелковыемакромолекулы, которые называютсятранспортерамиглюкозы. Инсулинстимулируетсплавлениемембран везикулс плазматическоймембраной иактивируеттранспортерыглюкозы, которыепереносятглюкозу в клетку.Инсулин отвечаетза синтез ферментагексокиназы, который фосфорилируетглюкозу, кактолько онапроникает вклетку. Эффектыгормона наклеточномуровне достигаютсяпутем активацииили, наоборот, торможенияактивностиферментов илиже изменениемскорости синтезаферментов науровне транскрипциии трансляции.

Путьтрансмембранногопроведениягормональногосигнала тирозинкиназный.Инициациядействия инсулинаобуславливаетсявзаимодействиемгормон-рецептор.Рецепторыинсулина относятсяк семействугетеротетрамерныхрецепторовтирозинкиназы.Они образованыдвумя парами и субъединиц, скрепленнымидисульфиднымимостиками. Две субъединицыформируют одинсвязывающийцентр для лиганда.ОбразованиеГ-Р комплексаобуславливаетаутофосфорилированиеферментов,«вмонтированных»в субъединицы, по остаткамтирозина; врезультатечего повышаетсяферментативная(тирозинкиназная) активностьрецептора.Сигнал передаетсядальше посредствомкаскадныхреакций:

1) Каскадферментов(киназ и фосфатаз)приводит кусилению илиторможениюактивностиферментов, обуславливающихэффекты инсулина, путем фосфорилированияили дефосфорилирования. Например, инсулиноказываетстимулирующийэффект нагликогенобразование, повышая активностьгликогенсинтетазы(дефосфорилированием) и ингибируягликогенфосфорилазу.

2) Эффектыинсулина, какуже упоминалось, могут такжемодулироваться изменениемскорости синтезаферментов науровне транскрипциии трансляции.Этот путь включаетв себя: фосфорилированиекаскада МАР-киназфосфорилированиес-myc (или c-fos) взаимодействиес-myc (или с-fos) сс-myc(с-fos)-зависимымиэлементамиДНК изменениескорости синтезаферментов.

Патологическиепроцессы, связанныес нарушениеммолекулярныхмеханизмовсекреции инсулинаи его действияна клетки

С глубокиминарушениямиуглеводногои жировогообмена у человекасвязана тяжелейшаяэндокриннаяболезнь сахарный диабет.В настоящеевремя считают, что в основепатогенезадиабета лежитсочетанноенарушениерегулирующегодействия инсулинаи, возможно, ряда другихгормонов наткани; в результатечего в организмевозникаетабсолютнаяили относительнаянедостаточностьинсулина, сочетающаясяс абсолютнымили относительнымизбытком глюкагонаили других«диабетогенных»гормонов.

Дисбалансдействия гормоновприводитсоответственнок развитиюустойчивойгипергликемии(концентрациясахара в кровивыше 130 мг%), глюкозуриии полиурии. Последние двасимптома и далиназвание заболеваниюсахарноемочеизнурение, или сахарныйдиабет. Нарядус нарушениемутилизациии депонированияуглеводов придиабете возникаютразличныерасстройстважирового обмена, приводящиек гиперлипацидемиии, соответственно, повышенномуобразованиюкетоновых тел(это обуславливаетснижение рНацидоз).

Выделяютследующие формыдиабета:

При недостаточной секреции инсулина развивается инсулин-зависимая (инсулин-чувствительная) форма диабета.

При резко сниженной чувствительности тканей-мишеней к инсулину развивается неинсулин-зависимая (инсулинрезистентная) форма.

Для лечениясахарногодиабета применяютразличныепрепаратыинсулина (лишьпри первойформе заболевания); малоуглеводнуюдиету; сахароснижающиесинтетическиепрепаратысульфанилмочевинныеи бигуанидные(эти лекарствастимулируютсекрецию инсулинаи/или повышаютчувствительностьклеток-мишенейк гормону).

Такимобразом, знаниемолекулярныхмеханизмовсекреции инсулинаи действия егона клетки необходимодля выяснения, на каком уровневозник патологическийпроцесс и какойпуть лечениядиабета будет эффективным.

Использованнаялитература:

Peter R. Flatt and Clifford J. Bailey. “Molecular mechanisms of insulin secretion and insulin action”. Journal of Biological Education (1991) 25 (1)

В. Б. Розен. Основы эндокринологии (1994)