Реферат: Механизмы антибиотикорезистентности
МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им И.М. СЕЧЕНОВА
ТЕМА:
МЕХАНИЗМЫ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
Выполнил: ПЛЕТНЕР Павел
Кафедра «Общей Хирургии»
МОСКВА
2002
Механизмы антибиотикорезистентности
ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ
Основой терапевтического действия антибактериальныхпрепаратов является подавление жизнедеятельности возбудителя инфекционнойболезни в результате угнетения более или менее специфичного для микроорганизмов(прокариот) метаболического процесса. Угнетениепроисходит в результате связывания антибиотика с мишенью, в качестве которойможет выступать либо фермент, либо структурная молекула микроорганизма.
Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной иприобретенной.
Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется. Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.Известны следующие биохимические механизмыустойчивости бактерий к антибиотикам:
Модификация мишени действия антибактериальныхпрепаратов. Инактивация антибактериальных препаратов.Активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки (эффлюкс). Нарушение проницаемости внешних структурмикробной клетки. Формирование метаболического «шунта». МЕХАНИЗМЫУСТОЙЧИВОСТИ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП b-лактамные антибиотики
Ферментативная инактивация. Наиболее распространенным механизмом устойчивостимикроорганизмов к b-лактамам является их ферментативная инактивацияв результате гидролиза одной из связей b-лактамного кольца ферментамиb-лактамазами. К настоящему времени описано более 200 ферментов, различающихсяпо следующим практически важным свойствам:
Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных b-лактамов, например пенициллинов или цефалоспоринов, или тех и других в равной степени). Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной — наблюдают распространение резистентного клона. Чувствительность к применяющимся в медицинской практике ингибиторам: клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму.b-лактамазы встречаются у подавляющего большинстваклинически значимых микроорганизмов, важным исключением являются микроорганизмырода Streptococcus. Наиболее важные ферменты и ихсвойства приведены в табл. 1.
Таблица 1. Наиболее распространенныеb-лактамазы и их свойства
PRIVATEФерменты
Характеристика
Плазмидные b-лактамазы класса А стафилококков
Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины кроме метициллина и оксациллина. Чувствительны к ингибиторам.
Плазмидные b-лактамазы широкого спектра класса А грамотрицательных бактерий
Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения. Чувствительны к ингибиторам.
Плазмидные b-лактамазы расширенного спектра класса А грамотрицательных бактерий
Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-IV поколения. Чувствительны к ингибиторам.
Хромосомные b-лактамазы класса С грамотрицательных бактерий
Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-III поколения. Не чувствительны к ингибиторам.
Хромосомные b-лактамазы класса А грамотрицательных бактерий
Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-II поколения. Чувствительны к ингибиторам.
Хромосомные b-лактамазы класса В грамотрицательных бактерий
Эффективно гидролизуют практически все b-лактамы, включая карбапенемы. Не чувствительны к ингибиторам.
Широкое распространение b-лактамаз широкого спектрасреди грамотрицательных бактерий не связано c серьезными проблемами в лечении, поскольку имеетсядостаточное количество высокоактивных b-лактамных антибиотиков (ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспориныII-IV поколений). Аналогичная ситуация складывается и с широким распространениемстафилококковых b-лактамаз.
В настоящее время наибольшее значение для клиническойпрактики имеют плазмидные b-лактамазы расширенногоспектра грамотрицательных бактерий, поскольку ониспособны разрушать цефалоспорины III и, в меньшейстепени, IV поколения. Рутинные методы оценки антибиотикочувствительностиочень часто не выявляют этот механизм устойчивости. Чаще всего b-лактамазырасширенного спектра встречаются у микроорганизмов рода Klebsiella, достаточно часто у E.coli и Proteus spp., реже удругих грамотрицательных бактерий. В России вотдельных учреждениях частота распространенности этих ферментов среди клебсиелл достигает 90%.
При тяжелых нозокомиальныхинфекциях, вызванных Enterobacter spp., Citrobacter spp. инекоторыми другими микроорганизмами, в процессе лечения цефалоспоринамиIII поколения примерно в 20% случаев формируется резистентность к этим антибиотикам, обусловленная гиперпродукцией хромосомных b-лактамаз класса С. В такихситуациях эффективность сохраняют цефалоспорины IV поколенияи карбапенемы.
Хромосомные b-лактамазы класса В, разрушающие карбапенемные антибиотики, распространены среди редкихвидов микроорганизмов, например, S.maltophilia.
Модификация мишени действия. Мишенями действия b-лактамов являются ферменты — ПСБ,участвующие в синтезе клеточной стенки бактерий. В результате модификации унекоторых ПСБ уменьшается сродство к b-лактамам, что проявляется в повышенииМПК этих препаратов и снижении клинической эффективности. Реальное клиническоезначение имеет устойчивость среди стафилококков и пневмококков. Генымодифицированных ПСБ локализованы на хромосомах.
Устойчивость стафилококков ( S.aureus и коагулазонегативных стафилококков) обусловлена появлением у микроорганизмов дополнительного ПСБ (ПСБ2а).· Маркером наличия ПСБ2а является устойчивость к метициллинуили оксациллину.
· Независимо отрезультатов оценки in vitro приинфекциях, вызываемых метициллинорезистентнымистафилококками, все b-лактамы следует считать клинически неэффективными и неиспользовать в терапии.
· Частотараспространения метициллинорезистентных стафилококковв некоторых отделениях реанимации, онкологии и гематологии в России превышает 50-60%, что создает крайне серьезные проблемы для терапии.
Устойчивость пневмококков обусловлена появлением в генах, кодирующих ПСБ, чужеродной ДНК, происхождение которой связывают с зеленящими стрептококками. При этом перекрестная устойчивость между отдельными b-лактамами неполная. Значительная часть штаммов, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефалоспоринам III поколения и карбапенемам. Данные о частоте распространения в России пенициллинорезистентных пневмококков ограничены, скорее всего, этот показатель не превышает 4-5%. Среди грамотрицательных бактерий устойчивость, связанная с модификацией ПСБ встречается редко. Определенное значение этот механизм устойчивости имеет у H.influenzae и N.gonorrhoeae. Микроорганизмы, проявляют устойчивость не только к природным и полусинтетическим пенициллинам, но и к ингибиторозащищенным препаратам.Активное выведение b-лактамов из микробной клетки. Ранее считалось, что b-лактамы активно не выводятсяиз микробной клетки, однако, в последние годы появились сообщения о наличии у P.aeruginosa транспортных систем, осуществляющихактивное выведение карбапенемов.
Аминогликозиды
Ферментативная инактивация. Основным механизмом устойчивости к аминогликозидамявляется их ферментативная инактивация путеммодификации. Модифицированные молекулы аминогликозидовтеряют способность связываться с рибосомами иподавлять биосинтез белка. Описаны три группы АМФ, осуществляющих инактивацию аминогликозидов,путем их связывания с различными молекулами: ААС — присоединяющие молекулууксусной кислоты, АРН — присоединяющие молекулу фосфорной кислоты, нуклеотидил- или ANT — присоединяющие молекулу нуклеотида аденина.
Общее число описанных АМФ превышает 50, каждый из ниххарактеризуется более или менее уникальным субстратным профилем. Гены ферментовлокализуются, как правило, на плазмидах, что приводитк быстрому внутри- и межвидовому распространению устойчивости. Среди грамположительных и грамотрицательныхбактерий распространены различные ферменты (табл. 2).
Таблица2. Характеристика наиболее распространенных АМФ
PRIVATEФерменты
Устойчивость к антибиотикам
Грамположительные микроорганизмы
APH (3')-III
КАН, НЕО, АМК
ANT (4')-I
ТОБ, АМК
ANT (6)-I
СТР
ААС (6')-APH (2'')
ГЕН, ТОБ, НТЛ, АМК
Грамотрицательные микроорганизмы
ANT (2'')
КАН, ГЕН, ТОБ
ААС (2')
ГЕН, ТОБ, НТЛ
AAC (3)-V
ГЕН, ТОБ, НТЛ
AAC (3)-I
ГЕН
AAC (6')-I
ТОБ, НТЛ, АМК
APH (3')-I
КАН, НЕО
APH (3')-II
КАН, НЕО
APH (3')-VI
КАН, АМК
КАН — канамицин;
НЕО — неомицин;
СТР — стрептомицин;
ГЕН — гентамицин;
ТОБ — тобрамицин;
НТЛ — нетилмицин;
АМК — амикацин.
На практике среди грамотрицательныхбактерий могут встречаться практически все комбинации устойчивости к отдельным аминогликозидам. Это связано с разнообразием субстратныхпрофилей отдельных ферментов и возможностью наличия у бактерии одновременнонескольких генов АМФ.
Для России характерна высокая частота распространенияустойчивости среди грамотрицательных бактерий к гентамицину и тобрамицину, что,вероятно, связано с необоснованно широким применением гентамицина.Частота устойчивости к нетилмицину, как правило,несколько ниже. Устойчивость к амикацину встречаетсядостаточно редко.
Число АМФ, встречающихся у грамположительныхбактерий, не столь велико. Определенное клиническое значение имеетраспространение среди грамположительных бактерий бифункционального фермента ААС (6')-APH (2''), разрушающегобольшинство клинически значимых аминогликозидов,кроме стрептомицина и спектиномицина. Как следует изтабл. 2, маркером наличия этого фермента является устойчивость к гентамицину, другие ферменты, распространенные среди грамположительных бактерий, не инактивируютэтот антибиотик.
Снижение проницаемости внешних структур. Проникновение аминогликозидовчерез внешнюю и цитоплазматическую мембраны бактерий является сложнымпроцессом. Низкая природная чувствительность к аминогликозидамнекоторых микроорганизмов (например, B.cepacia )связана именно с недостаточной проницаемостью для антибиотиков внешней мембраныэтих микроорганизмов. Мутации, приводящие к изменению структуры липополисахарида у E.coli и P.aeruginosa, могут обусловить значительноеповышение устойчивости к аминогликозидам.
Природная устойчивость к аминогликозидаманаэробов объясняется тем, что транспорт этих антибиотиков черезцитоплазматическую мембрану связан с системами переноса электронов, которые уанаэробов отсутствуют. По этой же причине факультативные анаэробы в условияханаэробиоза, становятся значительно более устойчивыми к аминогликозидам,чем в аэробных условиях.
Практически важным фактом является природнаяустойчивость к аминогликозидам стрептококков иэнтерококков, связанная с преимущественно анаэробным метаболизмом этих бактерийи, соответственно, невозможностью транспорта антибиотиков к чувствительныммишеням. При совместном воздействии на микробную клетку аминогликозидови b-лактамов последние нарушают структуру цитоплазматической мембраны бактерийи облегчают транспорт аминогликозидов. В результатеэтого между b-лактамами и аминогликозидамипроявляется выраженный синергизм.
Появляются данные о том, что аминогликозидымогут подвергаться активному выведению из микробной клетки.
Модификация мишени действия. Основной мишенью действия аминогликозидныхантибиотиков является 30S субъединицабактериальной рибосомы, в некоторых случаяхустойчивость может быть связана с ее модификацией. Распространение иклиническое значение устойчивости, связанной с модификацией мишенинезначительно.
Хинолоны/Фторхинолоны
Модификация мишени действия. Ведущим механизмом устойчивости к хинолонам/фторхинолонам является модификация мишеней — двухбактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, опосредующих конформационные изменения в молекуле бактериальной ДНК,необходимые для ее нормальной репликации. Каждый из ферментов состоит изчетырех субъединиц. ДНК-гиразасостоит из двух gyrА и двух gyrB субъединиц (соответствующие гены gyrА и gyrB ). Топоизомераза IV — из субъединиц parC и parE (соответствующие гены parC и parE ). Гены обоих ферментов локализованы на бактериальной хромосоме.
Основой формирования резистентностик хинолонам являются мутации в генах gyrA и parC.
Принципиальным моментом является то, что мутации водном или двух генах могут накапливаться, что сопровождается ступенчатымснижением сродства ферментов к хинолонам и повышениемМПК. Единичные мутации приводят к развитию устойчивости только к нефторированным хинолонам (налидиксовой кислоте и др.) и сопровождаются незначительнымс клинической точки зрения повышением МПК (в 2-4 раза) фторхинолонов.Высокий уровень устойчивости грамотрицательныхмикроорганизмов к фторхинолонам (МПК > 64,0 мг/л)обычно связан с двумя и более мутациями в одном или обоих чувствительныхферментах.
Активное выведение. В последние годы накапливаются данные о широком распространении среди грамположительных и грамотрицательныхмикроорганизмов устойчивости, связанной с активным выведением хинолонов. У штаммов с высоким уровнем устойчивости к фторхинолонам этот механизм часто сочетается с модификациеймишеней.
В России устойчивость к фторхинолонам(ципрофлоксацину и офлоксацину)является реальной проблемой при лечении нозокомиальныхинфекций. Быстрее всего резистентность формируется уштаммов P.aeruginosa. Появляются данные о ростеустойчивости к фторхинолонам среди пневмококков.
Макролиды и линкосамиды
Модификация мишени действия. Основной мишенью действия макролидныхи линкосамидных антибиотиков является 50S субъединица бактериальной рибосомы. Несмотря на различия в структуре, все этиантибиотики имеют общий участок связывания с рибосомой.У большинства бактерий устойчивость возникает в результате метилирования23S-субъединицы рРНК.Известно около 20 генов ( erm — erythromycin ribosome methylation), кодирующих фермент метилазу,они ассоциированы с транспозонами и могутлокализоваться как на плазмидах, так и на хромосомах.Метилазы широко распространены среди многих аэробныхи анаэробных грамположительных и грамотрицательныхбактерий.
Описано два варианта синтеза метилазы:конститутивный и индуцибельный. При конститутивномтипе синтез фермента не зависит от внешних условий. Соответственно, бактериипроявляют устойчивость ко всем макролидам и линкосамидам. При индуцибельномтипе синтеза фермента для его начала необходима индукция. Синтезстрептококковых метилаз индуцируется всеми макролидами и линкосамидами,соответственно микроорганизмы проявляют устойчивость ко всем перечисленнымантибиотикам. В отличие от этого, синтез стафилококковых метилазспособен индуцировать только 14- и 15-членные макролиды,соответственно микроорганизмы проявляют устойчивость к перечисленнымантибиотикам, но сохраняют чувствительность к 16-членным макролидами линкосамидам. Таким образом, в клинической практикемогут встречаться стафилококки устойчивые как ко всем макролидами линкосамидам, так и только к 14- и 15-членным макролидам.
У ряда микроорганизмов ( H.pylori, M.avium, M.intracellulare, Propionibacterium spp.) известени другой механизм модификации мишени для макролидов илинкосамидов — в результате мутаций в 23S-субъединицы рРНК снижаетсясродство к антибиотикам и формируется клинически значимая устойчивость. Приэтом механизме наблюдают перекрестную резистентностько всем макролидам и линкосамидам.
Активное выведение. Активное выведение макролидов и линкосамидов осуществляют несколько транспортных систем.Основное клиническое значение имеет система выведения, кодируемая mef -геном, распространенная среди S.pneumoniae, S.pyogenes и многих других грамположительныхбактерий. Соответствующий белок-транспортер выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистентности. Значение этого механизма резистентности окончательно не установлено. Линкосамиды и 16-членые макролидысохраняют активность.
Гены mef локализованына хромосомах в составе конъюгативных элементов, чтообеспечивает достаточно эффективное внутри- и межвидовое распространение.
Ферментативная инактивация. Ферменты, инактивирующие макролиды и линкосамиды, описанысреди грамположительных и грамотрицательныхмикроорганизмов. Некоторые из них обладают широким субстратным профилем (макролидфосфотрансферазы E.coli и Staphylococcus spp.), другиеинактивируют только отдельные антибиотики (эритромицинэстеразы, распространенные среди семейства Enterobacteriaceae, линкомицинацетилтрансферазыстафилококков и энтерококков). Распространение и клиническое значениеферментов, инактивирующих макролидныеантибиотики, невелико.
В России устойчивость к макролидами линкосамидам закономерно распространена среди метициллинорезистентных стафилококков. Среди метициллиночувствительных стафилококков частотаустойчивости, как правило, не превышает 10%.
В Европе в последние годы наблюдается тенденция кросту устойчивости к макролидам среди S.pyogenes, S.pneumoniae, что связывают со значительным увеличением объема применениясовременных макролидов (азитромицина,кларитромицина, рокситромицина)в качестве препаратов первого выбора. Целесообразность такого расширенияпоказаний вызывает дискуссии.
Надежных данных о многолетней динамике устойчивости S.pneumoniae и S.pyogenes к макролидам в России нет. Однакофиксируемый в последние годы уровень частоты устойчивости 8-12%,должен вызывать настороженность.
Тетрациклины
Активное выведение. Этот механизм является наиболее распространенным среди грамотрицательных и грамположительныхмикроорганизмов. Детерминанты резистентности обычнолокализованы на плазмидах, что обеспечивает ихбыстрое внутри- и межвидовое распространение. Часть генов и соответствующиебелки (TetA — TetE)распространены среди грамотрицательных бактерий,другие (TetK, TetL) среди грамположительных.
Защита рибосомы. Известно семейство защитных белков, которые позволяютбактерии синтезировать белок, несмотря на связывание с рибосомоймолекулы тетрациклина. Механизм подобной защиты неизвестен. Описано, по меньшеймере, 5 генов, кодирующих защитные белки, они распространены среди грамотрицательных и грамположительныхбактерий и детерминируют устойчивость ко всем тетрациклинам.
Частота устойчивости к тетрациклинам среди клиническинаиболее значимых микроорганизмов достаточно высока, что не позволяетрассматривать их как средства выбора для лечения большинства инфекций.
Гликопептиды
Модификация мишени действия. Механизм действия гликопептидовзаключается в блокировании завершающей стадии синтеза пептидогликанапутем связывания молекулы антибиотика с концевыми аминокислотами в боковойпептидной цепочке (D-аланин-D-аланин).
Механизм устойчивости к гликопептидамнаиболее детально изучен у энтерококков, он связан с синтезом бактериямимодифицированной боковой полипептидной цепи.
Известны три фенотипа устойчивости: VanA, VanB и VanC.Детерминанты устойчивости фенотипа VanA локализуютсяна плазмидах, а фенотипа VanB- в основном на хромосомах. Для фенотипа VanAхарактерен высокий уровень устойчивости к ванкомицинуи тейкопланину, для VanB — вариабельная резистентность к ванкомицину и чувствительность к тейкопланину.Фенотип VanC характерен для E.gallinarum, E.casseliflavus и E.flavescens, проявляющих природно низкий уровеньустойчивости к ванкомицину.
Устойчивость энтерококков к гликопептидамявляется серьезной проблемой в отделениях интенсивной терапии в США и ЗападнойЕвропе. Чаще всего устойчивость отмечают у штаммов E.faecium, ее частота может достигать 15-20%.Достоверных данных о выделении ванкомицинорезистентныхэнтерококков в России нет.
Сообщения о выделении единичных штаммов метициллинорезистентных и метициллиночувствительныхS.aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину (GISA) появились в Японии и США только впоследние годы. Для штаммов со сниженной чувствительностью характерно утолщениеклеточной стенки, уменьшение аутолитическойактивности. Обсуждается возможность избыточной продукции мишеней действия гликопептидов. Снижение чувствительности к гликопептидам было описано ранее среди коагулазонегативныхстафилококков.
На практике при выделении ванкомицинорезистентныхэнтерококков и стафилококков необходимо проявлять настороженность, тщательнопроверять чистоту исследуемой культуры и точность ее идентификации. Так,необходимо иметь в виду, что некоторые грамположительныебактерии обладают природной устойчивостью к гликопептидам:Lactobacillus spp., Leuconostoc spp., Pediococcus spp.
Сульфаниламиды и ко-тримоксазол
Сульфаниламиды и триметоприм блокируютразличные этапы одного метаболического пути бактерий — синтез фолиевой кислоты, благодаря чему между ними отмечаетсявыраженный синергизм. Сульфаниламиды, являющиесяструктурным аналогом парааминобензойной кислоты, являются конкурентнымиингибиторами дигидроптеоратсинтетазы. Триметоприм подавляет активность дигидрофолатредуктазы.
Формирование метаболического шунта. Устойчивость к триметопримуможет являться результатом приобретения генов дигидрофолатредуктазы,нечувствительной (или малочувствительной) к ингибиции,а устойчивость к сульфаниламидам — генов дигидроптеоратсинтетазы. Известно несколько типов каждогоиз устойчивых ферментов, но их происхождение не совсем ясно.
Гены ферментов, устойчивых к ингибированию,часто находятся в составе подвижных генетических элементов (транспозонов)в ассоциации с генами, детерминирующими устойчивость к другим антибиотикам.
Модификациямишени действия. Устойчивость можеттакже сформироваться в результате мутаций в генах указанных ферментов.
Хлорамфеникол
Ферментативная инактивация (ацетилирование) является основным механизмом устойчивости кхлорамфениколу. Гены ферментов — хлорамфениколацетилтрасфераз,как правило, локализуются на плазмидах и входят в составтранспозонов в ассоциации с генами устойчивости кдругим антибиотикам.
Полимиксины
Полимиксины оказывают бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии, нарушая целостностьцитоплазматической мембраны, действуя подобно поверхностно активным веществам.Приобретенная устойчивость отмечается редко.
Нитрофураны
Механизм действия нитрофурановизучен недостаточно полно. Считается, что приобретенная устойчивость к этимпрепаратам встречается крайне редко, о ее механизмах можно судить лишьпредположительно.
Нитроимидазолы
Нитроимидазолы активируются в микробной клетке ферментом нитроредуктазой, возникающие при этом свободные радикалы,повреждают ДНК бактерий. Устойчивость у подавляющего большинства анаэробныхбактерий отмечается крайне редко и не имеет практического значения.
Реальные клинические проблемы возникают при развитииустойчивости у H.pylori, обусловленной инактивациейнитроредуктазы в результате мутаций в соответствующихгенах.
МНОЖЕСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ, СВЯЗАННАЯ СО СНИЖЕНИЕМПРОНИЦАЕМОСТИ
Снижение проницаемости внешних структур бактериальнойклетки является наименее специфичным механизмом устойчивости и, обычно,приводит к формированию устойчивости одновременно к нескольким группамантибиотиков.
Чаще всего причиной этого явления становится полнаяили частичная утрата пориновых белков. Кроме этого,относительно хорошо изучена система MAR (multiple antibiotic resistance — множественная устойчивость к антибиотикам). На фоне применения тетрациклиновили хлорамфеникола формируется устойчивость не толькок этим антибиотикам, но и к b-лактамам и хинолонам.Активация MAR системы приводит к одновременному снижению количества одного из пориновых белков (OmpF) иповышению активности одной из систем активного выведения.
Снижение проницаемости за счет утраты или сниженияколичества пориновых белков встречается в ассоциациис продукцией b-лактамаз расширенного спектра. Утрата одного из пориновых белков (D2) P.aeruginosa приводит к избирательному снижениючувствительности микроорганизма к имипенему.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В заключение целесообразно коротко суммировать данныео наиболее распространенных механизмах резистентностисреди основных клинически значимых микроорганизмов.
Возбудителивнебольничных инфекций
Staphylococcus spp. — устойчивость к природным и полусинтетическим пенициллинам, связанная с продукцией b-лактамаз. S.pneumoniae — устойчивость различного уровня к пенициллину (часть штаммов устойчива к цефалоспоринам III поколения), связанная с модификацией ПСБ; высокая частота ассоциированной устойчивости к макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу. H.influenzae, M.catarrhalis — устойчивость к полусинтетическим пенициллинам, связанная с продукцией b-лактамаз. N.gonorrhoeae — устойчивость к пенициллинам, связанная с продукцией b-лактамаз, устойчивость к тетрациклинам, фторхинолонам. Shigella spp. — устойчивость к ампициллину, тетрациклинам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу. Salmonella spp. — устойчивость к ампициллину, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу. Появление устойчивости к цефалоспоринам III поколения и фторхинолонам. E.coli — при внебольничных инфекциях МВП — возможна устойчивость к ампициллину, ко-тримоксазолу, гентамицину.Возбудителинозокомиальных инфекций
Enterobacteriaceae — продукция b-лактамаз расширенного спектра (чаще всего среди Klebsiella spp.), обуславливающая клиническую неэффективность всех цефалоспоринов; очень высокая частота ассоциированной устойчивости к гентамицину — тобрамицину; в некоторых учреждениях тенденция к росту ассоциированной резистентности к фторхинолонам, амикацину. Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., S.maltophilia — ассоциированная устойчивость к цефалоспоринам, аминогликозидам, фторхинолонам, иногда карбапенемам. Enterococcus spp. — ассоциация устойчивости к пенициллинам, высокого уровня устойчивости к аминогликозидам, фторхинолонам и гликопептидам. Staphylococcus spp. (метициллинорезистентные) — ассоциированная устойчивость к макролидам, аминогликозидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу, фторхинолонам.антимикробная терапия, антибактериальная терапия
<img src="/cache/referats/12425/image001.gif" v:shapes="_x0000_s1028">