Реферат: Министерство здравоохранния Украины Академия медицинских наук Украины Днепропетровская государственная медицинская академия Кафедра анестезиологии и интенсивной терапии перфторан в комплексе интенсивной терапии сепсиса (Методические рекомендации)

Министерство здравоохранния Украины Академия медицинских наук Украины Днепропетровская государственная медицинская академия Кафедра анестезиологии и интенсивной терапии


ПЕРФТОРАН
В КОМПЛЕКСЕ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ СЕПСИСА


(Методические рекомендации)


Л.В.Усенко, Л.В.Мальцева, Н.Ф.Мосенцев, А.В.Коломоец


Днепропетровск 2002
УДК 616.943-02:616.36-008.64]-071-085.384:546.16


Организация-разработчик:

Днепропетровская государственная медицинская академия


Авторы:

Усенко Л.В.,
Мальцева Л.А.,
Мосенцев Н.Ф.,
Коломоец А.В.

Под редакцией и с участием член-корр. НАН и АМН Украины, проф.Л.В.Усенко


Рецензент:

проф. Л.П.Чепкий, профессор кафедры анестезиологии, реаниматологии и медицины катастроф Национального медицинского университета им. А.А.Богомольца


Председатель экспертной комиссии ДГМА: проф. А.Л.Дроздов


Методические рекомендации утверждены на заседании проблемной комиссии «Анестезиология и интенсивная терапия» МЗ и АМН Украины 26 апреля 2002 года, протокол №1.


Председатель проблемной комиссии проф. В.В.Суслов

Секретарь проблемной комиссии В.А. Солодовников

В методических рекомендациях на основании обобщения литературных данных отечественных и зарубежных авторов, собственного опыта работы специализированного отделения интенсивной терапии сепсиса клиники анестезиологии и интенсивной терапии ДГМА на базе Днепропетровской областной клинической больницы им. И.И.Мечникова изложен современный взгляд на патогенез и диагностику сепсиса, основные направления патогенетической и поддерживающей терапии при тяжелом его течении, дано обоснование показаний и противопоказаний для применения в комплексе интенсивной терапии полифункционального препарата с газотранспортной функцией – перфторана. Представлена технология его введения различными путями: внутривенно, энтерально, эндотрахеально. Указаны возможные побочные эффекты, меры предосторожности.

Представлен новый взгляд на перфторан, как препарат не только лечебного, но и профилактического действия при тяжелых критических состояниях.

Данные методические рекомендации предназначены для широкого круга врачей, прежде всего анестезиологов и хирургов различного профиля, акушеров-гинекологов, могут быть полезны студентам старших курсов и врачам-интернам.
^ СОДЕРЖАНИЕ
ГЛУТОКСИМ ® 40
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
TF – тканевой фактор

TNFα – фактор некроза опухолей

IL – интерлейкин

t-PA – тканевой плазминоген-активирующий фактор

PAI-1 – ингибитор активатора плазминогена-1

TAF-1 – тромбин-активирующий ингибитор фибринолиза

ССВО – синдром системного воспалительного ответа

аЧТВ – активированное частичное тромбиновое время

ПВ – протромбиновое время

ТАТ – тромбин-антитромбиновый комплекс

F1+2 – фибрин-мономер

ОЦК – объем циркулирующей крови

ГЭК – гидроксиэтилкрахмал

SaO2 – сатурация крови кислородом

FiO2 – фракция кислорода во вдыхаемой воздушной смеси

ПДКВ – положительное давление в конце выдоха

СОПЛ – синдром острого легочного повреждения

ОРДСВ– острый респираторный дистресс-синдром взрослых

ДО – дыхательный объем

ТЭО – тромбоэмболические осложнения

НМГ – низкомолекулярный гепарин

СПОН – синдром полиорганной недостаточности

ПФОС – перфторорганические соединения

рО2 – парциальное давление кислорода

ПОЛ – перекисное окисление липидов

ОДН – острая дыхательная недостаточность
ВВЕДЕНИЕ
Сепсис продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной медицины и является одним из немногих заболеваний, которое представляет большой интерес для широкого круга врачей, особенно хирургов, акушеров-гинекологов, анестезиологов.

Это обусловлено неуклонной тенденцией к росту числа случаев сепсиса и его осложнений, стабильно высокой летальностью, несмотря на определенный прогресс в диагностике, использование антибиотиков широкого спектра действия, применение новых методов медикаментозного и хирургического лечения.

Ежегодно в США наблюдается более 700 тыс., а в развивающихся странах более 1,5 млн. случаев тяжелого сепсиса, ассоциированного с острой органной дисфункцией, гипоперфузией или шоком. Затраты на его лечение только в США составляют ежегодно 17 млрд. долларов.

В следующем десятилетии прогнозируется дальнейшее увеличение частоты сепсиса вследствие более широкого внедрения агрессивных методов лечения, продолжающегося старения населения, роста иммунопатологии, вне- и внутрибольничных инфекций, резистентности к антибиотикам.

Летальность при тяжелом сепсисе составляет 36-60%. В мире каждый день по его причине умирает около 1400 человек.

Кроме того, установлено повышение риска смерти в течение 5 лет после перенесенного септического эпизода в связи с развитием персистирующей органной недостаточности как результат отрицательных эффектов используемых методов поддерживающей терапии.

Всё вышеизложенное вызывает необходимость как дальнейшего углублённого изучения патогенеза, так и поиска новых путей оптимизации патогенетической и поддерживающей интенсивной терапии, направленных на обеспечение адекватной тканевой перфузии и оксигенации, клеточного метаболизма.

В этом отношении перспективным является включение в комплекс интенсивной терапии всё более широко используемого в клинической практике критических состояний полифункционального препарата с газотранспортной функцией – перфторана.
^ СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД
НА ПАТОГЕНЕЗ И ДИАГНОСТИКУ СЕПСИСА
К настоящему времени сформировалась новая, радикально меняющая взгляд на патогенез сепсиса, парадигма, которая рассматривает нарушения гомеостаза, как неконтролируемый каскад изменений в системах коагуляции, воспаления и фибринолиза, происходящие одновременно, как цикл автоматического наложения взаимообусловленных процессов с последующим повреждением сосудистого эндотелия. Эндотелиальные клетки продуцируют тканевой фактор (TF), запускающий внешний каскад коагуляции и ускоряющий образование тромбина. Одновременно повреждение эндотелия приводит к дальнейшему обострению воспаления вследствие активации нейтрофилов, нейтрофильно-эндотелиальной адгезии с последующей продукцией провоспалительных цитокинов, провоцирующих эндотелиальную дисфункцию.

Исследования последних лет показали, что эндотелий не просто инертный физический барьер, отделяющий кровь от подлежащих тканей, а метаболически высокоактивный орган, играющий значительную роль во многих гомеостатических процессах, поддерживая жидкое состояние крови, вазомоторный тонус и обеспечивая перенос нутриентов и клеток между кровью и подлежащими тканями.

Эндогенные модуляторы гомеостаза такие, как протеин С и антитромбин III, постепенно потребляются и их концентрации истощаются в то время, как организм стремится вернуться к нормальному функциональному состоянию. В обычных условиях эндотелиальные поверхности рецепторов активируют протеин С и его модулирующие эффекты. При сепсисе повреждение сосудистого эндотелия ухудшает эти функции с потерей контроля, что приводит к микрососудистой дисфункции, ишемии, органной недостаточности, т.е. к прогрессированию сепсиса (рис.1.).





Рис. 1. Патогенез сепсиса в свете новой парадигмы.
^ Активация воспаления
Инициальный ответ организма на инфекцию индуцирует провоспалительное состояние с продукцией воспалительных медиаторов: тумор-некротического фактора (TNFα), интерлейкинов (IL-1, IL-6), простагландинов. Для защиты от деструктивного действия избыточных концентраций провоспалительных медиаторов организм выделяет противовоспалительные медиаторы, в частности IL-4, IL-10. При сепсисе регуляция раннего ответа на инфекцию утрачивается и наблюдаются массивные системные реакции от избытка провоспалительных медиаторов, что приводит к тканевому повреждению и органной дисфункции.
^ Активация коагуляции
Процессы воспаления и коагуляции взаимосвязаны. При сепсисе провоспалительные цитокины IL-1a, IL-1b, TNFα индуцируют выделение из эндотелиальных клеток и моноцитов тканевого фактора (TF), являющегося ключевым медиатором между иммунной и свертывающей системами и принципиальным активатором коагуляции. TF взаимодействует с фактором VIIa, формируя VIIa-TF-комплекс, активирующий факторы X и IX. Усиление коагуляции через тромбин-опосредованные процессы сочетается с активацией факторов XI, VIII, V в заключительной стадии и сопровождается образованием значительного количества тромбина. Фибриновые нити формируют клубок с активацией тромбоцитов в местах эндотелиального повреждения с последующим образованием стабильного тромба.
^ Угнетение фибринолиза
Фибринолитическая система непосредственно вовлекается в септический процесс. У многих больных сепсисом фибринолиз, как нормальный ответ организма для устранения избыточного тромбообразования, угнетается в то время, как активация коагуляции продолжается.

Плазмин, как принципиальный эффектор фибринолиза, образуется тогда, когда тканевой плазминоген-активирующий фактор (t-PA) запускает преобразование плазминогена в плазмин, разрушающий затем нити фибрина с деградацией фибриногена и факторов коагуляции V и VIII.

Угнетает фибринолиз ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) и тромбин-активирующий ингибитор фибринолиза (TAF-1). У больных сепсисом наблюдается повышение их активности при одновременном снижении активности тканевого плазмин-активирующего фактора, уровней плазминогена и эндогенно активированного протеина С – универсального модулятора воспаления, коагуляции и фибринолиза.

Таким образом, новая парадигма патогенеза сепсиса рассматривает нарушение гомеостаза как результат происходящих одновременно в процессе болезни неконтролизуемых изменений в каскадах воспаления, коагуляции и фибринолиза с переходом от системного воспалительного ответа к тканевой гипоперфузии, органной дисфункции и полиорганной недостаточности.
^ Диагностика сепсиса
Для диагностики сепсиса оцениваются следующие общеклинические показатели:

температура > 38 ºС или < 36 ºС;

ЧСС > 100 ударов в минуту;

АД < 100 мм рт.ст.;

ЧДД > 20 дыханий в минуту или раСО2 < 32 мм рт.ст.;

лейкоциты > 12 Г/л или < 4 Г/л или > 10% юных форм

Наличие 2-х и более из них свидетельствует о развитии ССВО, 4-х и более при предполагаемом или подтвержденном инфекционном процессе – о сепсисе, сепсис с признаками органной недостаточности (рефрактерная гипотензия, почечная, печеночная, дыхательная, гематологическая и церебральная недостаточность, необъяснимый другими причинами метаболический ацидоз) – о тяжелом сепсисе, септическом шоке.

В последние годы в диагностике сепсиса стали использовать определение признаков коагулопатии (табл.1).

^ Таблица 1. Признаки коагулопатии при сепсисе

Ранние

Признаки средней тяжести

Признаки тяжелого течения

↓ протеин С

↓↓ протеин С

↓↓↓ протеин С

↑ F1+2

↑ F1+2

↑ F1+2

↑ D-димер

– аЧТВ/ПВ

↑ аЧТВ/ПВ

↑ ТАТ

–/↑ фибриноген

↓ фибриноген




–/↑ D-димер

↑ D-димер




–/↑ ТАТ

↑ ТАТ




–/↑/↓ число тромбоцитов

↓ число тромбоцитов > 30% за 24 часа (у 80%)

Примечание:

↑ повышение уровня;

↓ снижение уровня;

– без изменений

Учитываются также такие факультативные критерии «второй линии»:

положительный анализ на гемокультуру (в 45% случаев);

положительный тест на эндотоксемию;

снижение концентрации антитромбина III ниже 70% от нормы (в 80% случаев).
^ ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ И ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ СЕПСИСА
Основные направления терапии сепсиса строятся на основе методологии доказательной медицины согласно рекомендациям Руководства Управляющего Комитета Интернационального септического Форума, согласно которым признаны эффективными ранняя диагностика инфекции и хирургическая санация септических очагов, рациональная антибиотикотерапия, заместительная и поддерживающая интенсивная терапия, направленные на улучшение общей и регионарной перфузии и оксигенации, клеточного метаболизма, профилактику осложнений.

Удобно лечение сепсиса разделить на местное и общее.
^ Местное лечение
Необходимо как можно раньше установить очаг инфекции: бактериемия, инфекции, связанные с центральным венозным катетером, вентилятор-ассоциированная пневмония, хирургические инфекции и интраабдоминальный сепсис, острый бескаменный холецистит, синуситы, инвазивные грибковые заболевания.

Методы хирургического лечения состоят в радикальном иссечении нежизнеспособных тканей раны. При абдоминальной инфекции используются: чрезкожное дренирование, открытое непрерывное промывание, лапаротомия («открытый живот»), чаще плановые, программированные релапаротомии с этапным лаважем.

При выявлении жидкости в придаточных полостях проводится пункция и дренирование синусов до начала антибиотикотерапии.
^ Общее лечение
Общее лечение включает антибактериальную терапию, гемодинамическую, респираторную, нутритивную поддержку, иммунотерапию, профилактику тромбоэмболических и других осложнений.
Антибактериальная терапия
Раннее назначение адекватной антибиотикотерапии резко снижает риск неблагоприятного исхода.

Выбор антибиотиков определяется вероятным возбудителем и его чувствительностью к ним, характером основного заболевания, на фоне которого развилось инфекционное осложнение, состоянием иммунитета, фармакодинамикой антибиотика.

Предварительные данные о возбудителе можно получить по микробиологическому пейзажу после окраски мазка по Грамму: палочки или кокки, грамотрицательная или грамположительная инфекция, ассоциация микробов или монокультура. Кроме того, можно заподозрить анаэробную неклостридиальную инфекцию.

До получения окончательного бактериального диагноза применяется эмпирическая антибиотикотерапия.

Целесообразно применение деэскалационной антибактериальной терапии, характеризующейся широким стартовым спектром, дающим максимальную возможность охвата наиболее вероятных возбудителей с последующим (от 48 до 72 часов) переходом на терапию суженного спектра на основании микробиологических данных.

При кандидемии проводится антифунгинальная терапия. Противогрибковые препараты эмпирически не назначаются.

При выборе антибиотиков следует руководствоваться не только данными чувствительности микрофлоры к антибиотику, но и его возможностью создавать терапевтическую концентрацию в очаге инфекции (не менее, чем в 2 раза превышающую МПК).
Гемодинамическая поддержка
Нарушение гемоциркуляции является одним из основных признаков тяжелого сепсиса. Первоочередным мероприятием, направленным на восстановление тканевой перфузии и нормализацию окислительного метаболизма следует считать коррекцию ОЦК. Инфузионно-трансфузионная терапия должна проводиться с учетом конечных величин таких клинических показателей, как артериальное давление, пульс, сердечный выброс, диурез, концентрация лактата в крови, сатурация смешанной венозной крови кислородом, концентрация гемоглобина. Последний должен удерживаться в пределах не ниже 80-100 г/л, а при остающемся низком сердечном выбросе, десатурации смешанной венозной крови, лактат-ацидозе или у больных с ИБС – 100-120 г/л.

Среди инфузионных сред заслуживают внимания кровезаменители с газотранспортной функцией (перфторан), препараты ГЭК.

Если нормализация ОЦК не приводит к адекватному устранению артериальной гипотензии и восстановлению органной перфузии следует начинать вазопрессорную терапию.

Для этой цели используются допамин и норадреналин, при этом последний обладает более выраженным вазопрессорным эффектом. В случаях рефрактерной гипотензии назначается адреналин.

При низком сердечном выбросе после достижения адекватной жидкостной ресусцитации препаратом первого выбора является добутамин (добутрекс), который оказывает положительное инотропное влияние на сердце, улучшает кровообращение.
Респираторная терапия
Исходы при критических состояниях в большой мере обусловлены своевременной и адекватной коррекцией кислородного гомеостаза.

Поддержание адекватной оксигенации – на уровне SaO2>90%, обеспечивающей достаточную доставку кислорода к тканям, достигается путем проведения оксигенотерапии с использованием разных концентраций кислорода во вдыхаемой смеси. При эндотрахеальной интубации для снижения FiO2<0,6 может быть применено ПДКВ.

У больных с СОПЛ/ОРДСВ при тахипноэ > 40 в мин., участии в акте дыхания вспомогательных мышц, нарушении ментального статуса, тяжелой гипоксемии, несмотря на проведение оксигенотерапии, показаны ранняя интубация и ИВЛ.

При проведении ИВЛ у больных с ОРДСВ с высоким давлением на вдохе, риске баротравмы или волюмтравмы допустимы гиперкапния с уменьшением ДО до 6 мл/кг и поддержанием экспираторного плато менее 30 см вод.ст.

В случаях зависимости больного от высокого уровня FiO2 следует применять prone position. При угрожающей жизни гипоксемии, резистентной к традиционной терапии, показан оксид азота.

Отлучение от респиратора производится постепенно после стабилизации жизненно важных функций и кислородного гомеостаза.
Нутритивная поддержка
Септическое состояние организма характеризуется гиперметаболическим состоянием, которое требует повышенного удовлетворения энергетических запросов для репарации тканей и поддержания его защитных механизмов. С целью предупреждения потери массы тела и поддержания метаболических процессов назначается парентеральное, предпочтительнее энтеральное питание.

Парентеральное питание назначается при наличии противопоказаний к энтеральному питанию.

Рекомендуется исходить из следующих расчетов ежедневных потребностей: калории – 25-30 ккал/кг, протеин – 1,3-2 г/кг, глюкоза – 30-70 % от общих небелковых калорий, эссенциальных жирных кислот – 1 г/кг.
Иммуномодулирующая терапия
Коррекция иммунологических нарушений и целенаправленное влияние на отдельные звенья иммунной системы проводятся на основании иммунологического диагноза.

У больных сепсисом выраженный эффект наблюдается при использовании рекомбинантного цитокина иммунной системы – интерлейкина-2 (ронколейкина); деривата натрия, представляющего собой набор фрагментов ДНК, необходимых для ускоренного деления клеток, в т.ч. и иммунокомпетентных; индуктора интерферона неовира, который стимулирует клетки моноцитного ряда.

Целесообразно фармакологическую иммунотерапию сочетать с экстракорпоральными методами (плазмаферез, плазмосорбция, ультрафильтрация).

Глюкокортикоиды не рекомендуется использовать в высоких дозах (30 мг/кг) и коротким курсом (1-2 дня). Они могут быть эффективными при рефрактерном септическом шоке. При этом назначается гидрокортизон в дозе 100 мг 3 раза в день в течение 5-10 дней.

Из других видов интенсивной терапии не следует забывать о необходимости профилактики ТЭО (низкие дозы гепарина, предпочтительнее НМГ), профилактики стресс-язв и гастроинтестинальных кровотечений.

В последние десятилетия несколько снизилась летальность при тяжелом сепсисе и септическом шоке за счет мониторного контроля, улучшения диагностики и качества заместительной и поддерживающей интенсивной терапии в созданных специализированных отделениях интенсивной терапии сепсиса. Вместе с тем даже в ведущих зарубежных центрах с современными техническими возможностями диагностики, мониторинга и лечения летальность, как было указано ранее, остается высокой.

Одним из методов дальнейшего повышения результатов патогенетической и поддерживающей интенсивной терапии, направленных на улучшение общей и регионарной оксигенации, включая легкие, почки, гепатоспланхнитический регион, представляющие собой органы-мишени и пейсмейкеры развития СПОН является использование в комплексе интенсивного лечения перфторана, как системное, так и локальное.
^ СВЕДЕНИЯ О ПЕРФТОРАНЕ
Перфторан – это 10% субмикронная эмульсия перфторорганических соедине­ний (ПФОС) с газотранспортными свойствами, обладающий полифункциональным действием. Основными газотранспортными компонентами перфторана являются перфтордекалин и перфторметилциклогексилпиперидин. ПФОС являются химически инертными, не подвергаются в организме человека метаболическим пре­вращениям. Состав и основные свойства перфторана отражены в таблице 2.

Таблица 2. Состав и основные физико-химические свойства перфторана

^ Компонент эмульсии

Содержание

Перфтордекалин

7 об%

Перфторметилциклогексилпиперидин

3 об%

Проксанол 268

4 %

NaCl

102 ммоль/л

KCl

4,8 ммоль/л

MgCl2

1,8 ммоль/л

NaHCO3

7,7 ммоль/л

NaH2PO4

1,7 ммоль/л

D-глюкоза

11 ммоль/л

Ион фтора

10-20 мкмоль/л

рН

7,2-7,8

Осмолярность

280-340 мосм/л

Относительная вязкость

2,5 сП

Средний размер частиц эмульсии

0,07 мкм

Эмульсия перфторана белого цвета с голубоватым оттенком, отчего получила название «голубая кровь». Без запаха. Выпускается в стеклянных флаконах по 100, 200 и 400 мл.

Период полувыведения перфторана из кровотока 22-24 часа. Выводится в основном через легкие (93%), в меньшей степени через почки (4%), с желчью (3%). Частицы эмульсии ПФОС временно аккумулируются в макрофагах печени, селезенки, костного мозга. Период полувыведения ПФОС из макрофагов после замещения им у крыс 65% ОЦК для перфтордекалина составляет 14 дней (полное выведение 1 месяц), для перфторметилциклогексилпиперидина – 90 дней (полное выведение 18-24 месяца).

Эффекты перфторана при внутривенном его введении отражены в табл. 3.

^ Таблица 3. Эффекты перфторана при внутривенном введении.

Показатели

Эффекты

Кислородная емкость, об%

7,0

Дополнительная емкость

Вязкость, сП

2,5

Уменьшение вязкости, дезагрегация эритроцитов

Растворимость в жирах

Растворяется в мембране эритроцитов

Уменьшение вязкости крови за счет повышения эластичности и деформируемости мембран эритроцитов

1 мл перфторана связывает 10 мг липидов

Предупреждает и устраняет жировую эмболию сосудистого русла

Размеры, мкм

0,07 против 7,0 у эритроцитов

Частички перфторан в отличие от эритро­цитов свободно проходят через спазмиро­ванные, склерозированные, частично тром­бированные и сладжированные сосуды

Первичный гемостаз

Дезагрегация тромбоцитов, что способствует реканализации сосудистого русла

Вторичный гемостаз

Повышение фибринолитической активности, снижение концентрации фибриногена, фактора XIII, что устраняет последствия свертывания крови и способствует реканализации сосудистого русла

Суммарная поверхность газообмена, м2/100 мл

847 против 70 у эритроцитов

Возрастает суммарная поверхность газообмена

Растворимость кислорода в среде, об%

До 40 (ПФОС)

Из частичек ПФОС в кровотоке образуются каналы типа «жемчужных нитей», прово­димость кислорода по которым в 20-25 раз выше, чем по окружающей их плазме. Эстафетный клиренс кислорода в системе «альвеолы/капил-ляры легких/эритроциты/ткань» возрастает

Осмолярность, мосм/л

280-340

Осмотический диурез

Стабилизация клеточных мембран

Противоотечный

Как видно из таблицы, субмикронные эмульсии ПФОС, кроме кислородотранспортных свойств, обладают реологическим эффектом. Последний обусловлен не только тем, что частицы перфторана, размеры которых почти в 100 раз меньше размеров эритроцитов, проникают в кровяное русло, куда эритроциты в условиях стресса проникнуть не могут, но и свойствами эмульгатора проксанола, который, являясь поверхностно-активным веществом, улучшает текучесть и препятствует агрегации клеток крови за счет увеличения поверхностного заряда эритроцитов.

Перфторан также обладает кардио- и нейропротекторным действием, имеет сорбционные свойства, оказывает дозозависимое иммунотропное действие. В дозе до 10 мл/кг в первые часы – до суток происходит незначительное увеличение макрофагальной функции нейтрофилов с последующей её существенной активацией на длительное время – до 7 суток.

Перфторан хранится в замороженном состоянии при tº –18 ºС – 3 года, в размороженном состоянии при tº +4 ºС – 2 недели.

Рекомендуется самопроизвольное размораживание препарата при комнатной температуре или при tº +4 ºС. После этого препарат необходимо осторожно встряхнуть до полной однородности состава. Перед инфузией согреть до +21-+23 ºС. Допускается 5-кратное размораживание/замораживание.

Препарат непригоден к применению при расслоении эмульсии (даже после встряхивания), помутнении её (до молочного цвета), появление осадка (прозрачные маслянистые капли на дне флакона).

Запрещается хранить перфторана при tº ниже –18 ºС и размораживать при tº выше + 30 ºС.

Противопоказанием к его применению являются гемофилия, аллергические и аутоиммунные заболевания, повышенная чувствительность к препарату. При беременности использование перфторана возможно по жизненным показаниям.

Перфторан – это первый и единственный препарат, введенный ВОЗ в Международную анатомо-клинико-химическую классификацию (АТС) в рубрику «кровезаменители и перфузионные растворы» под кодом В05А А03. В настоящее время – это единственный препарат, разрешенный к широкому клиническому применению. Он допущен для клинического использования и на всей территории Украины (регистрационное свидетельство № Р 06.99/00716 от 225.06.1999 г.).
^ ПЕРФТОРАН У БОЛЬНЫХ СЕПСИСОМ
ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПУТЯХ
ЕГО ВВЕДЕНИЯ
Выбор перфторана для оптимизации интенсивной терапии у больных сепсисом обусловлен его полифункциональным действием, среди которого особого внимания у этих больных заслуживает его противоишемическое действие, способность предупреждать развитие шунтирующего кровотока в паренхиматозных органах и создавать условия для адекватного энергообеспечения, быть «интракорпоральным сорбентом» для биологически активных веществ, иммунотропное действие.

Исходя из патогенеза сепсиса, выраженности поражения того или иного органа мы использовали различные пути введения перфторана: системный – внутривенный и локальный – энтеральный и эндотрахеальный. Клинические эффекты при его применении представлены на рис.2.
Внутривенный путь введения перфторана
Внутривенный путь введения перфторана является наиболее распространенным. Это связано с тем, что первоначально этот препарат разрабатывался как заменитель крови при кровопотере. Особенностью этого пути введения является возможность ликвидации ишемии и гипоксии в любом органе и ткани.

Важно подчеркнуть, что введение эмульсии ПФОС не влияет на скорость и качество проведения анализов на групповую совместимость крови.

^ Перфторан совместим в одной линии с донорской кровью, альбумином, изотоническим солевым раствором, глюкозой, мафусолом, полиоксидином.

Перфторан не совместим с декстранами и препаратами ГЭК в виду их влияния на биологические и физико-химические свойства препарата. При необходимости следует использовать другую вену или ту же, но после окончания инфузии перфторана.




Рис. 2. Клинически эффекты перфторана у больных сепсисом
при различных путях его введения.
^ Методика введения перфторана
После самопроизвольного размораживания при комнатной температуре и оценке на пригодность к использованию перфторан вводится внутривенно через отдельную систему для инфузий, исключив предварительное введение через неё коллоидных растворов.

Учитывая, хотя и редкую возможность побочного действия перфторана в виде аллергической реакции, обязательно проведение биологической пробы, которая проводится следующим образом: после введения 3-5 капель препарата делается перерыв на 3 мин и ещё на 3 мин после введения последующих 30 капель эмульсии. Данные биологической пробы заносятся в историю болезни. При положительной биологической пробе инфузия перфторана прекращается и внутривенно вводятся десенсибилизирующие и седативные средства, глюкокортикоиды.

Расчетная доза перфторана вводится однократно как можно раньше под контролем АД и ЦВД. Первоначальная скорость инфузии 5-20 кап/мин для адаптации тонуса сосудов к изменению емкости микроциркуляторного русла. Основная скорость инфузии 30-60 кап/мин до струйного при септическом шоке. Расчетная доза – 5-7 мл/кг массы тела, минимально эффективная доза – 2-3 мл/кг.

Эффект перфторана усиливается при проведении оксигенотерапии во время и после его инфузии в течение суток.

Наши данные свидетельствуют о том, что применение перфторана в комплексе интенсивной терапии у больных сепсисом сопровождается более ранней нормализацией газового состава крови и КЩС, гемодинамики, более быстрым регрессом проявлений ССВО, несмотря на более тяжелое исходное состояние, чем у больных, не получавших перфторан. При общепринятой интенсивной терапии в течение 3 суток после начала лечения сохраняется ещё 3 признака ССВО в то время, как при дополнении её перфтораном незначительно повышенным остается лишь количество незрелых форм нейтрофилов (рис.3), уже с первых суток уменьшается степень выраженности эндотоксемии, ускоряется восстановление функций почек, печени, коагуляционных свойств крови.

а)





б)





в)





г)





Рис. 3. Динамика показателей ССВО у больных сепсисом при внутривенном введении перфторана: а) температура; б) ЧСС; в) лейкоциты; г) незрелые нейтрофилы. Группы: темные – контроль, светлые – перфторан.

Включение перфторана в комплекс интенсивной терапии больных сепсисом сокращает время пребывания их на реанимационной койке на 3,5 дня.
Энтеральный путь введения перфторана
Значительная роль в генезе СПОН принадлежит гепатоспланхнитической ишемии. В физиологических условиях гепатоспланхнитический кровоток обладает достаточно мощным компенсаторным резервом и при его снижении до 50% от исходного уровня местное потребление кислорода не лимитируется.

В то же время шок, артериальная гипотензия, уменьшение сердечного выброса, компенсаторная вазоконстрикция, нарушение микроциркуляции, шунтирование периферической крови, что имеет место при тяжелом течении сепсиса, приводят к снижению гепатоинтестинальной перфузии, нессответствию доставки кислорода потреблению.

Гипоперфузия слизистой кишечника приводит к её морфологическим повреждениям в результате особенностей кровоснабжения ворсинчатого слоя с достижением минимального парциального давления кислорода на верхушке ворсинки.

Гипоксическое повреждение энтероцитов апикальных отделов ворсин сопровождается увеличением проницаемости слизистой кишечника, транслокацией бактерий и эндотокасина. Нарушаются моторная, секреторная, нутритивная функции кишечника.

В условиях гипоперфузии кишечника выделяются вазодилятирующие эйкоса­ноиды, оксид азота, увеличивается синтез и секреция воспалительных медиаторов, что в свою очередь усугубляет нарушения спланхнитического кровотока.

Поступление в печеночный кровоток эндотоксина, бактерий, воспалительных медиаторов, активных кислородных радикалов ухудшает функции печени, ведет к печеночной дисфункции. Нарушаются функции почек.

После восстановления системного и мезентериального кровотока развиваются вторичные реперфузионные повреждения системного сосудистого эндотелия с на­рушением перфузии жизненно важных органов, наступает генерализация септиче­ского каскада, дисфункция органов, синдром взаимного отягощения, полиорганная недостаточность.

Патогенетическим обоснованием для энтерального применения перфторана при гепатоспланхнитической ишемии явились следующие его эффекты:

высокая кислородная емкость, позволяющая повысить рО2 у апикальных от­делов ворсинок слизистой кишечника;

текучесть, обеспечение тесного контакта с мукозным слоем в сочетании с сорбционной активностью препарата;

местное противовоспалительное и противоотечное действие (рис.4).



Рис. 4. Механизмы действия перфторана при его локальном применении
у больных сепсисом с гепатоспланхнитической ишемией.
^ Методика энтерального введения перфторана
Проводится предварительная оксигенация размороженного перфторана путем барботажа чистым кислородом в потоке 3-4 л/мин в течение 10 мин.

Производится болюсное введение препарата через назогастральный или назоинтестинальный зонд в дозе 1 мл/кг массы тела (в среднем 100 мл) каждые 12 часов на протяжении 2-х суток одним курсом.

Проводится дополнительная оксигенация дозированной инсуфляцией кислорода с помощью шприца типа Жанэ каждые 3 часа по 100 мл с герметизацией зонда на 30 мин. Признаков дискомфорта или диспептических проявлений при введении перфторана, а также дополнительном введении кислорода не наблюдается. При разгерметизации зонда и наличии умеренных выделений примеси препарата в отделяемом из зонда визуально не определяется.

Применение перфторана обеспечивает устойчивый саногенный характер изменений гомеостаза с обратным развитием септического синдрома и СПОН, достоверным снижением баллов по APACHE-II – ниже 10 баллов, по SOFA – ниже 2 баллов и гастроинтестинальной недостаточности – до 0,5 балла (рис. 5, 6). Отмечается стойкое восстановление интестинального рН (> 7,30).

Отсутствуют сдвиги концентраций иммуноглобулинов, в частности иммуноглобулина А, не развивается фаза повторного ухудшения в то время, как у больных, не получавших перфторан, отмечается выраженный реперфузионный синдром с гипертермией, тахикардией, прогрессированием дыхательной недостаточности, лейкоцитозом, быстрым прогрессированием СПОН.

Восстановление моторики кишечника и пассажа содержимого по пищеварительному тракту позволяет уже через 12-24 часа начинать раннее энтеральное питание с энтеропротекцией глутаминовой кислотой 0,25 г/кг массы тела и стартовым режимом – 500 ккал/500 мл/сутки с последующим увеличением объема нутриентов.



а)





б)





в)





г)





Рис. 5. Динамика показателей выраженности септического синдрома при энтеральном введении перфторана: а) температура; б) ЧСС; в) лейкоциты; г) незрелые нейтрофилы. Группы: темные – контроль, светлые – перфторан.



Ш
кала APACHE II

Ш
кала SOFA

^ Г
астро-интестинальная недостаточность

Рис. 6. Динамика тяжести состояния больных сепсисом по шкалам
при энтеральном введении перфторана.
Группы: темные – контроль, светлые – перфторан.

Клинический эффект перфторана при этом пути его введения состоит в:

устранении интрамукозного ацидоза, реоксигенации слизистой кишечника с более ранним восстановлением её функций;

регрессии признаков ССВО и полиорганных нарушений;

повышении выживаемости больных с исходно более тяжелым состоянием.

При клиническом наблюдении до 28 дня заболевания летальность снизилась с 44% до 10%.
Эндотрахеальное введение перфторана
Острая дыхательная недостаточность (ОДН) при сепсисе явчляется одним из ранних проявлений СПОН. Именно поэтому её профилактика и лечение является одной из ключевых задач борьбы с сепсисом и СПОН.

Уникальные свойства перфторана, особенно оксигенационные, сорбционные, мембранотропные, поверхностно-активные способствуют усилению интереса к не