Реферат: Кафедра патологической физиологии

Министерство Здравоохранения Республики Беларусь

Белорусский государственный медицинский университет

КАФЕДРА ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ


Е.В. Леонова, А.В. Чантурия, Ф.И. Висмонт


ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ

СИСТЕМЫ КРОВИ


Учебно-методическое пособие


Под ред. члена-корр. НАН Беларуси Ф.И. Висмонта


Минск 2005

УДК 616.15-092 (075.8)

ББК 54.10 я 73

Л47


Авторы: д-р мед. наук, проф. Е.В. Леонова,

канд. мед. наук, доц. А.В Чантурия,

д-р мед. наук, проф. Ф.И. Висмонт.

.


Рецензенты: д-р мед. наук, проф. А.И. Свирновский,

д-р мед. наук, проф. В.А. Кувшинников.


Утверждено Научно-методическим советом университета в качестве

учебно-методического пособия


Леонова Е.В

Патологическая физиология системы крови

/Е.В. Леонова, А.В. Чантурия, Ф.И. Висмонт / Мн.: БГМУ, 2005.


Приводятся современные сведения о кроветворении, нарушениях процессов эритро-, лейко-, тромбоцитопоэза, гемостаза-антигемостаза. Рассматриваются типовые виды и реактивные изменения систем форменных элементов крови, а также вопросы, касающиеся этиологии и патогенеза анемий, эритроцитозов, лейкозов, гемостазиопатий, изменений при них картины крови.

Предназначается для студентов всех факультетов, будет полезно преподавателям, научным работникам, клиницистам.


УДК 616.15-092 (075.8)

ББК 54.10 я 73

© Белорусский государственный

медицинский университет, 2005




Условные обозначения

АПТВ

– активированное парциальное тромбопластиновое время

АСГ

– антиген стареющих клеток

АТ

– антитела

АФС

– антифосфолипидный синдром

БАВ

– биологически активное вещество

БОЕ

– бурстообразующая единица

БОЛ

– бифенотипический острый лейкоз

ВК

– время кровотечения

ГИМ

– гемопоэзиндуцирующее микроокружение

ГКСФ

– гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Г-6-ФДГ

– глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ГУС

– гемолитико-уремический синдром

ИАП

– ингибитор активатора плазминогена

ИТП

– иммунная тромбоцитопения потребления

КОЕ

– колониеобразующая единица

КОЕ-Б

– колониеобразующая единица базофильного ряда

КОЕ-Г

– колониеобразующая единица гранулоцитарного (нейтрофильного ряда)

КОЕ-ГМ

– колониеобразующая единица гранулоцитарно-моноцитарного ряда

КОЕ-ГЭММ

– колониеобразующая единица гранулоцитарно-эритроцитарно-моно-цитарно-мегакариоцитарного ряда

КОЕ-Л

– колониеобразующая единица лимфопоэза

КОЕ-М

– колониеобразующая единица моноцитарного ряда

КОЕ-МГЦЭ

– колониеобразующая единица мегакариоцитарно-эритроцитарного ряда

КОЕ-Э

– колониеобразующая единица эритроидного ряда

КОЕ-ЭО

– колониеобразующая единица эозинофильного ряда

КСФ

– колониестимулирующий фактор

ЛДЖ

– латентный (тканевой) дефицит железа

МДС

– миелодиспластический синдром

МКА

– моноклональные антитела

МКБ-10

– международная классификация болезней. Десятый пересмотр

НЭ

– неспецифическая эстераза

ОМЛ

– острый миелобластный лейкоз

ПВ

– протромбиновое время

ПСКК

– полипотентная стволовая кроветворная клетка

СД

– кластер дифференцировки

СКГ (МСНС)

– средняя концентрация гемоглобина в эритроците

СОК (MCV)

– средний объем эритроцита

ССГ (МСН)

– среднее содержание гемоглобина в эритроците

ТВ

– тромбиновое время

ТТП

– тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

ФВ

– фактор Виллебранда

ФЛ

– фентолитр

ФНО-α

– фактор некроза опухолей α

ЦИК

– циркулирующие иммунные комплексы

ШИК

– реактив Шиффа

^ Мотивационная характеристика темы

Общее время лабораторных занятий: 12 академических часов для студентов стоматологического факультета; 18 – для студентов лечебного, медико-профилактического и педиатрического факультетов.

Кровь представляет собой чрезвычайно сложную, особо жизненно важную систему, во многом определяющую целостность организма. Для врача любой специальности необходимо знание основ гематологии. Патофизиологические аспекты нарушений системы крови для клинициста имеют существенное значение. Именно этому вопросу и посвящено данное пособие. Оно включает современные сведения о кроветворении, нарушении процессов эритро-, лейко-, тромбоцитопоэза, о патологии гемостаза-антигемостаза, о типовых формах и реактивных изменениях систем эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гемостаза-антигемостаза, а также вопросы, касающиеся этиологии, патогенеза, изменений крови при наиболее распространенных видах анемий, эритроцитозов, лейкозов, гемостазиопатий.

Целесообразность издания настоящего пособия обусловлена быстрым развитием гематологии, обогащением ее новыми достижениями и представлениями, не нашедшими соответствующего отражения в учебной литературе, необходимостью изложения их в доступной для студентов форме.

^ Цель занятий – изучить причины и механизмы нарушений процессов эритро-, лейко-, тромбоцитопоэза, гемостаза-антигемостаза; типовые изменения форменных элементов крови, этиологию, патогенез различных видов анемий, эритроцитозов, лейкозов, гемостазиопатий; изменения при них картины крови.

^ Задачи занятий – студент должен:

1. Знать:

– основные нарушения процессов эритро-, лейко-, тромбоцитопоэза, гемостаза-антигемостаза, их механизмы;

– типовые виды и реактивные изменения системы эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов;

– этиологию и патогенез наиболее распространенных видов анемий, эритроцитозов, лейкозов, гемостазиопатий; изменения при них картины крови.

2. Уметь:

– проводить патофизиологический анализ гемограмм (оценка состояния эритроцитарного, лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков) и на основе этого формулировать заключение о наличии и виде типовой формы патологии системы крови, о возможных причинах, а также механизмах ее развития.

3. Ознакомиться с:

– современными классификациями болезней крови и кроветворных органов;

– принципами патогенетической терапии анемий, лейкозов, гемостазиопатий;

– микроскопической картиной крови при наиболее распространенных видах патологии системы крови;

– основными принципами выявления и профилактики болезней системы крови.


Контрольные вопросы по смежным дисциплинам.

Гемопоэз. Периоды и типы кроветворения.

Стволовая клетка крови, ее особенности.

Структурно-функциональная характеристика эритрона.

Лейкоцитарные формула и профиль, их значение для оценки состояния системы крови.

Сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный виды гемостаза.


Контрольные вопросы по теме занятий.

Гемопоэз и его нарушения. Общая характеристика.

Анемии. Определение понятия. Принципы классификации. Анемия как синдром и как нозологическая форма. Качественные и количественные изменения эритрона при анемиях.

Этиология, патогенез, общая характеристика анемий, возникающих вследствие кровопотери. Картина крови.

Этиология, патогенез, общая характеристика анемий, возникающих вследствие нарушения процесса кроветворения (дизэритропоэтические анемии). Картина крови.

Этиология, патогенез, общая характеристика анемий, возникающих вследствие усиленного кроверазрушения. Картина крови.

Нарушения и компенсаторно-приспособительные процессы в организме при анемиях.

Эритроцитозы, их виды (первичные и вторичные, абсолютные и относительные). Этиология и патогенез эритремии (болезни Вакеза). Картина крови.

Лейкоцитозы и лейкопении, их виды, причины и механизмы развития, патогенетическая оценка.

Агранулоцитоз. Определение понятия, его виды, этиология, патогенез. Картина крови при различных видах агранулоцитоза.

Панмиелофтиз. Его причины, механизм развития и последствия. Картина периферической крови и костного мозга при панмиелофтизе.

Лейкозы. Определение понятия. Этиология и патогенез. Современные теории происхождения лейкозов. Принципы их классификации. Картина крови при наиболее распространенных видах лейкозов.

Лейкемоидные реакции, их виды. Этиология и патогенез, отличия от лейкоцитозов и лейкозов. Картина крови.

Тромбоцитозы, тромбоцитопении и тромбоцитопатии. Этиология, патогенез, клинические и гематологические проявления.

Система гемостаза-антигемостаза. Общая характеристика. Гемостазиопатии. Определение понятия.

Геморрагический синдром. Этиология и патогенез.

Тромботический синдром. Этиология и патогенез.

Нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Иммунные и неиммунные тромбоцитопенические пурпуры. Этиология, патогенез, клинические проявления.

Нарушения коагуляционного гемостаза, обусловленные наследственным и (или) приобретенным дефицитом факторов свёртывания крови. Гемофилии, их патогенез, клинические проявления.

Синдром дефибринации (ДВС-синдром, тромбогеморрагический синдром). Этиология, патогенез, клинические проявления.

Нарушения противосвёртывающей системы. Этиология, патогенез, проявления.

Нарушения системы фибринолиза. Этиология, патогенез, проявления.

Нарушения гемостаза сосудистого (вазопатии) и смешанного генеза. Этиология, патогенез, основные клинические проявления.

^ Учебный материал

Представление о крови как о системе было создано Г.Ф. Лангом в 1939 г. В эту систему были включены четыре компонента: а) периферическая кровь, циркулирующая по сосудам, б) органы кроветворения, в) органы кроверазрушения, г) регулирующий нейрогуморальный аппарат.

Кровь представляет собой одну из важнейших систем жизнеобеспечения организма, обладающую рядом особенностей. Высокая митотическая активность гемопоэтической ткани обусловливает ее повышенную чувствительность к действию повреждающих факторов, а генетическая детерминированность размножения, дифференцировки, структуры и обмена веществ кровяных клеток создают предпосылки как для геномных нарушений, так и для изменений генетической регуляции.

Своеобразие системы крови состоит и в том, что патологические изменения в ней возникают вследствие нарушения функций не только отдельных ее компонентов, но и других органов и систем организма в целом. Любое заболевание, патологический процесс, а также ряд физиологических сдвигов могут в той или иной степени отразиться на количественных и качественных особенностях состава циркулирующей крови. Этим и определяется огромное значение необходимости изучения крови (как «кровяного зеркала организма») и вскрытия закономерностей ее изменений при различных заболеваниях.

^ Гемопоэз. Общие закономерности

Кроветворение (гемопоэз) – процесс, при котором происходит серия клеточных дифференцировок, приводящих к образованию зрелых клеток периферической крови. Это осуществляется в кроветворных органах (Приложение, схема). Последние представляют собой сложную систему, продуцирующую клетки крови или принимающую участие в иммунных реакциях. Кроветворная система обладает способностью быстро реагировать на потребности организма и компенсировать потерю клеток крови в результате кровотечения или инфекции. На различных этапах онтогенеза гемопоэз локализуется по-разному.

Различают три периода кроветворения: желточный, печеночный, костномозговой.

^ Желточный (мезобластический, ангиобластический) период начинается на 2-3 неделе антенатальной жизни. При этом в сосудах желточного мешка (интраваскулярно) образуются первичные примитивные эритробласты – мегалобласты (мегалобластический эритропоэз), и к концу периода появляются первые элементы нормобластического ряда и белой крови (экстраваскулярно).

На 2-м месяце (после 6-й недели) начинается второй период – печёночный. Кроветворение происходит в печени и тимусе экстраваскулярно по мегало-, нормо-, миело-, лимфо-, монобластическому и мегакариобластическому типам.

К началу 4-го месяца мегалобластический тип кроветворения постепенно исчезает. Начинается третий – костно-мозговой (миелоидный) период.

Кроветворение осуществляется в красном костном мозге, лимфатических узлах, тимусе, селезёнке, лимфоидной ткани кишечника экстраваскулярно. Эритроциты образуются по нормобластическому, гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) – по миелобластическому, лимфоциты – по лимфобластическому, моноциты – по монобластическому, тромбоциты – по мегакариобластическому типам кроветворения.

В постнатальной жизни основным кроветворным органом становится костный мозг. В нём содержится основная масса стволовых кроветворных клеток, и образуются все клетки крови. Интенсивность гемопоэза в остальных органах после рождения быстро снижается.

Исследования селезеночных колоний, радиационных хромосомных маркеров, клонирования позволило экспериментально подтвердить сформулированное в 20-х годах А.А. Максимовым представление об унитарном происхождении всех клеток крови.

Установлено, что родоначальником всех клеток системы крови являются полипотентные стволовые кроветворные клетки – ПСКК (J.E. Till, E.A. Culloch, 1961, А.И. Воробьев, И.Л. Чертков, 1973, 1981), составляющие первый класс кроветворных клеток. ПСКК – морфологически не распознаваемы, могут быть идентифицированы иммуноморфологическими методами. Маркёром этих клеток является поверхностный антиген СД34.

ПСКК – долгоживущие клетки. Каждая из них претерпевает митотическое деление (примерно раз в 10 дней) и может за свою жизнь разделиться до 100 раз. Эти клетки способны к длительному (но не бесконечному, они не бессмертны) самоподдержанию, пролиферации, дифференцировке по всем росткам.

Направление дифференцировки ПСКК выбирается либо стохастически в соответствии с генетически заданной для неё вероятностью дифференцировки, либо регулируется влиянием её микроокружения. ПСКК закладываются в желточном мешке в период формирования плода. Они обеспечивают стабильное кроветворение, постепенно расходуются в течение всей жизни. Несмотря на то, что эти клетки составляют лишь 0,01% ядросодержащих клеток костного мозга, этого оказывается достаточно для восстановления нормального гемопоэза и воссоздания всей периферической крови даже при аплазии (см. ниже) костного мозга.

В последние годы интенсивно проводяться исследования по культивированию эмбриональных клеток. Это направление представляется весьма перспективным поскольку установлено, что в таких культурах содержатся клетки-предшественницы для различных тканей и органов, в том числе и для гемопоэтической ткани. Оказалось, что стволовые клетки нервной ткани могут дифференцироваться не только в нейроны, но и в клетки крови, сосудов, печени. Стволовые клетки могут "строить" сосуды (эндотелий и гладкие мышцы), клетки печени, мышечные клетки. При трансплантации в экспериментальных условиях можно выявить участие различных стволовых клеток в построении тканей, не свойственных органу, из которого они получены. Подобные исследования открывают совершенно новые клинические возможности восстановления утраченных тканей за счёт собственных стволовых клеток из других органов.

^ Клетки второго класса – полипотентные клетки-предшественницы – колониеобразующие единицы. Под влиянием колониестиммулирующего фактора стволовых клеток (КСФ), интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-6 ПСКК превращается в полустволовую (мультипотентую) клетку-предшественницу лимфопоэза (КОЕ-Л), а под влиянием КСФ, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6 и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) – в клетку-предшественницу миелопоэза (КОЕ-ГЭММ), а также в полустволовую, мультипотентную клетку.

^ Третий класс составляют бипотентные клетки-предшественницы, дифференцирующиеся по двум росткам. Они образуют крупные колонии-бурсты (БОЕ) или более мелкие, более зрелые колонии (КОЕ). Эти клетки не способны к длительному самоподдержанию, интенсивно пролиферируют и дифференцируются, обеспечивают "шунтовое" кроветворение.

Клетка-предшественница лимфопоэза пре-^ Т лимфоцит дает начало Т-лимфоцитам, а пре-В лимфоцит – В лимфоцитам.

Клетка-предшественница миелопоэза (КОЕ-ГЭММ) может давать три линии дифференцировки колониеобразующих единиц:

эозинофильного (КОЕ-ЭО), базофильного (КОЕ-Б), гранулоцитарного – нейтрофильного (КОЕ-Г), моноцитарного (КОЕ-М), и эритроидного (КОЕ-Э) рядов;

гранулоцитарно-моноцитарного ряда (КОЕ-ГМ),

эритроцитарно-мегакариоцитарного (КОЕ-МГЦЭ) ряда.

Дифференцировка всех клеток-предшественниц осуществляется под влиянием ростовых факторов, специфичных для каждой линии (Приложение, табл. 1).

Совершив ряд митозов клетки третьего класса превращаются в клетки четвертого класса – унипотентные клетки-предшественницы, специфические для каждой гемопоэтической линии. Они не самоподдерживающиеся, после деления дифференцируясь, переходят в клетки пятого класса – в морфологически распознаваемые клетки, представленные лимфо-миело-эритро-мегакариоблас-тами. Последние дифференцируются в направлении одной определенной клеточной линии и различаются морфологически, иммунофенотипически и цитохимически.

Из морфологически идентифицируемых костно-мозговых предшественников эритропоэза способны к пролиферации проэритробласты, базофильные эритробласты и на ранних стадиях развития полихроматофильные эритробласты. Все они обычно проходят три-семь делений, но если изменяется их функциональное состояние, число делений может быть меньше, тогда уменьшается и количество эритроцитов («перескок-деления»). Пролиферативная активность эритроидных клеток является важнейшей функциональной характеристикой общего эритропоэза.

^ Клетки шестого и седьмого классов составляют соответственно созревающие и зрелые, специфически функционирующие клетки кроветворных органов и периферической крови отдельных гемопоэтических ростков. Это высокодифференцированные клетки, имеющие короткий период жизни, неспособные к пролиферации и дифференцировке в другом направлении. (Приложение, схема).

В процессе пролиферации и дифференцировки клеток костного мозга изменяется метаболизм ДНК, что ведет к существенным сдвигам обмена РНК и внутриклеточных белков. Чем моложе ядросодержащие клетки эритроидного ряда, тем интенсивнее в них образуется РНК. В отличие от ДНК, содержание РНК в клетках не постоянно и зависит от их стадии развития – оно снижается по мере созревания клетки.

В связи с тем, что срок жизни эритроцитов больше чем лейкоцитов, красная кровь обновляется медленнее белой и интенсивность эритропоэза в костном мозге ниже, чем лейкопоэза.

Кроме гемопоэтических элементов всех уровней дифференцировки, в состав костного мозга входят и стромальные клетки, образующие систему микроокружения, в которую входят эндотелиальные и адвентициальные клетки, адипоциты, фибробласты, остеобласты, микрососуды и нервы, осуществляющие связь между стромальными элементами и кровеносными сосудами, а также внеклеточный матрикс – продукт жизнедеятельности и распада клеток. Последний состоит из ламинина, фибронектина, гемонектина, коллагена, тромбоспадина, гликозаминогликанов и играет важную роль в функционировании системы микроокружения, которая поддерживает клетки костного мозга, сохраняя его структуру в кровотоке, индуцирует пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток, передает информацию о потребностях организма на периферии, продуцирует различные ростовые факторы, т.е. осуществляет локальный контроль гемопоэза. Влияние микроокружения важно как для выживания и самообновления пула стволовых клеток, так и для детерминации гемопоэтических клеток. Под контролем гемопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ) созревают ПСКК.

В условиях патологии (тяжелые анемии, лейкозы), когда уровень ростовых факторов, стимулирующих гемопоэз или пролиферативный потенциал самих гемопоэтических клонов очень высок, могут возникать очаги экстрамедуллярного кроветворения (в печени, селезёнке, кишечнике, матке, эндотелии сосудов и др.).

Патология кроветворения может проявляться:

нарушением процесса созревания клеток;

выходом в кровь незрелых клеточных элементов;

появлением в периферической крови несвойственных данной возрастной категории клеточных элементов.


^ Система эритроцитов (эритрон) и ее нарушения

Вся масса эритроидных клеток организма, включая ядерные костно-мозговые формы, ретикулоциты и зрелые эритроциты, объединяются понятием эритрон. Таким образом, эритрон включает клетки родоначальные, пролиферирующие, созревающие, зрелые, специфически функционирующие и разрушающиеся. Он представляет собой функциональную систему выполняющую высоко специализированную газотранспортную функцию, которая обусловливает производство и поддержание на достаточном уровне общей массы эритроцитов, содержащих гемоглобин и обеспечивающих ткани кислородом.


Эритропоэз

Эритропоэз – процесс структурной, метаболической и функциональной дифференцировки, начиная от образования полипотентной стволовой клетки и заканчивая формированием зрелого эритроцита.

Различают мегало- и эритробластический типы кроветворения.

^ Мегалобластический эритропоэз сводится к следующему. В процессе созревания клеток в их цитоплазме постепенно накапливается гемоглобин (Нb), происходит конденсация ядерного хроматина, а также инволюция ядра. Характерной особенностью этого типа кроветворения является ранняя гемоглобинизация при сохранении еще нежной структуры ядра. В зависимости от степени гемоглобинизации различают базофильные, полихроматофильные и оксифильные (ортохромные) клетки. Исчезновение ядра происходит обычно путем кариорексиса и последующего лизиса его остатков.

В начале образуется промегалобласт – первая морфологически распознаваемая клетка этого ряда. Она округлая или неправильной формы (25-30 мкм). Цитоплазма базофильная (Нb не содержит). Ядро занимает большую часть клетки, круглое или овальное с нежной сеточкой хроматина, окрашивается в красно-фиолетовый цвет, имеет 2-5 ядрышек.

Затем формируется мегалобласт базофильный (20-30 мкм). Его цитоплазма имеет перинуклеарную зону просветления. Ядро занимает 2/3 клетки, располагается чаще эксцентрично, имеет нежную сеточку хроматина, окрашивается в фиолетовый или красно-фиолетовый цвет.

Далее появляется мегалобласт полихроматофильный (16 – 25 мкм). Цитоплазма окрашивается в серо-сиреневый (серо-розовый) цвет. Ядро такое же как у мегалобласта базофильного или более компактное.

Потом образуется мегалобласт оксифильный – овальной формы. Цитоплазма интенсивно-розовая. Ядро компактное, пикнотичное, темно-фиолетовое, эксцентрично расположенное.

На последнем этапе формируется мегалоцит (12 – 15 мкм) – безядерная клетка овальной или неправильной формы, без просветления в центре, содержит много гемоглобина (HbF) и потому окрашивается в интенсивно-розовый цвет. Длительность жизни мегалоцита 2 – 3 недели; эта клетка легко подвергается гемолизу.

Мегалобласты не способны превращаться в нормальный эритроцит. Лишь незначительная их часть преобразуется в мегалоциты, поступающие в циркулирующую кровь. Большинство мегалобластов с завершённой гемоглобинизацией не лишается ядра, не поступая в циркулирующую кровь, разрушается в органах кроветворения.

^ Эритробластический (нормобластический) эритропоэз

Родоначальником исключительно эритроцитов является унипотентная бурст-образующая единица костного мозга (БОЕ). Она дает в культуре большую колонию эритроидных предшественников, реагирует на регуляторные воздействия эритропоэтина в высоких дозах (см. далее). Более зрелой формой является единица, образующая меньшую по численности эритроидную колонию – КОЕ. Последняя высоко чувствительна к эритропоэтину, реагирует даже на небольшие его дозы. Под влиянием эритропоэтина, действующего на рецепторы поверхности эритроидных клеток, последние превращаются в эритробласты.

По степени гемоглобинизации различают базофильные, полихроматофильные и оксифильные элементы. Нb, первоначально появляясь в перинуклеарной зоне, затем распространяется по всей цитоплазме, и она в результате приобретает смешанную окраску (полихромазия), которая постепенно уступает место розовому (оксифильному) тону. Параллельно идет конденсация ядерного хроматина, вследствие чего ядро становится колесовидным, а затем грубо пикнотичным и вскоре исчезает путём прямого выталкивания из клетки (энуклеация).

В начале образуется эритробласт (15 – 25 мкм) – первая морфологически распознаваемая клетка нормобластического ряда. Цитоплазма темно-синяя с перинуклеарной зоной просветления. Ядро с нежной сеточкой хроматина, содержит 1 – 3 ядрышка, занимает большую часть клетки, окрашивается в красно-фиолетовый цвет.

Следующая стадия развития – пронормобласт (пронормоцит) – 12 – 18 мкм, цитоплазма базофильная, ядро красно-фиолетового цвета, меньше по размерам, с грубой структурой, ядрышек не содержит.

Эта клетка постепенно превращается в нормобласт (нормоцит) базофильный (10 – 18 мкм), ядро еще меньше, с грубой, радиальной (колесовидной) структурой.

Далее формируется нормобласт (нормоцит) полихроматофильный (9 – 12 мкм). Цитоплазма окрашивается в серо-сиреневый (серо-розовый) цвет (воспринимает и кислые и основные красители). Ядро с колесовидной структурой и признаками пикноза.

На следующем этапе появляется нормобласт (нормоцит) оксифильный (ортохромный) – 7– 10 мкм, ядро плотное, грубопикнотичное («вишневая косточка», «чернильная клякса»), окрашивается в темно-фиолетовый цвет.

В норме оксифильных нормобластов сравнительно мало. Выталкивая на этой стадии ядро, клетка превращается в эритроцит, в котором всегда сохраняются остатки базофилии за счет небольшого количества РНК, исчезающей в течение первых суток. Такой молодой эритроцит с остатками базофилии называется полихроматофилом (серо-сиреневый эритроцит размером 9 – 11 мкм). При применении специальной прижизненной окраски (бриллиантовым крезиловым синим) клетка приобретает голубовато-синеватый цвет и выявляется базофильная субстанция в виде сеточки, нитей, зерен (substantia granulo-reticulo-filamentosa). Тогда эту клетку называют ретикулоцитом.

Зрелый эритроцит (7 – 8 мкм, в 1,5 – 2 раза меньше мегалоцита) представляяет собой безъядерную, двояковогнутую, дисковидную клетку, окрашивается в розовый цвет с просветлением в центре, содержит HbA. Длительность жизни эритроцита – 100 – 120 дней.


^ Структурно-функциональная характеристика эритрона в норме

и при патологии

Эритропоэтическая ткань организма человека занимает 20 – 30% костного мозга. В нормальных условиях клетки крови первых VI классов находятся в кроветворных органах, а клетки VII класса – в периферической крови. Они могут быть недепонированными – (находятся в циркулирующей периферической крови) и депонированными (располагаются в кровяных депо).

У здорового человека соотношения объемов отдельных частей эритрона стабильны, что обеспечивается постоянным пополнением истощающегося пула клеток, причем общее число циркулирующих эритроцитов составляет (25 – 30)1012. При продолжительности жизни эритроцита 120 дней костный мозг должен продуцировать в течение часа 1010 эритроцитов. Для поддержания постоянного количества эритроцитов, циркулирующих в крови, такое же их количество должно выводится из кровотока или разрушаться.

При изменении условий жизнедеятельности общий эритропоэз увеличивается или уменьшается в зависимости от потребностей организма в эритроцитах в данный момент. Количество эритроидных клеток, созревающих до стадии эритроцита, характеризует величину эффективного эритропоэза.

А продуцирование функционально неполноценных эритроцитов и процесс внутримозгового разрушения эритроидных ядросодержащих клеток обозначается неэффективным эритропоэзом. Последний в нормальных условиях представляет собой один из физиологических механизмов регуляции равновесия процессов, происходящих в системе эритрона в условиях меняющихся потребностей организма в эритроцитах. У здоровых людей в костном мозге разрушается 5 – 20% эритроидных предшественников; при анемиях различного происхождения интенсивность неэффективного эритропоэза достигает до 50% и более. При этом разрушаются как старые, функционально неполноценные эритроциты, так и ядросодержащие клетки костного мозга.

Эритроцит – специализированная клетка периферической крови, содержащая важнейший дыхательный пигмент Нb и обеспечивающая доставку кислорода от легочных альвеол ко всем клеткам тела и углекислоты от клеток к легким. Благодаря форме эритроцитов для них характерно высокое соотношение поверхности и объема, в связи с чем в них любая молекула Нb находится близко к поверхности, что обеспечивает максимально ускоренный газообмен.

Важным свойством эритроцитов является их способность к деформации: циркулируя с кровью они взаимодействуют друг с другом, со стенками сосуда и без потери нативности могут удлиняться, перегибаться, закручиваться. Форма эритроцитов и их высокая деформируемость играют важную роль в выполняемых ими функциях и имеют непосредственное отношение к газообмену. Объем эритроцита, соответствующий диску, может умеренно изменяться без растяжения клеточной мембраны, что и обусловливает его высокую деформируемость. Поэтому от формы эритроцитов частично зависит их стойкость к осмотическому гемолизу, к аутогемолизу, в меньшей степени – к механической травме. Белки цитоскелета и плазматической мембраны эритроцита (спектрин, анкерит, аддуцин, гликоферин) обеспечивают механические свойства и поддерживают форму его. При дефектах этих белков возникают аномалии формы эритроцитов и укорачивается срок их жизни.

Старение эритроцитов связано со снижением активности их ферментных систем. Начиная с 60-го дня после выхода эритроцитов в периферическую кровь в них прогрессирующе снижается активность глюкозо-6-фосфаткиназы и других ферментов, что приводит к уменьшению энергетического потенциала клетки. Кроме того, нарушается способность эритроцитов поддерживать градиент натрия и калия, существующий в норме на их мембране, в последней накапливается кальций. Увеличивается содержание метгемоглобина и окисленного глутатиона. По мере старения эритроцит принимает сферическую форму. В конце своего жизненного цикла эритроциты характеризуются меньшими размерами, большей концентрацией гемоглобина, сниженным содержанием сиаловой кислоты, липидов в плазматической мембране, экспрессией особого гликопротеина-антигена, не характерного для молодых и зрелых клеток, неспецифического антигена стареющих клеток (АСК). Способность сфероцитарного эритроцита к деформации, стойкость к внешним воздействиям снижаются. Стареющие сфероцитарные эритроциты, как и сфероциты в условиях патологии не способны проникать через внутриэндотелиальные синусы селезенки. Появление АСК служит «сигналом» для онтогенетически запрограммированного устранения состарившихся элементов крови в результате чего возникает иммунный ответ (физиологические антитела к АСК постоянно присутствуют в сыворотке крови в небольших титрах). Состарившиеся эритроциты подвергаются иммунно опосредованному гемолизу и фагоцитозу. Ежедневно в норме разрушается около 200,0109/л (0,8 %) эритроцитов и столько же выходит в периферическую кровь.

Разрушению (эритродиерезу) подвергается, кроме стареющих эритроцитов, часть ядросодержащих клеток костного мозга (внутрикостно-мозговой неэффективный эритропоэз), функционально неполноценные эритроциты, вышедшие в периферическую кровь (периферический компонент неэффективного эритропоэза). В нормальных условиях эритродиерез происходит внутри мононуклеарных фагоцитов. Дефектные эритроциты подвергаются диерезу в селезёнке.

Выделяют три основных механизма разрушения эритроцитов.

Фагоцитоз (внутриклеточный, внесосудистый гемолиз), который характерен для физиологического гемолиза. Существует порог интенсивности внутриклеточного гемолиза, при котором последний не уравновешивается эритропоэзом – он соответствует сроку жизни эритроцитов менее 18 дней. Таким образом, очень ранняя экспрессия АСК на эритроцитах, совершающаяся при их повреждении, наследственных дефектах, при мегалобластическом кроветворении способствует развитию гемолитических анемий.

Фрагментация как способ гибели эритроцитов возникает при механическом воздействии на них в процессе их микроциркуляции; при этом появляются обломки клеток.

Внутрисосудистый (внеклеточный) гемолиз связан с воздействием гемолитических ядов, химических и физических факторов, паразитов и т.п. В норме представлен минимально. Для гемолизированных эритроцитов характерны снижение соотношения их поверхности и объема, нарушение целостности мембраны, экспрессирование неоантигенов, возрастание вязкости цитоплазмы, обусловленное агрегацией гемоглобина, дегидратацией клеток.

Гемоглобин составляет около 95% белка эритроцитов. Он относится к сложным белкам-хромопротеидам. В его состав входит железосодержащая простатическая группа – гем (4 %) и простой белок типа альбумина – глобин (96 %). Синтез Hb происходит на ранних стадиях развития эритробластов. Гем – активная группа гемоглобина, начинает активно синтезироваться позднее. Синтез глобина и гема протекают в эритроидных клетках независимо друг от друга. У всех видов животных гем одинаков; различия свойств Нb обусловлеваются особенностями строения белковой части его молекулы, т.е. глобина. У взрослого человека в норме в крови содержится три типа гемоглобина: НbА (96 – 98 %); НbА2 (2 – 3 %) и НbF (1 – 2 %). Глобин человека состоит из 574 остатков различных аминокислот, образующих четыре попарно одинаковые полипептидные цепи: две -цепи – по 141 аминокислотному остатку и две -цепи – по 146 остатков аминокислот. Общая формула молекулы гемоглобина человека – НbА-22, В состав НbА2 входят две  и две -цепи (22), а НbF-две  - и две  цепи (22). Синтез цепей гемоглобина обусловливается структурными генами, ответственными за каждую цепь, и генами-регуляторами, осуществляющими переключение синтеза одной цепи на синтез другой.

На ранних стадиях эмбриогенеза (с 19-го дня по 6-ю неделю) синтезируются в основном эмбриональные гемоглобины (табл. 1): Гоуэр1 (22), Гоуэр2 (22) и Портлад (22).

Таблица 1

^ Гемоглобины человека


Стадия

Гемоглобин

Структура

Эмбрион

Гоуэр1

22

Гоуэр2

22

Портланд

22

Плод

F

2G2

2А2

Взрослый человек

А

22

А2

22


В течение указанного времени кроветворение постепенно переключается с желточного мешка на печень. При этом выключается синтез  и  цепей и включается синтез , ,  цепей. К 4-му месяцу эритроциты печеночного происхождения доминируют в циркулирующей крови и содержат фетальный гемоглобин F.

Гемоглобины различаются по биохимическим, физико-химическим, иммунобиологическим свойствам. Так, НbF по сравнению с НbА более устойчив к щелочам, менее – к температурным влияниям, обладает более высоким сродством к кислороду и способен быстрее отдавать углекислоту. Благодаря этим особенностям ткани плода и ребенка снабжаются кислородом в различных условиях существования. К моменту рождения у ребенка имеются оба типа Нb (НbF и НbА). Затем «утробный» Нb постепенно сменяется «взрослым» Нb и к к