Реферат: Учебное пособие для медицинских вузов / сост. С. В. Мальчикова. Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2007. 90с

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ

КИРОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ


Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при артериальной гипертензии


Киров - 2007

УДК 615.225.2

ББК 52.81

К 49


Печатается по решению Центрального методического Совета и редакционно-издательского совета Кировской государственной медицинской академии, протокол № 8 от 20.09.2007


Тема: Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при артериальной гипертензии.


Учебное пособие для медицинских вузов / сост. С.В. Мальчикова. – Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2007. - 90с.


В данном учебном пособии подробно изложены принципы выбора эффективных, безопасных, доступных лекарственных средств для проведения современной индивидуализированной фармакотерапии артериальной гипертензии с использованием основных данных по фармакокинетике, фармакодинамике, взаимодействию, нежелательным лекарственным реакциям. Сделана попытка с современных позиций дать всестороннюю оценку каждой группы антигипертензивных средств в эпоху доказательной медицины.


Пособие предназначено для клинических интернов.


© Мальчикова С.В. – Киров, 2007.

ОГЛАВЛЕНИЕ


Предисловие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

Методические указания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

Глава 1. Факторы, определяющие уровень артериального давления . . . . . . .

6

Глава 2. Принципы фармакотерапии артериальной гипертензии . . . . . . . . . .

11

^ Глава 3. Гипотензивные препараты




1. Диуретики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

14

2. Блокаторы адренергических систем . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

22

2.1. Препараты, действующие на центральные α-адренергические рецепторы в вазомоторном центре . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

22

2.2. Агонисты имидазолиновых рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25

2.3. Блокаторы периферических α-адренорецепторов . . . . . . . . . . . . . . . .

27

2.4. Блокаторы β-адренорецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

31

3. Вазодилататоры . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

40

4. Ганглиоблокирующие препараты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

41

5. Ингибиторы АПФ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

41

6. Блокаторы рецепторов ангиотензина II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

49

7. Антагонисты кальция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

53

Глава 4. Комбинированная терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

61

Глава 5. Гипертонические кризы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

68

Контрольные вопросы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

74

Тестовые задания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

76

Ситуационные задачи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

80

Заключение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

85

Приложение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

86

Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

89

Список рекомендуемой литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

90


ПРЕДИСЛОВИЕ

Артериальная гипертония (АГ) в настоящее время по-прежнему остается самым распространенным и социально значимым сердечно-сосудистым заболеванием и одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения во всем мире. Данные отечественных эпидемиологических исследований, в том числе ЭПОХА-АГ, показывают, что стабильно повышенное артериальное давление (АД) имеют до 40% взрослого населения России, и по этому показателю АГ опережает все другие болезни системы кровообращения вместе взятые, а Россия - все другие страны. Адекватное снижение АД и жесткий контроль его уровня являются важнейшими условиями снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Однако, даже в США, несмотря на высокую (70%) осведомленность больных АГ и применение постоянного лечения (59% больных), эффективно контролировать АД на уровне 140/90 мм рт. ст. и ниже удается лишь у 30% больных. В России этот показатель колеблется от 5 до 17%.

Среди причин недостаточной эффективности медикаментозной терапии АГ большое значение имеют: использование или недостаточного, или слишком большого количества лекарственных средств, в том числе короткодействующих препаратов; применение нерациональных комбинаций; неадекватное дозирование гипотензивных средств.

Клиническая фармакология XXI века располагает довольно широким арсеналом гипотензивных средств. Ориентироваться в их многообразии – очень непростая задача.

Учитывая важность проблемы лечения АГ, оправдан интерес к углубленному изучению данной темы в медицинском вузе.

Раскрытие особенностей клинико-фармакологического подхода к эффективному и безопасному применению гипотензивных средств с учетом современных представлений о механизме действия, а также результатов многоцентровых контролируемых исследований создает необходимость к созданию данного методического пособия.

^ МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ


Тема «Клиническая фармакология антигипертензивных средств» изучается в клинической интернатуре по специальности «Внутренние болезни». Продолжительность изучения данной темы составляет 15 часов, из которых 4 часа – лекции, 5 часов семинарских занятий и 6 часов самостоятельной работы (2 часа – аудиторная работа и 4 часа - внеаудиторная работа).

Аудиторная самостоятельная работа интернов представляет собой изучение теоретического материала, решение ситуационных задач, решение тестовых заданий множественного расширенного выбора и тестов соответствия, курацию больных с артериальной гипертонией и обсуждения алгоритма лекарственной терапии. Анализ лекарственной терапии артериальной гипертонии проводится с позиций фармакодинамики адекватности выбора препаратов, рациональности индивидуального подбора этого препарата (препаратов), пути и режима его (их) введения с учетом его (их) возрастной фармакокинетики, возможных нежелательных эффектов, особенностей течения заболевания.

Внеаудиторная самостоятельная работа заключается в изучении теоретического материала, решении ситуационных задач, составление плана лечения больных артериальной гипертонией в зависимости от стадии болезни, степени повышения артериального давления, наличия осложнений и сопутствующей патологии. Вопросы по данной теме включены в экзамен по окончании клинической интернатуры.

Целью занятий является формирование теоретических знаний и практических навыков по правилам гипотензивной терапии с учетом фармакокинетики и фармакодинамики антигипертензивных лекарственных средств, их взаимодействия; изучение методов оценки эффективности и безопасности проводимого лечения.


^ ГЛАВА 1. ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ УРОВЕНЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ


Схема регуляции артериального давления

Артериальное давление (АД), как важнейший интегральный показатель гемодинамики, регулируется многочисленными механизмами, обеспечивающими у здорового человека адекватный его уровень, как в покое, так и в различных физиологических состояниях (рис.1).


^ Центр регуляции АД в головном мозге


Симпатоадреналовая система Ренин-ангиотензиновая система


Контрактильность миокарда Альдостерон


АД = сердечный выброс х ОПСС


Преднагрузка Калликреин-кининовая система


Венозный тонус Объем циркулирующей крови


Потребление Экскреция натрия и

поваренной соли воды почками


























Рис. 1. Схема регуляции артериального давления

Общеизвестная формула, согласно которой уровень АД определяется произведением сердечного выброса (СВ) на общее периферическое сопротивление (ОПСС). СВ (ударный объем левого желудочка х частота сердечных сокращений) зависит от контрактильности миокарда и преднагрузки на левый желудочек, то есть от его заполнения в диастолу. Факторы, определяющие преднагрузку – это венозный тонус и объем циркулирующей крови (ОЦК). При повышении венозного тонуса депонирование крови в крупных венах таза и нижних конечностей уменьшается, вследствие чего венозный возврат крови к сердцу (преднагрузка) возрастает.

Не менее важное значение имеет и ОЦК. При гиповолемии преднагрузка и, соответственно, АД уменьшаются, при гиперволемии – повышаются. Увеличение ОЦК может быть обусловлено высоким потреблением поваренной соли и уменьшением экскреции натрия и воды почками.

Величина ОПСС определяется калибром резистивных сосудов – артериол. Одним из основных факторов, от которых он зависит, является тонус гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Он повышается при активации двух ключевых систем регуляции АД – симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Калликреин-кининовая система, напротив, оказывает вазодилатирующее влияние. Активность САС находится под контролем высших центров регуляции АД в головном мозге.

На схеме представлены только основные фрагменты системы регуляции АД. В действительности уровень АД зависит от значительно большего числа факторов (антидиуретический гормон, вазопрессин, эндотелин, простагландины, предсердный натрийуретичекий фактор и др.).


^ Ренин-ангиотензиновая система



Ангиотензиноген Кининогены

Ренин Калликреин


Ангиотензин I Брадикинин

Химазы АПФ NO

простациклин

Ангиотензин II неакт. кинины

Аминопептидаза А

Ангиотензин III

вазоконстрикция вазодилатация

усиление пролиферации замедление пролиферации Аминопептидаза N

клеточный рост увеличение выработки NO

задержка натрия и воды натрийурез Ангиотензин IV

секреция альдостерона

симпатическая активация

Ренин-ангиотензиновая система имеет исключительное значение в регуляции многих параметров сердечно-сосудистой системы. Компоненты РАС представлены на рисунке 2.














АТ1-Р

АТ2-Р









Рис. 2. Синтез и метаболизм ангиотензинов в цепи протеолитических реакций

Ангиотензины (от angio - сосудистый и tensio - напряжение) - пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа2-глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (протеолитический фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I - биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям.

Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид - ангиотензин II.

Кроме того, переход ангиотензина I в ангиотензин II может происходить под влиянием не только АПФ, но и других сериновых протеаз – химаз. Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000.

Ангиотензин II - основной эффекторный пептид РААС. Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС, вызывает быстрое повышение АД. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях - увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.

Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада - 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N - ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза.

Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы. АТ-рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга. К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4 и др. У человека наиболее полно изучены два подтипа рецепторов ангиотензина II - подтипы АТ1 и АТ2.


^ Симпатоадреналовая система

Организацию симпатического звена вегетативной нервной системы можно представить следующим образом (рис. 3).


Гранулы с норадреналином Сосудистая

стенка


Бета-2

Вазомоторный Симпатический

центр ганглий Альфа-1


Альфа-2




















Рис.3. Симпатическая регуляция сосудистого тонуса

Нервные импульсы поступают из вазомоторного центра ЦНС в симпатический ганглий, а оттуда – в пресинаптическую мембрану, где в специализированных гранулах содержится медиатор норадреналин. Активация пресинаптических нервных окончаний приводит к высвобождению норадреналина и его поступлению в синаптическую щель и далее к клетке-мишени.

Клетка сосудистой стенки имеет альфа-1 (α1-АР) и бета-2-адренорецепторы (β2-АР). Стимуляция α1-АР норадреналином приводит к вазоконстрикции, а β2-АР – к вазодилатации. Поскольку количество β2-АР значительно уступает количеству α1-АР, суммарный эффект заключается в сужении сосудов.

Пресинаптические альфа-адренорецепторы представлены структурами альфа -2-типа (α2-АР). Их роль заключается в торможении чрезмерного выброса в синаптическую щель норадреналина по механизму обратной связи. Адренорецепторы сосудистой стенки стимулируются также катехоламинами (адреналином и норадреналином), продуцируемыми мозговым слоем надпочечников.

Повышение АД при активации САС обусловлено в основном не повышением тонуса артериол, а увеличением СВ в результате тахикардии и стимуляции контрактильности миокарда. Прессорный эффект САС усиливается активацией РАС: уровень ренина плазмы крови повышается в результате стимуляции бета-рецепторов, расположенных в мембране юкстагломерулярных клеток. Имеется и обратная зависимость: ангиотензин II увеличивает высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервов и адреналина из надпочечников.

Таким образом, учитывая механизмы артериальной гипертензии (АГ), для снижения АД могут применяться препараты: диуретики, антиадренергические средства и вазодилататоры.

^ ГЛАВА 2. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Цели и задачи антигипертензивной терапии

Цель лечения больных АГ: максимальное снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Главным в достижении этой цели является снижение повышенного АД до целевых значений, коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение) и адекватное лечение сопутствующих заболеваний (сахарный диабет и т.д.).

Целевое АД в общей популяции больных АГ < 140/90 мм рт.ст.

При сочетании АГ с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл, протеинурия, СКФ <60 мл/мин) целевое АД < 130/80 мм рт.ст.

^ Алгоритм ведения больных с АГ в зависимости от категории риска

В группах высокого и очень высокого риска наряду с осуществлением немедикаментозной программы лечения, лекарственную терапию рекомендуется начинать немедленно.

В группах пациентов со средним риском допустимо наблюдение за больным с регулярным контроле АД и проведение немедикаментозной программы лечения в течение 3-6 месяцев до принятия решения о начале медикаментозной терапии. Антигиертензивные препараты назначают при устойчивом уровне АД > 140/90 мм рт.ст.

В группе низкого риска рекомендуется 6-12 месячный период наблюдения и немедикаментозного лечения перед принятием решения о начале медикаментозной терапии. Показанием к ней является устойчивый уровень АД > 140/90 мм рт.ст.

Ранняя, активная медикаментозная терапия показана пациентам с высоким нормальным АД (130-139/85-89 мм рт.ст.), у которых имеется сахарный диабет, почечная или сердечная недостаточность, а также перенесшим инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения.

^ Тактика начала антигипертензивной терапии

Возможны две стратегии начальной терапии АГ: монотерапия и комбинированная терапия (рис.4).

Низкодозовая монотерапия

Два препарата в малых или средних дозах


Увеличение дозы

Переход к другому препарату

Увеличение дозы

Три препарата в малых дозах





Комбинированная терапия

Увеличение дозы


Комбинация из трех препаратов в эффективных дозах

Рис. 4. Стратегия терапии АГ


Обоснование выбора антигипертензивного препарата для начала лечения артериальной гипертонии

В настоящее время для длительной терапии АГ рекомендованы семь классов антигипертензивных препаратов:

тиазидные и тиазидоподобные диуретики;

бета-адреноблокаторы;

антагонисты кальция;

ингибиторы АПФ;

блокаторы рецепторов к ангиотензину II;

агонисты имидазолиновых рецепторов;

альфа-адреноблокаторы.

Современные руководства выделяют основные показания для назначения антигипертензивных препаратов, основываясь на данных доказательной медицины (табл.1).

Таблица 1. Показания для назначения антигипертензивных препаратов

^ Класс препаратов

Клинические ситуации в пользу применения

Абсолютные противопоказания

Относительные противопоказания

Тиазидные диуретики

ХСН

ИСАГ

АГ у пожилых

Подагра

Беременность

Дислипидемия

Петлевые диуретики

ХПН

ХСН







Антагонисты альдостерона

ХСН

После перенесенного ИМ

Гиперкалиемия

ХПН




Бета-блокаторы

Стенокардия

После перенесенного ИМ
ХСН (начиная с малых доз)

Беременность
Тахиаритмии

АВ блокада II-III ст.

Бронхиальная астма

Атеросклероз периферических
артерий

НТГ

ХОБЛ

Спортсмены и физически активные лица

Дигидропиридиновые антагонисты кальция

ИСАГ

АГ у пожилых

Стенокардия
Атеросклероз сонных артерий
Беременность




Тахиаритмии

ХСН

Недигидропиридиновые антагонисты кальция

Стенокардия

Атеросклероз сонных артерий
Суправентрикулярная тахикардия

АВ блокада II-III с.

ХСН




иАПФ

ХСН

Дисфункция ЛЖ

После перенесенного ИМ
Нефропатии

Протеинурия

Беременность Гиперкалиемия
Двусторонний стеноз почечных артерий




Блокаторы рецепторов к ангиотензину

Диабетическая нефропатия при СД 2 типа
Диабетическая МАУ Протеинурия

ГЛЖ
Кашель, вызванный иАПФ

Беременность Гиперкалиемия
Двусторонний стеноз почечных артерий




α1-адреноблокаторы

Доброкачественная гиперплазия простаты

Дислипидемия

Ортостатическая гипотония

ХСН

Агонисты имидазолиновых рецепторов

Метаболический синдром

Сахарный диабет




Тяжелая ХСН

АВ блокада II-III ст.

^ ГЛАВА 3. ГИПОТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ


1. Диуретики.

Диуретики – это препараты, прямое действие которых на почки приводит к угнетению реабсорбции натрия и воды и, следовательно, к увеличению объема экскретируемой жидкости.

В соответствии с последними рекомендациями Объединенного национального комитета по борьбе с АГ США (ОНК VII, 2003) и дополнениями к рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по АГ (ВОЗ/МОАГ, 2003) диуретики как исходную терапию АГ следует назначать всем больным АГ, за исключением тех, кто имеет противопоказания.


Классификация диуретиков

Диуретические препараты можно классифицировать по-разному:

по химической структуре,

по механизму диуретического действия,

по локализации действия в нефроне.

По механизму действия выделяют следующие группы диуретиков:

ингибиторы карбоангидразы;

осмотические диуретики;

усиливающие выделение из организма преимущественно Na+, К+, Сl- (петлевые диуретики);

усиливающие выделение из организма Na+, Сl- (тиазиды и тиазидоподобные диуретики);

антагонисты минералокортикоидных рецепторов;

ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).

Наиболее часто диуретики разделяют на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, от которого зависит выраженность натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках.

Сильнодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию более 15–20% профильтровавшегося натрия):

- органические соединения ртути (в настоящее время не применяются в клинической практике);

- производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);

- производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).

Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием (т.е. вызывающие экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия):

- производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды) - хлортиазид, гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.;

- сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения - хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.

Слабодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):

- калийсберегающие диуретики – амилорид, триамтерен, спиронолактон;

- ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются);

- осмотические диуретики - маннитол, мочевина, глицерин и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются).

Применяемые при лечении АГ тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев.

Петлевые диуретики влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек. В этом отделе канальцы непроницаемы для воды, но происходит активный транспорт хлора в клетки канальцев, что сопровождается значительной реабсорбцией натрия. Именно блокада транспорта хлора приводит к увеличению натрийуреза и диуреза.

Калийсберегающие диуретики блокируют обмен ионов натрия на ионы калия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. Это приводит к задержке калия и подавлению реабсорбции ионов натрия.

Локализация действия диуретиков представлена на рисунке 5.



Na+ 60-70%

Na+ 5-10%

H2O

Na+

К+

Na+ 5-10%


Н+



Фильтрация Na+


Na+ 20-25%


Cl-


H2O

Na+

АДГ




H2O
Пассивный


H2O

Cl-
транспорт


АДГ
Активный

транспорт

Рис. 5. Локализация действия диуретиков.

Примечание: 1 – ингибиторы карбоангидразы; 2 – осмотические диуретики; 3 – петлевые диуретики; 4 – тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 – калийсберегающие диуретики.

Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведено в таблице 2.


Таблица 2. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов

Диуретики

КФ

ПК

Экскреция ионов

Na+

K+

Ca++

Mg++

Cl-

HCO3-

Ингибиторы карбоангидразы

↓

#

↑

↑↑

#

#

↑

↑↑

Осмотические

↑

↑

↑↑

↑

↑

↑↑

↑↑

↑

Петлевые

↑

↑

↑↑↑

↑↑

↑

↑↑

↑↑↑

↑

Тиазиды и тиазидоподобные

#

#

↑↑

↑↑

↓

↑↑

↑↑

↑

Непрямые антагонисты альдостерона

#

#

↑

↓

↓

↓

↑

#

Прямые антагонисты альдостерона

#

#

↑

↓

#

↓

↑

#

Примечание: ↑ - увеличение; ↓ - уменьшение; # - отсутствие влияния.


Фармакокинетика диуретиков

Фармакокинетические параметры диуретиков представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры диуретиков

Препараты

Доза, мг/сут

БД, %

Длительность элиминации

Пути

элиминации

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Гидрохлортиазид

12,5-50

60-80

6-18

почки

Хлортиазид

250-500

10

6-12

почки

Индапамид

1,5-2,5

90

12-24

почки + печень

Ксипамид

10-40

90

12-24

почки + печень

Метолазон

2,5-5

50-60

12-24

почки + печень

Хлорталидон

12,5-50

65

24-72

почки + печень

^ Петлевые диуретики

Буметанид

0,5-4

60-90

2-5

почки + печень

Торасемид

2,5-10

80-90

6-8

почки + печень

Фуросемид

20-240

10-90

2-4

почки

^ Калийсберегающие диуретики

Амилорид

5-10

50

6-24

почки

Триамтерен

50-150

50

8-12

почки + печень

Спиронолактон

25-100

70

3-5 дней

печень

Примечание: БД – биодоступность.

ТД хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому назначаются во время или после еды, однократно утром или 2-ух кратно в первой половине дня. При лечении рекомендуется диета богатая калием и с пониженным содержанием поваренной соли. Петлевые диуретики являются сильными мочегонными препаратами, вызывают быстрый, непродолжительный эффект. Их гипотензивный эффект выражен значительно меньше чем у тиазидовых препаратов, увеличение дозы сопровождается обезвоживанием. Назначаются утром натощак.


Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков (ТД)

Действие ТД по отношению к АД делится на 3 фазы: острую, подострую и хроническую. Острая фаза длится 3-4 недели, и снижение АД при этом наступает за счет увеличения натрийуреза, уменьшения объема внеклеточной жидкости и ОЦК и связанного с этим уменьшения СВ. При приеме с пищей большого количества натрия эффективность лечения ТД может быть низкой или совсем отсутствовать.

В дальнейшем в течение 2-3 недель (подострая фаза) вслед за уменьшением СВ отмечается увеличение активности РАС и САС. Эта нейрогуморальная активация вызывает компенсаторное увеличение ОЦК, который остается все же несколько сниженным.

В хронической фазе приема ТД отмечается снижение ОПСС. Этот процесс связан с изменением активации ионных каналов ГМК и снижением сосудистого тонуса.


Особенности тиазидных диуретиков

1) Умеренный натрийуретический (и диуретический) эффект и более продолжительное действие, чем у петлевых диуретиков.

2) Наибольший диуретический и гипотензивный эффект достигается при назначении сравнительно низких доз ТД (12,5 – 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков). При дальнейшем увеличении дозы увеличения антигипертензивного эффекта не происходит.

3) Снижение эффекта у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).

4) Уменьшение экскреции ионов кальция с мочой (кальцийсберегающее действие).

 Ряд диуретических препаратов, отличных по химической структуре от ТД, обладают сходными с ними фармакологическими свойствами, что дает основание называть их тиазидоподобными диуретиками. Особое место в группе тиазидоподобных диуретиков занимает индапамид. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Периферическая вазодилатация связана со способностью препарата тормозить вход ионов кальция в ГМК и стимулировать синтез простациклина. Известно, что индапамид способен вызывать реверсию ГЛЖ. Частота побочных эффектов при лечении индапамидом ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков.

Близки к индапамиду еще два препарата - ксипамид и метолазон. Эти препараты оказывают значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).


Особенности петлевых диуретиков (ПД)
1) Выраженный, но кратковременный диуретический эффект.

В период действия ПД экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного. Это явление получило название “феномен рикошета” (или отдачи). Предполагают, что в основе “феномена рикошета” лежит резкая активация РАС и, возможно, других антинатрийуретических нейрогуморальных систем в ответ на массивный диурез, вызываемый ПД. Существование “феномена рикошета” объясняет, почему при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов натрия. Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма и добиться гипотензивного эффекта, короткодействующие ПД (фуросемид и буметанид) приходится назначать 2 раза в сутки. ПД длительного действия (торасемид) не дают эффекта рикошета и потому более эффективны при лечении АГ.

2) Диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы.

3) Сохранение эффективности при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать ПД для лечения АГ у больных с почечной недостаточностью.

4) Увеличение экскреции ионов кальция с мочой.

5) Большая выраженность нежелательных лекарственных реакций.


Особенности калийсберегающих диуретиков (КД)

1) КД предотвращают потерю калия с мочой, действуя на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек в качестве либо конкурентного антагониста альдостерона (спиронолактон), либо прямых ингибиторов секреции ионов калия (амилорид, триамтерен).

2) Назначаются в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающих препаратов.

3) В качестве монотерапии спиронолактон используется при лечении “идиопатического гиперальдостеронизма”, когда гиперсекреция альдостерона обусловлена двусторонней гиперплазией коркового слоя надпочечников.

4) Нежелательные лекарственные реакции включают: гиперкалиемию, гинекомастию и импотенцию у мужчин, нарушения менструального цикла и гирсутизм у женщин.


Побочные эффекты диуретиков

1. Электролитные нарушения:

гипокалиемия, которая может явиться причиной желудочковых аритмий;

гипомагниемия.

2. Метаболические влияния:

нарушение толерантности к углеводам,

повышение в крови уровня ТГ, ХС ЛПНП,

гиперурикемия.

3. Сексуальная дисфункция:

импотенция.

4. Влияние на кровь:

тромбоцитопения,

лейкопения.

5. Ототоксичность (петлевые диуретики).


Противопоказания к назначению диуретиков

подагра,

гипокалиемия.


Взаимодействия

Лекарственные взаимодействия с участием БАБ представлены в табл. 4.

Таблица 4. Лекарственные взаимодействия с участием диуретиков

Аналгетики

повышение риска нефротоксичности НПВС; уменьшение гипотензивного эффекта; повышение риска гиперкалиемии в сочетании с КСД

Аспирин

повышение риска токсичности ацетазоламида

Антиаритмики

повышение риска кардиотоксического действия на фоне гипокалиемии

Антибиотики

повышение ототоксичности аминогликозидов и ванкомицина петлевыми диуретиками

Антидепрессанты

повышение риска ортостатической гипотензии

Антидиабетические

ослабление гипогликемического эффекта

Антигистаминные

повышение риска желудочковой аритмии при развитии гипокалиемии (астемизол и терфенадин)

Адреномиметики

повышение риска гипокалиемии

бета-блокаторы

повышение риска желудочковой аритмии при развитии гипокалиемии (соталол)

витамин Д

повышение риска гиперкальциемии при назначении с ТД

ГКС

уменьшение гипотензивного эффекта

Литий

повышение риска токсичности лития

Миорелаксанты

усиление гипотензивного эффекта

Противогрибковые

повышение риска гипокалиемии

сердечные гликозиды

повышение токсичности при развитии гипокалиемии

соли кальция

повышение риска гиперкальциемии при назначении с ТД

соли калия

гиперкалиемия в сочетании с КСД

оральные контрацептивы

ослабление гипотензивного эффекта

Циклоспорин

гиперкалиемия в сочетании с КСД

60>
^ 2. Блокаторы адренергических систем.

Для снижения АД могут применяться средства, блокирующие адренергическую иннервацию на разных уровнях (рис.3):

Препараты, действующие внутри нейрона (резерпин, гуанетидин) – не используются в настоящее время для лечения артериальной гипертонии.

Препараты, действующие на рецепторы.

1. Преимущественно центральные α-адренергические рецепторы - агонисты в вазомоторном центре.

2. Агонисты имидазолиновых рецепторов.

3. Преимущественно периферические антагонисты α-адренорецепторов:

- пре- и постсинаптических,

- постсинаптических.

4. Антагонисты β-адренорецепторов.


^ 2.1. Препараты, действующие на центральные α-адренергические рецепторы в вазомоторном центре.

Гиперреактивность САС играет одну из главных ролей в патогенезе АГ. В вазомоторных центрах продолговатого мозга два типа рецепторов опосредуют регуляцию тонуса САС – a2-адренергические рецепторы и имидазолиновые рецепторы.

Установлено, что a2-адренорецепторы располагаются преимущественно на мембранах нейронов в ядрах одиночного тракта (nucleus tractus solitarii). Эти ядра по афферентным волокнам получают импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция адренорецепторов ядер одиночного тракта с помощью специфических агонистов сопровождается снижением ОПСС и уменьшением ЧСС. Ядра одиночного пути соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолговатого мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами, расположенными в грудном отделе спинного мозга, и центрами блуждающего нерва в продолговатом мозге. Наряду с ядрами одиночного тракта нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра являются общим путем для нескольких нисходящих влияний на активность СНС и тону