Реферат: Место ронколейкина в лечении тяжелого острого панкреатита

МЕСТО РОНКОЛЕЙКИНА В ЛЕЧЕНИИ ТЯЖЕЛОГО ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА.

Д.м.н. А.Д.Толстой, акад. М.Н.Смирнов, к.м.н. Л.П.Пивоварова, М.И.Андреев, М.Ф.Лебедев, В.Н.Егорова, О.В.Летягина.

С. Петербургский НИИ скорой помощи им. Джанелидзе, фирма «Вiotech»

Летальность от острого деструктивного панкреатита (ОДП) достигает 25%: причем большинство (около 70%) летальных исходов от ОДП определяются развитием гнойных осложнений (ГО) и сепсиса (J.Jukemura, 1995, G.Farkas, 1996, K.Takeda, 1998, W.Uhl,1998). Тяжелый острый панкреатит характеризуется фазовым течением с последовательным развитием интерстициального отека, панкреонекроза различной степени распространенности (ферментативная фаза), перипанкреатического инфильтрата (реактивная фаза) с последующим расплавлением и секвестрацией некротических очагов (фаза секвестрации, протекающая либо по асептическому, либо по септическому вариантам).

Летальные исходы от ОДП в течение времени распределяются неравномерно и графически выражаются в виде трех "пиков" - максимумов летальности. Первый пик (22% летальных исходов) приходится на 1 неделю заболевания - так называемые "ранние смерти", связанные с развитием эндотоксинового шока и наблюдающиеся у поздно поступивших пациентов, а также при наличии диагностических ошибок и поздно начатом лечении. Второй пик - 60% - приходится н|а 4 неделю ОДП и обусловлен гнойными осложнениями (ГО), в первую очередь гнойно-некротическим парапанкреатитом, представляющим собой прогрессирующую гнилостную забрюшинную флегмону с секвестрами. Третий пик (18%) отмечается на 7- 8 неделе от начала ОДП и связан с развитием панкреатогенного сепсиса у пациентов, перенесших множественные оперативные вмешательства по поводу ГО. Как правило, развитие сепсиса наблюдается при недосанированных забрюшинных гнойниках, в условиях частичной эффективности лечения.

Таким образом, основная масса летальных исходов от ОДП связана с ГО и сепсисом, и дальнейшее развитие методов их профилактики представляет собой важнейшую задачу улучшения результатов лечения тяжелого острого панкреатита.

Вероятность развития ГО и сепсиса при ОДП прямо пропорциональна объему панкреонекроза, формирующегося в первые 36 часов от начала заболевания, и обратно пропорциональна срокам начала и качеству ранней интенсивной терапии. Так, при мелкоочаговом панкреонекрозе частота ГО не превышает 7%, при крупноочаговом -достигает 45%, а при субтотальной деструкции поджелудочной железы ГО развиваются у подавляющего большинства пациентов, переживших ферментативную фазу (т.е. первую неделю) заболевания. Большое влияние на частоту ГО оказывает качество ранней терапии. Опыт нашей клиники свидетельствует, что при ее отсутствии у поздно поступивших (более 3 суток от начала ОДП) больных частота ГО максимальна (64%), сепсис может развиться и при среднетяжелом течении (мелкоочаговый панкреонекроз), а летальность в этой клинической группе достигает 62%. При раннем применении базисной терапии (форсированный диурез, спазмолитики, назогастральная аспирация и т. п. ) частота ГО при ОДП любой тяжести уменьшается в 1,5-2 раза, в среднем до 27%. При применении качественной ранней терапии (антиферменты, сандостатин, плазмаферез, лапароскопическое дренирование брюшной полости) частота ГО и летальность минимальны (соответственно 28% и 19%).

Таким образом, для получения корректных результатов исследования эффективности тех или иных медикаментозных средств при ОДП необходима стандартизация клинического материала по тяжести заболевания (т.е. по объему панкреонекроза) и по качеству ранней терапии в ферментативной фазе.

Важной особенностью ОДП служит раннее развитие при нем иммунодефицита, который касается преимущественно Т-звена (Р.Curley, 1996, и др.). Факт резкого снижения абсолютного числа популяций CD3 и CD4 с первых часов заболевания настолько характерен для ОДП, что сниженные значения этих показателей можно считать критерием тяжести панкреонекроза, т. е. маркером тяжелого панкреатита. При легком (отечном) панкреатите снижения CD3 – CD4 не наблюдается.

Описанный феномен объясняется образованием массивного избытка антигенов при формирующемся панкреонекрозе с последующей инверсией иммунного ответа, активацией пула провоспалительных цитокинов, развитием полиорганной недостаточности и эндотоксинового шока ("multiple organ failure") (С.McKay, 1996, J.Norman, 1996).

Нашими предыдущими исследованиями установлено, что при ОДП прогрессирование иммунодефицита продолжается в течение 1 недели заболевания, после чего возможны два варианта динамики показателей иммунитета благоприятный и неблагоприятный Первый из них сопутствует процессам резорбции некротических очагов, клинически выражается в редукции симптоматики, причем показатели иммунограммы медленно нормализуются. Неблагоприятный вариант характерен для развития ГО и сепсиса, при которых расстройства иммунореактивности прогрессируют.

Основанием для клинической апробации ронколейкина, т.е. человеческого рекомбинатного интерлейкина-2 (rIL-2) послужили факты высокой актуальности иммунодефицита при ОДП в сочетании с практическим отсутствием компонента иммунотропной поддержки в имеющихся лечебных стандартах.

В результате клинической апробации rIL-2 выявлены своеобразные ключевые «точки приложения» иммунотерапии.

Наиболее демонстративным оказалось применение ронколейкина в стадии перипанкреатического инфильтрата, начало развития которого проецируется на 6-7 сутки ОДП. Именно в стадии инфильтрата, т.е. в реактивной фазе ОДП, пациенты особенно чувствительны к различным лечебным воздействиям, направленным на достижение асептического течения заболевания – т.е. к антибактериальной и иммунотропной терапии. Мониторинг инфильтрата включает динамический контроль таких показателей, как температура тела, размеры и болезненность пальпируемого образования, выраженность второй волны токсикоза, лейкоцитоз, концентрацию фибриногена и «средних молекул» плазмы крови и серийные УЗИ. Ронколейкин применен у 47 пациентов ОДП в стадии перипанкреатического инфильтрата. Препарат вводился внутривенно (каждому больному - 2 вливания по 250-500000МЕ через сутки). Базисной терапией при этом служили антибиотики (доксициклин или лонгацеф). Результаты применения ронколейкина приведены в таблице 1, где критерием эффективности служат значения клинических показателей (частоты ГО, сепсиса и летальности) в различных клинических группах, во всем анализируемом материале, в подгруппе наиболее тяжелых пациентов (крупноочаговый и субтотальный панкреонекроз), а также в подгруппе больных с одинаковым по качеству лечением в ранней фазе ОДП. Во всех клинических группах наблюдалось достоверное снижение частоты ГО, сепсиса и летальности, что свидетельствует о выраженном клиническом эффекте ронколейкина в реактивной фазе ОДП.

Второй точкой приложения ронколейкина при ОДП являются уже развившиеся ГО, летальность при которых стабильно высока и достигает 50-65%. Проблема заключается в том, что ГО представляют собой новую хирургическую ситуацию, требующую обширных и травматичных оперативных вмешательств у пациентов с иммунодефицитом и глубокими расстройствами метаболизма.


В фазе ГО нами выявлено 2 типа структурных изменений иммунограммы благоприят ный (А) и неблагоприятный (В).

^ А («реактивный тип»): увеличение концентрации иммуноглобулинов при мало измененном числе CD 22, высоком уровне спонтанной и индуцированной хемилюминесценции плазмы крови и незначительно сниженных показателях активности фагоцитоза (фагоцитарное число, коэффициент деградации и др.). Реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) высокая, катионно-лизосомальный тест (ЛКТ) - с тенденцией к восстановлению. Такой ответ свидетельствовал о сохранении иммунных, метаболических и регенераторных реакций. Оперативные вмешательства по поводу ГО у пациентов с комплексом А сопровождались относительно невысокой летальностью (умерло 4 из 12 оперированных, т.е. 33%). После оперативных вмешательств наблюдалось неосложненное течение и медленная (за 2-3 месяца) нормализация иммунологических показателей.

^ В («ареактивный тип»): прогрессивное cнижение CDЗ, CD4, CD8 и CD16 при низких концентрациях иммуноглобулинов, нулевом ЛКТ , снижении или отсутствии повышения индуцированной хемилюминесценции плазмы при любом значении спонтанной, низком лейкоцитозе. Летальность у оперированных в группе В вдвое выше (умерло 9 из 14, 64%), летальные исходы были обусловлены цепочкой развивающихся собственных осложнений парапанкреатита (аррозивные кровотечения, дигестивные свищи, сепсис и раневое истощение).

Ронколейкин применен 12 пациентам с ГО в разовых дозах 250000-500000ME, кусом 2-4 вливания, причем первое введение препарата проводилось за сутки до хирургического вмешательства. Из 12 пациентов 7 относились к подгруппе А (умер 1), 5 - к подгруппе В (умерло 2). Несмотря на небольшой объем исследований, не позволяющий сформировать репрезентативные клинические группы, все же прослеживается четкая тенденция к улучшению результатов хирургического лечения ГО острого тяжелого панкреатита под влиянием Ронколейкина.

3. Панкреатогенный сепсис.

При уже развившемся панкреатогенном сепсисе исходно наблюдалась весьма высокая летальность (73%). Подключение в лечебный комплекс Ронколейкина (3-4 вливания по 50000-1000000МЕ с интервалами 24-48час ) привело к снижению показателя летальности от сепсиса до 44% (умерло 7 пациентов из 16) Учитывая энергозависимость иммунных реакций и наличие у всех септических больных резких метаболических расстройств, терапия Ронколейкином дополнялась а) адъювантной иммунокоррекцией с помощью экстракорпоральной гемосорбции на ксеноселезенке (9 пациентов) и\или в\м курсовым введением Т-активина (13 пациентов), б)энерготропной поддержкой (гиперэнергетическое энтеральное питание + анаболики + олифен).

4 В последнее время мы стали апробировать Ронколейкин и в ранней (ферментативной) стадии ОДП, исходя из факта наличия рано развивающегося CDЗ и CD4 – дефицита. Ронколейкин при этом вводим внутрибрюшинно в дозе 250000-500000ME, однократно, в режиме так называемой «обрывающей» терапии, т.е. на стадии обратимых патологических изменений в поджелудочной железе. «Обрывающий» комплекс, кроме Ронколейкина, включает:

лапароскопическое дренирование брюшной полости,

антисекреторную терапию (сандостатит, рибонуклеаза),

повторный лечебный плазмаферез,

регионарную внутриаортальную перфузию спланхнической зоны.

Подключение к комплексу «обрывающей» терапии Ронколейкина у 7 пациентов с крайне тяжелым (летальным) ОДП (субтотальный панкреонекроз) позволило добиться выздоровления у 5 из них.

Клиническая эффективность Ронколейкина подтверждается и иммунологическими исследованиями (таблица 2). Прежде всего, при ОДП налицо факт резкого снижения абсолютного числа CDЗ - CD4 при ОДП, а как видно из таблицы , и CD8 (достоверные различия показателей первой и второй строки). Введение Pонколейкина приводит к увеличению абсолютного числа клеток исследуемых популяций, причем различия между второй и третьей строками достоверны, а различия в третьей и первой строках отсутствует, что свидетельствует о полной нормализации иммунограммы.

ВЫВОДЫ.

1. Острый деструктивный панкреатит с первых суток заболевания сопровождается достоверным снижением абсолютного числа лимфоидных субпопуляций CDЗ, CD4 и CDВ, что клинически выражается в значительной частоте гнойных осложнений и сепсиса, обусловливающих высокую летальность.

Введение препарата Ронколейкин на стадии перипанкреатического инфильтрата

приводит к достоверному уменьшению показателей частоты ГО и частоты сепсиса –

основных "поставщиков" летальности от ОДП.

3. Применение Ронколейкина при уже развившихся ГО сопровождается лучшей переносимостью оперативных вмешательств и снижением летальности, особенно в "группе риска" (ареактивный тип реагирования).

4. Ронколейкин служит одним из важных компонентов лечебного комплекса при панкреатогенном сепсисе, который, наряду с другими иммуноактивными и энерготропными средствами, обеспечивает достоверное снижение летальности.

5. Применение Ронколейкина может быть перспективным и в ранние сроки от начала тяжелого острого панкреатита, характеризующегося ранней резкой депрессией клеточного звена иммунитета.

6. Клинический эффект Ронколейкина сопровождается нормализацией показателей CDЗ, CD4 и CD8.


Список литературы.


1. Curley P.G. Endotoxin, cellular immune dysfunction and acute pancreatitis. \\ Ann. R. Coll. Engl -1996 –v.78(6). – P. 531-535

^ 2. Farcas G. "Open abdomen" in the treatment of necrosis in acute pancreatitis. \\ Or. Vol. Hetill. - 1998 –v.31 –P. 1343-46.

3. Jukemura J. , Machado M. C., Penteado S. Valor prognostico das localizacoes das necroses pancreaticas pela tomographia computadorizada de abdome. \\ Re Vol. Hos. Clin. Fac. Med. San-Paulo. - 1995 –v.30(3) –P. 147-53.

4 McKay C. J., Gallagher G., Brooks B. Increased monocyte, cytokine production in association with systemic complications in acute pancreatitis. \\ Brit. J. Surg. -1996 – v. 83(7) – P. 919-23.

^ 5. Norman J.G., Fink G., Franz N. Active mterleukin-1 receptor required for maximal progressionof acute pancreatitis.\\ Ann. Surg. -1996 –v. 223(2) – P. 163-71.

6 Takeda K. , Matsuno S., Sunamura M. Surgical aspects of acute necrotizing pancreatitis. \\ Pancreas. - 1998 –v.l6(3) – P. 316-32.

7 Uhl W., Isemann B., Buchler M. W. Infection complicated pancreatites. \\ New Horiz -1998 –v.6(2) -572-74

^ Таблица №1


Эффективность РОНКОЛЕЙКИНА при остром деструктивном панкреатите.


^ Клинические группы
Число больных

Из них с ГО

%

Сепсис

%

Умерло

%

^ 1. Все больные

Базис

221

100

45.2

29

13.1

65

29.4

Ронколейкин

47

7

14.9

4

8.5

4

4.3

Р







<0.05




<0.05




0.05

2. Только тяжёлый панкреатит

Базис

55

48

87.2

27

49.1

32

58.2

Ронколейкин

19

6

31.6

4

21.1

2

10.5

Р







<0.05




<0.05




0.05

3. Тяжёлый панкреатит со стандартной ранней терапией

Базис

27

21

77.8

3

11.1

15

55.6

Ронколейкин

19

6

31.6

4

21.1

2

10.5

Р







<0.05




O.OS




0.05