Реферат: Дніпропетровська державна медична академія Кафедра фармакології, клінічної фармакології та фармакоекономіки

Дніпропетровська державна медична академія

Кафедра фармакології, клінічної фармакології та фармакоекономіки

(зав.-д.м.н, професор В.Й.Мамчур)


ПРОТОКОЛ

ПРАКТИЧНИХ ЗАНЯТТЬ З КЛІНІЧНОЇ ФАРМАКОЛОГІЇ


СТУДЕНТ_____________ДЕС________ ГРУПИ


5 КУРСУ ________________________________ФАКУЛЬТЕТУ


Початок циклу___________ Кінець циклу___________


Викладач______________________________________


2010 - 2011 навчальний рік

Заняття № 1 Дата________________________Оцінка ____________Бали_________


Тема заняття №1

Предмет та задачі клінічної фармакології. Основні положення фармакокінетики і фармакодинаміки.
Клініко-фармакологічна характеристика антибактеріальних та протигрибкових лікарських засобів
Теоретичні питання до заняття:

1.Класифікація. Спектр активності. Механізм дії. Особливості застосування пеніцилінів. Порівняльна характеристика. Дозування.

2.Класифікація. Спектр активності. Механізм дії. Особливості застосування цефалоспоринів. Порівняльна характеристика. Дозування.

3.Класифікація. Спектр активності. Механізм дії. Особливості застосування карбапенемів. Порівняльна характеристика. Дозування.

4.Класифікація. Спектр активності. Механізм дії. Особливості застосування аміноглікозидів. Порівняльна характеристика. Дозування.

5.Класифікація. Спектр активності. Механізм дії. Особливості застосування фторхінолонів. Порівняльна характеристика. Дозування.

6.Класифікація. Спектр активності. Механізм дії. Особливості застосування макролідів. Порівняльна характеристика. Дозування.

7.Принципи вибору та найбільш часті помилки при призначенні антибактеріальних лікарських засобів.

8.Алергічні реакції на введення антибактеріальних засобів. Клінічні прояви.


1.Відповіді на теоретичні питання


ОЦІНКА ЗА ТЕОРЕТИЧНУ ПІДГОТОВКУ (п1)_________________


2. Виписати рецепти та заповнити таблиці (виконати вдома)


1.Выписать препарат для лечения легкой формы внебольничной пневмонии больному 40 лет, без сопутствующей патологии, принимать 1 раз в день


2. Выписать препарат бактерицидного действия для лечения легкой формы синусита.


3.Выписать препарат с самым широким спектром действия и с самой высокой устойчивостью к бета-лактамазам при тяжелом течении хирургической инфекции


4.Выписать макролидный антибиотик, наиболее эффективный для эрадикации H.pylori


5.Выписать препарат из группы аминогликозидов 11 поколения, указать показания к применению.


6.Выписать препарат - левовращающий изомер фторхинолона 2 поколения, указать, чем он отличается от препарата - рацемической смеси.


7. Выписать препарат из группы тетрациклинов, который применяется 1-2 раза в день. Указать его отличия от родоначальника группы


8. Выписать противогрибковый препарат для профилактики кандидоза при использовании антибиотиков широкого спектра действия.


9.Выписать цефалоспорин 2 поколения, указав показания к его применению в пульмонологии.


10. Выписать препарат цефалоспоринов для подавления синегнойной инфекции.





Заповнити таблиці (виконати вдома)


2.1. Сравнительная характеристика цефалоспоринов

Группа препаратов

Активность по отношению к гр. «+» флоре (-, +, ++, +++)

Активность по отношению к гр. «-» флоре (-, +, ++, +++)

Активность по отношению к синегнойной палочке (-, +, ++, +++)

Цефалоспорины 1 поколения

Стрепто


Стафило


Бета-лактамазо +


Бета-лактамазо -




Цефалоспорины 11 поколения

Стрепто


Стафило


Бета-лактамазо +


Бета-лактамазо -




Цефалоспорины 111 поколения

Стрепто


Стафило


Бета-лактамазо +


Бета-лактамазо -




Цефалоспорины 1V поколения

Стрепто


Стафило Бета-лактамазо +


MRSA

Бета-лактамазо +


Бета-лактамазо -






2.2.Сравнительная характеристика Амоксициллина и Амоксициллина/клавуланата

Показатель

Амоксициллин

Амоксициллин/клавуланат

Активность по отношению к стрептококкам

(-, +, ++, +++)







Активность по отношению

к стафилококкам (+ или -)

Бета-лактамазо +


MRSA


Бета-лактамазо +


MRSA

Активность по отношению к гр. «-» флоре

(+ или -)

Бета-лактамазо +


Бета-лактамазо –


Бета-лактамазо +

Бета-лактамазо -


2.3.Сравнительная характеристика хинолонов и фторхинолонов

Показатель

1

поколение

11 поколение

111 поколение

1V поколение

Биодоступность














Активность по отношению к стрептококкам

(-, +, ++, +++)













Активность по отношению

к стафилококкам: Бета-лактамазо +

(-, +, ++, +++) MRSA














Активность по отношению к гр. «-» флоре:

Бета-лактамазо +

Бета-лактамазо -













Активность по отношению к атипичной флоре

(+, ++, +++)













Активность по отношению к анаэробам (- , +)














ОЦІНКА ЗА САМОСТІЙНУ РОБОТУ (п.2)_________________


3.Тестування по Темі 1 (виконати на практичному занятті)

1




2




3




4




5




6




7




8




9




10




11




12




13




14




15





ОЦІНКА ЗА ТЕСТУВАННЯ (п.3)_________________

4.Курація хворого

Відділення __________________________________, палата ________________________________


П.І.Б. хворого, вік ________________________________________________________________________________


Скарги ___________________________________________________________________________


_________________________________________________________________________________

Діагноз

Головні фармакологічні препарати, призначені хворому (цілі , з урахуванням стандартів)

Фармгрупа, препарат

Ціль призначення
























































Особливості взаємодії призначених препаратів

А. Терапевтичний ефект



Препарат

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

1

X




























2




X

























3







X






















4










X



















5













X
















6
















X













7



















X










8






















X







9

























X




10




























Х

Пояснення (2-3 приклади)--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Б Побічна дія

Препарат

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1

X

























2




X






















3







X



















4










X
















5













X













6
















X










7



















X







8






















X




9

























X

10




























Пояснення-(2-3 приклади)------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Критерії безпеки при лікуванні хворого-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


ОЦІНКА ЗА КУРАЦІЮ (п.5)_________________


^ ОЦІНКА ЗА ЗАНЯТТЯ № 1





Теоретична підготовка

Рецепти, таблиці

Тести


Самостійна робота (реф)

Курація

Всього

Оцінка











_







Бали











_









Заняття№2 Дата________________________Оцінка ____________Бали________


^ Тема заняття№2

Клініко-фармакологічна характеристика лікарських засобів, що впливають на бронхіальну прохідність.
Протизапальні лікарські засоби




Теоретичні питання до заняття:

1.Класифікація лікарських засобів що впливають на бронхіальну прохідність.

2.Механізм дії, фармакокінетика та фармакодинаміка, показання та протипоказання до призначення бета2 агоністів короткої дії. Дозування.

3.Механізм дії, фармакокінетика та фармакодинаміка, показання та протипоказання до призначення бета2 агоністів тривалої дії. Дозування.

4.Метилксантини, механізм дії, фармакологічні ефекти, побічні явища. Дозування.

5.Глюкокортикостероїди. Механізм дії, переваги застосування інгаляційних препаратів. Режими дозування.

6.Побічні явища, що зустрічаються при тривалому використанні глюкокортикоїдів.

7. Правила відміни глюкокортикостероїдів.

8.Класифікація, механізм дії, фармакокінетика та фармакодинаміка, показання та протипоказання до призначення протиалергійних засобів з групи Н2гістаміноблокаторів. Дозування

9.Протикашльові засоби. Механізми дії. Режими дозування.

10.Взаємодія лікарських засобів, що використовуються при БОС

11.Види побічних ефектів лікарських засобів, що використовуються при БОС .

12.Класифікація нестероїдних протизапальних засобів.

13.Механізми дії, фармакодинаміка та фармакокінетика нестероїдних протизапальних засобів.

14.Показання та протипоказання, побічні явища при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів.

15. Режими дозування нестероїдних протизапальних засобів.

16. Порівняльна характеристика нестероїдних протизапальних засобів за особливостями фармакодинаміки, фармакокінетики та вираженістю побічних явищ


1.Відповіді на теоретичні питання


ОЦІНКА ЗА ТЕОРЕТИЧНУ ПІДГОТОВКУ (п1)_________________


2. Практичні завдання, які виконуються при підготовці до заняття:


Виписати рецепти:

1.Виписати рецепт хворому для розрідження мокроти для тривалого застосування при ХОЗЛ


2.Виписати рецепт хворому при ХОЗЛ для бронходилятації, з групи ксантинів


3.Виписати рецепт хворому при ХОЗЛ для планової бронходилятації


4.Виписати рецепт хворому при ХОЗЛ для екстреної бронходилятації


5.Виписати рецепт хворому при ХОЗЛ для базисної протизапальної терапії бронхіальної астми, лікування на 2 ст.


6.Виписати препарат для лікування артриту при недостатній ефективності НПЗЗ


7.Виписати НПЗЗ з найбільш високою селективністю відносно ЦОГ-2



Заповнити таблицю


Порівняльна характеристика бронхолітиків




Группа препаратів

Швидкість роз-витку ефекту

Тривалість дії

Вплив на ЧСС

Показання для застосування

Сальбутамол















Сальметерол















Фенотерол















Тіотропіум бромід
















2.Порівняльна характеристика діклофенака натрію та целекоксибу


Показник

Діклофенак натрію

Целекоксіб

Вираженість анальгезуючого ефекту








Вираженість протизапального ефекту








Селективність по відношенню до ЦОГ








Побічні ефекти: ШКТ


Нирки


ССС










ОЦІНКА ЗА ВИКОНАННЯ ПРАВТИЧНОЇ РОБОТИ (п2)_________________


3.Тестування по Темі 2 (виконати на на практичному занятті)

1




2




3




4




5




6




7




8




9




10




11




12




13




14




15





ОЦІНКА ЗА ТЕСТУВАННЯ (п.3)_________________


4.Самостійне опрацювання теми (заповнити табл..)


ОЦІНКА ЗА САМОСТІЙНУ РОБОТУ (п.4)_________________


5.Курація для виконання курсової роботи (Протокол ефективності та безпеки)


^ ОЦІНКА ЗА ЗАНЯТТЯ № 2





Теоретична підготовка

Рецепти, таблиці

Тести


Самостійна робота (реф)

Курація

Всього

Оцінка











_







Бали











_









Заняття№3 Дата________________________Оцінка ____________Бали________



^ Тема заняття№3

Клініко-фармакологічна характеристика антиангінальних та антиішемічних лікарських засобів. Клініко-фармакологічна характеристика лікарських засобів, що впливають на ліпідний обмін.



Теоретичні питання до заняття:

Класифікація препаратів, що відносяться до антиагінальних та антиішемічних засобів.

Механізм дії, фармакологічні ефекти, класифікація, показання та протипоказання до призначення нітратів. Дані доказової медицини по групі нітратів

Механізм дії, фармакокінетика та фармакодинаміка, показання та протипоказання до призначення бета-адреноблокаторів, Дані доказової медицини по групі бета-блокаторів

Класифікація бета-адреноблокаторів. Особливості застосування. Дозування.

Механізм дії, фармакокінетика та фармакодинаміка, показання та протипоказання до призначення блокаторів кальцієвих каналів. Дані доказової медицини по групі

Класифікація блокаторів кальцієвих каналів. Особливості застосування. Дозування.

Антиангінальні препарати метаболічної дії . Механізм дії, фармакологічні ефекти, показання та протипоказання до призначення. Дані доказової медицини по групі

Антиагрегантні препарати. Класифікація. Механізми дії. Способи дозування. Дані доказової медицини по групі

Тромболітичні засоби. Показання та протипоказання до тромболізису. Схеми призначення. Дані доказової медицини по групі

Антикоагулянти. Класифікація. Побічні явища. Дані доказової медицини по групі

Класифікація гіполіпідемічних засобів.

Механізм дії, фармакокінетика та фармакодинаміка, показання та протипоказання до призначення статинів. Дані доказової медицини по групі

Механізм дії, фармакокінетика та фармакодинаміка, показання та протипоказання до призначення фібратів.

Омега-3-поліненасичені жирні кислоти. Механізм дії. Особливості застосування. Дані доказової медицини по групі

Класифікація дисліпідемій. Диференційований підхід до застосування гіполіпідемічних засобів.

Блокатори F-каналів. Механізми дії. Показання до призначення. Дані доказової медицини по кораксану


^ 1.Відповіді на теоретичні питання


ОЦІНКА ЗА ТЕОРЕТИЧНУ ПІДГОТОВКУ (п1)_________________


2. Практичні завдання, які виконуються при підготовці до заняття:


. Виписати рецепти:


1.Виписати рецепт на препарат для купірування гострого болю при ІХС, що має тривалість дії декілька годин


2.Виписати рецепт на препарат нітратів з найбільш тривалим ефектом


3.Виписати рецепт на бета-блокатор хворому зі стабільною стенокардією напруги, 11 ФК, у якого значне атеросклеротичне ураження судин нижніх кінцівок


4.Виписати антиагрегант найбільш швидкої дії хворому при важкому нападі стенокардії


5.Виписати препарат хворому для реканалізації судин при лікуванні інфаркту міокарду (з елевацією ST, давність 2 години)


Заповнити таблицю

1. Порівняльна характеристика препаратів, знижуючих згортання крові

Группа препаратів

Швидкість розвитку ефекту

Зворот-ність дії на тромбо-цити

Механізм дії

Показання для застосування

Ацетил-саліцілова к-та













Клопідогрель







^ На тромбоцити


На еритроцити






Варфа-рин













Енокса-парин













2.Порівняльна характеристика бета-блокаторів

Показник

Бісопролол

Карведілол

Метопролол

Небіволол

Селективність Б1:Б2, альфа













Перелік показань: ГБ













ІХС













Аритмії













Хрон.серцева недостатність













Побічні дії















Сер.доза та кратн.прийому
















ОЦІНКА ЗА ВИКОНАННЯ ПРАКТИЧНОЇ РОБОТИ (п2)_________________


3.Тестування по Темі 3 (виконати на практичному занятті)

1




2




3




4




5




6




7




8




9




10




11




12




13




14




15





ОЦІНКА ЗА ТЕСТУВАННЯ (п.3)_________________


4.Самостійне опрацювання теми


Тема 1 - _________


Тема 2- __________


ОЦІНКА ЗА САМОСТІЙНУ РОБОТУ (п.4)_________________

5.Курація хворого


Відділення __________________________________, палата ________________________________


П.І.Б. хворого, вік ________________________________________________________________________________


Скарги ___________________________________________________________________________


._________________________________________________________________________________


._________________________________________________________________________________

Діагноз


Головні фармакологічні препарати, призначені хворому (цілі , з урахуванням стандартів)

Фармгрупа, препарат

Ціль призначення

























































^ Особливості взаємодії призначених препаратів

А. Терапевтичний ефект



Препарат

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

1

X




























2




X

























3







X






















4










X



















5













X
















6
















X













7



















X










8






















X







9

























X




10




























Х

Пояснення (2-3 приклади)------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Б Побічна дія

Препарат

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1

X

























2




X






















3







X



















4










X
















5













X













6
















X










7



















X







8






















X




9

























X

10




























Пояснення-(2-3 приклади)---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Критерії безпеки при лікуванні хворого-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


ОЦІНКА ЗА КУРАЦІЮ (п.5)_________________

^ ОЦІНКА ЗА ЗАНЯТТЯ № 3





Теоретична підготовка

Рецепти, таблиці

Тести


Самостійна робота (2 реф)

Курація

Всього

Оцінка




















Бали




















Заняття 4 Дата________________________Оцінка____________Бали________


Тема заняття 4

Клініко-фармакологічна характеристика антиангінальних та антиішемічних лікарських засобів, гіпотензивних та інших судинних (впливаючих на мозковий кровообіг) лікарських засобів. Клініко-фармакологічна характеристика засобів, що впливають на функції травного каналу. Ферменти. Гепатопротектори.

Теоретичні питання до заняття:

Класифікація антигіпертензивних препаратів

Механізм антигіпертензивної дії, фармакологічні ефекти, показання та протипоказання, побічні явища
при призначенні інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту. Дозування.

Механізм антигіпертензивної дії, фармакологічні ефекти, показання та протипоказання, побічні явища
при призначенні антагоністів рецепторів ангіотензину II. Дозування.

Механізм антигіпертензивної дії, фармакологічні ефекти, побічні явища при призначенні бета- адреноблокаторів. Дозування.

Механізм антигіпертензивної дії, фармакологічні ефекти, побічні явища при призначенні антагоністів кальцію. Дозування

Класифікація діуретичних засобів.

Механізм дії, фармакокінетика та фармакодинаміка, показання та протипоказання до призначення петльових діуретиків.

Механізм дії, фармакокінетика та фармакодинаміка, показання та протипоказання до призначення тіазидних та тіазидоподібних діуретиків, Дозування.

Механізм дії та фармакологічні ефекти калійзберігаючих діуретиків. Показання та протипоказання до застосування. Режим дозування.

10.Диференційний підхід до вибору діуретичного препарату в залежності від наявності супутніх захворювань (вплив на ліпідний та вуглеводний обмін речовинами).

Диференційний підхід до призначення антигіпертензивної терапії при наявності супутніх захворювань або фізіологічних станів (цукровий діабет, бронхіальна астма, вагітність, похилий вік, феохромоцитома та ін.)

Принципи комбінованого застосування антигіпертензивних засобів.

Класифікація антиаритмічних препаратів.

Диференційний підхід до призначення антиаритмічних засобів.

Класифікація серцевих глікозидів. Кардіальні ефекти серцевих глікозидів. Дозування. Показання до призначення серцевих глікозидів. Клінічні та ЕКГ- ознаки інтоксикації серцевими глікозидами.

Неглікозидні інотропні лікарські засоби. Показання для призначення.

Гепатопротектори. Класифікація. Механізм дії, фармакокінетика та фармакодинаміка, показання та протипоказання до призначення. Дозування.

Панкреатичні ферменти. Фармакологічні особливості. Показання до застосування. Побічні явища. Режим дозування.


1.Відповіді на теоретичні питання


ОЦІНКА ЗА ТЕОРЕТИЧНУ ПІДГОТОВКУ (п1)_________________


2. Практичні завдання, які виконуються при підготовці до заняття:

. Виписати рецепти:

1.Виписати кращий засіб для лікування гіпертонічної хвороби хворому 65 років з атеросклерозом судин ніг із групи бета-адреноблокаторів.


2.Вибрати засіб для зниження артеріального тиску хворому 74 років із супутньою нефропатією діабетичного ґенезу , виписати рецепт.



Виписати гіпотензивний засіб групи блокаторів кальцієвих каналів.




Виписати засіб для лікування шлуночкової аритмії, що має антиангінальну активність.




Виписати серцевий глікозид для невідкладної допомоги.




Виписати препарат 1С класу при порушенні ритму, вказавши показання до призначення.




Виписати сечогінний засіб хворому на артеріальну гіпертонію при набряках та гіперкаліємією у крові.




Виписати ферментний засіб , що містить препарати жовчі, хворому 45 років




Виписати засіб гепатопротекторної дії хворому 53 років,

вказавши показання до призначення.


10.Виписати холагол, указав показання до призначення та особливості застосування препарату.





.


Заповнити таблицю

1. Порівняльна характеристика інгибіторів АПФ






Назва препарату

Середні дози (мг/добу)

Частота прийому / добу

Особливості дії

Побічна дія

Протипоказання до застосування




Еналаприл







Проліки/активна реч.(підкр.)

Швидкість еф.

Тривалість дії

Виведення










Каптоприл







Проліки/активна реч.(підкр.)

Швидкість еф.

Тривалість дії

Виведення




Лізіноприл







Проліки/активна реч.(підкр.)

Швидкість еф.

Тривалість дії

Виведення




Фозіноприл







Проліки/активна реч.(підкр.)

Швидкість еф.

Тривалість дії

Виведення

2.Порівняльна характеристика кардіотонічних засобів




Фармакокінетичні показники

Добутамін

Дігоксин

Строфантин




Шляхи введення















Біодоступність, %













Латентний період, хв.













Розвиток максим, ефекту, хв.













Підтримуюча доза, мг













Показання: гостра СН













Хрон. СН













Миготлива аритмія











ОЦІНКА ЗА ВИКОНАННЯ ПРАКТИЧНОЇ РОБОТИ (п2)_________________


3.Тестування по Темі 4 (виконати на практичному занятті)

1




2




3




4




5




6




7




8




9




10




11




12




13




14




15





ОЦІНКА ЗА ТЕСТУВАННЯ (п.3)_________________


4.Самостійне опрацювання теми (Реферат написати у робочому зошиті або прикласти до протоколу)


ОЦІНКА ЗА САМОСТІЙНУ РОБОТУ (п.4)_________________

5.Курація хворого


Відділення __________________________________, палата ________________________________


П.І.Б. хворого, вік ________________________________________________________________________________


Скарги ___________________________________________________________________________


._________________________________________________________________________________


._________________________________________________________________________________

Діагноз

Головні фармакологічні препарати, призначені хворому (цілі , з урахуванням стандартів)

Фармгрупа, препарат

Ціль призначення


















































Особливості взаємодії призначених препаратів

А. Терапевтичний ефект



Препарат

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

1

X




























2




X

























3







X






















4










X



















5













X
















6
















X













7



















X










8






















X







9

























X




10




























Х

Пояснення (2-3 приклади)------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Б Побічна дія

Препарат

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1

X

























2




X






















3







X



















4










X
















5













X













6
















X










7



















X







8






















X




9

























X

10




























Пояснення-(2-3 приклади)-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------