Реферат: Бутров А. В., Борисов А. Ю

Применение препарата «ДИПЕПТИВЕН» в составе парентерального питания в послеоперационном периоде
у больных с острой спаечной тонкокишечной непроходимостью
Бутров А.В., Борисов А.Ю.

Кафедра анестезиологии и реаниматологии РУДН, ГКБ № 64, Москва.

Ответ организма на тяжелый стресс (травму, перитонит, сепсис и др.) включает сложную комбинацию гемодинамических, нейроэндокринных, метаболических и иммунных реакций. Продолжительность и интенсивность патологических изменений зависят от тяжести заболевания, а также от характера и своевременности проведения лечебных мероприятий. Метаболические сдвиги характеризуются развитием синдрома гиперметаболизма-гиперкатаболизма – неспецифической системной ответной реакцией организма на повреждения различной этиологии с дисрегуляторными изменениями в системе «анаболизм-катаболизм», резким увеличением потребности в донаторах энергии и пластического материала, ростом реальной энергопотребности и параллельным развитием патологической толерантности тканей организма к «обычным» нутриентам. Одна из особенностей этого синдрома – выраженный белковый катаболизм. Основным местом катаболизма белков являются скелетные мышцы. При расщеплении белков высвобождаются аминокислоты, которые в основном используются как субстраты для синтеза белков острой фазы, гликогена, получения энергии, а большая часть азота идет на синтез мочевины и выводится из организма. Формируется отрицательный азотистый баланс. Изменения спектра и концентрации свободных внутриклеточных аминокислот в скелетных мышцах соответствуют изменению метаболизма белков. Но основным показателем катаболического стресса у больных с тяжелой травмой, ожогами, деструктивным панкреатитом, перитонитом, сепсисом является быстрая и выраженная потеря в мышцах глутамина, иногда доходящая до 85% от пула свободного внутриклеточного глутамина. Метаболический стресс у больных с тяжелой травмой или заболеванием – это способ активации механизмов, обеспечивающих поступление свободного глутамина за счет расщепления белков, синтеза глутамина из других аминокислот и выхода глутамина из внутриклеточных депо. Снижение уровня глутамина во время тяжелых травм или заболеваний обусловлено сочетанием следующих причин:

значительное увеличение потребления глутамина;

недостаток эндогенного глутамина;

недостаточная способность организма синтезировать глутамин.

Глутамин является условно-незаменимой аминокислотой: заменимой в здоровом организме (где она присутствует в изобилии), но практически незаменимой при тяжелых стрессах..

В настоящее время установлены многие физиологические функции глутамина – как строительного материала, транспортной молекулы, биохимического субстрата, которые важны для регуляции функций клеток и для поддержания гомеостаза в организме. Глутамин облегчает регуляцию синтеза и расщепления белков, участвует в большом количестве реакций трансаминирования и играет важную роль в процессах синтеза и расщепления других аминокислот. Глутамин является обязательным субстратом для синтеза глутатиона – мощного эндогенного антиоксиданта, ослабляющего повреждающее действие кислородных радикалов. Из глутамина в почках образуется аммоний, имеющий важное значение для поддержания кислотно-основного состояния в организме. Глутамин – это необходимый метаболический субстрат для всех быстроделящихся клеток: клеток иммунной системы, эритроцитов, клеток эпителия кишечника, а также эпителия почечных канальцев. Эта аминокислота играет ведущую роль в метаболизме углеводов, стимулируя синтез гликогена и являясь переносчиком углеводов между органами. Еще одна регуляторная роль глутамина заключается в модификации воспалительного ответа организма и в стимуляции синтеза эндогенных противовоспалительных факторов. Сложные функции глутамина, особенно его регуляторная роль, до конца не изучены, но несомненно, что тяжелые патологические состояния влияют на метаболизм глутамина и что глутамин – это один из факторов, определяющих течение и исход заболевания.

Глутамин как источник энергии и субстрат в процессах биосинтеза важен для поддержания метаболизма, структуры и функций клеток кишечника. Снижение уровня глутамина приводит к атрофии слизистой оболочки кишечника и таким образом к ослаблению защиты против проникновения бактерий и эндотоксина из просвета кишечника в кровоток – бактериальной транслокации, которая в свою очередь является движущим моментом в развитии сепсиса, полиорганной недостаточности и смерти больных.

Наличие глутамина значительно влияет на клетки иммунной системы, особенно на макрофаги и лимфоциты. Недостаточное поступление этой аминокислоты ослабляет функции иммунной системы. Усиление проникновения бактерий из кишечника и одновременное ослабление иммунитета приводят к резкому снижению защиты организма против инфекции и увеличивают частоту гнойно-септических осложнений и летальность больных.

У больных в критических состояниях отмечается снижение уровня глутатиона, связанное с уменьшением концентрации глутамина, следовательно, значительно страдает антиоксидантная защита клеток.

Из вышесказанного следует, что больные в критических состояниях нуждаются в обязательном дополнительном введении этой аминокислоты для предотвращения массивной и быстрой потери глутамина. К таким больным относятся пострадавшие с тяжелыми травмами, ожогами, больные с сепсисом, перитонитом, панкреонекрозом; пациенты после обширных операций; больные с кишечной недостаточностью различной этиологии (энтероколит, синдром короткой кишки, последствия химиолучевой терапии, атрофия слизистой оболочки в результате длительного парентерального питания и энтеральной пищевой депривации); больные с хроническими катаболическими состояниями; введение глутамина также необходимо при заболеваниях, сопровождающихся иммунодефицитом или повышенной нагрузкой на иммунную систему.

В процессе проведения нутритивной поддержки больные с тяжелыми заболеваниями или травмами не только теряют эндогенный глутамин, но и не получают его извне, так как большинство препаратов для парентерального питания лишены глутамина в связи с высокой нестабильностью и слабой растворимостью свободного L-глутамина; кроме того, есть данные о малой эффективности введения глутамина при энтеральном питании и его высокой эффективности при внутривенном введении (метаанализ Novak). Для решения этой проблемы фирмой Фрезениус Каби разработан препарат «Дипептивен» – инфузионный раствор на основе дипептида N(2)-L-аланил-L-глутамина. После внутривенного введения дипептид быстро гидролизуется в плазме с образованием аланина и глутамина. «Дипептивен» следует применять в дозах, обеспечивающих полную компенсацию дефицита глутамина у больного. Согласно имеющимся данным, в условиях катаболического стресса желудочно-кишечный тракт потребляет около 11-15 г глутамина в день. Клетки иммунной системы и почечных канальцев могут захватывать из крови более 6-8 г глутамина в день. Скелетные мышцы высвобождают до 8-10 г этой аминокислоты в день, поэтому в состоянии катаболического стресса имеется дефицит глутамина 12-15 г/сут (у больного с массой тела примерно 70 кг), то есть всем больным, находящихся в состоянии катаболического стресса, необходимо введение 10-20 г глутамина в день. Но при тяжелом катаболическом состоянии, например при тяжелых травмах, ожогах, сепсисе, могут требоваться и более высокие дозы. Средняя суточная доза «Дипептивена» составляет 1,5-2 мл (0,3-0,4 г N(2)-L-аланил-L-глутамина) на килограмм массы тела, что соответствует 100-150 мл «Дипептивена» в сутки для пациента с массой тела 70 кг. Максимальная суточная доза «Дипептивена» составляет 2 мл/кг массы тела. Дипептивен можно вводить внутривенно при парентеральном, смешанном, а также при энтеральном питании. Противопоказаниями к применению препарата являются тяжелые нарушения функций печени и почек.

При нарушении технологии применения препарата (при превышении скорости вливания) возможны побочные эффекты в виде озноба, тошноты и рвоты. Однако, опираясь на опыт применения «Дипептивена», мы можем констатировать, что инфузия раствора аминокислот с добавлением этого препарата не вызывала побочных эффектов.

Наибольшая эффективность достигается при максимально раннем назначении глутамина, позволяющем предотвратить развитие дефицита этой аминокислоты.

На базе 2-го реанимационного отделения ГКБ № 64 Москвы проводили исследование эффективности применения препарата «Дипептивен» в составе парентерального питания.

Материалы и методы. Исследование проведено в 2 группах больных, оперированных по поводу острой спаечной тонкокишечной непроходимости, осложненной местным перитонитом. 1-я группа (n-15) – контрольная; 2-я группа (n-14, использование «Дипептивена») – основная. Средний возраст больных – 56 лет.

Оперативное вмешательство заканчивали интубацией тонкой кишки полифункциональным двухпросветным интестинальным зондом. Базовую интенсивную терапию в обеих группах проводили согласно протоколу, принятому в отделении. С первых часов после операции через зонд осуществляли декомпрессию и кишечный лаваж изоосмолярным глюкозо-электролитным раствором. Волемические нарушения устраняли с помощью стандартной инфузионной терапии. Нутритивную поддержку проводили посредством парентерального питания (растворы кристаллических аминокислот, 10-20% раствор глюкозы, жировые эмульсии). По мере восстановления функциональной активности тонкой кишки (изменение и уменьшение количества отделяемого по интестинальному зонду, появление кишечной перистальтики) увеличивали объем внутрикишечного введения глюкозо-электролитного раствора, а затем полуэлементной питательной смеси, начиная с 10% раствора и постепенно повышая ее концентрацию до 20%, с последующим переходом на введение стандартных смесей 20% концентрации, и к 6-7-м сут нутритивную поддержку осуществляли только энтеральным путем.

У больных 2-й группы в схему парентерального питания дополнительно включали «Дипептивен» 20% раствор («Фрезениус Каби», Германия), 150 мл в сутки.

Для контроля эффективности интенсивной терапии оценивали соматометрические (индекс массы тела, окружность мышц плеча, толщину кожно-жировой складки над трицепсом), клинические, функциональные (анализ баланса водных секторов организма), а также лабораторные (общий белок, альбумин, абсолютное число лимфоцитов, амилаза крови, печеночные ферменты, билирубин, глюкоза крови, электролиты, гемоглобин, количество эритроцитов, тромбоциты и др.) показатели, характеризующие соматическое состояние и питательный статус больных.

^ Результаты исследования. В результате проводимой комплексной интенсивной терапии у больных 2-й группы со вторых-третьих суток начинали восстанавливаться процессы всасывания глюкозо-электролитного раствора (изменялся характер и уменьшалось количество отделяемого по зонду), к четвертым-пятым суткам – процессы переваривания энтеральной питательной смеси, что позволяло к пятым-шестым суткам полностью переходить на энтеральное зондовое питание. Раннее начало кишечного лаважа, внутрикишечных инфузий, энтерального питания полуэлементными смесями способствовало как восстановлению функциональной работоспособности желудочно-кишечного тракта, так и стабилизации и нормализации основных исследуемых параметров гомеостаза у больных в обеих группах.

Однако между группами имелась разница в «цене» и сроках компенсации волемических, метаболических нарушений и функций ЖКТ. При исследовании основных показателей метаболизма исходно у больных как 1-й, так и 2-й группы обнаруживали выраженную метаболическую реакцию организма с нарушениями водно-электролитного и белкового обмена. Нарушение основных функций печени характеризовалось повышением активности аминотрансфераз. На снижение белковообразующей функции печени и увеличение потерь белка указывали гипопротеинемия и гипоальбуминемия. Об интоксикации свидетельствовали увеличение содержания в крови креатинина и мочевины, лейкоцитоз со сдвигом формулы влево.

^ Таблица 1

Динамика биохимических анализов крови у больных контрольной группы

Лабораторный
показатель

Исходные данные

3-и сут от начала интенсивной
терапии

5-е сут от начала интенсивной
терапии

7-е сут от начала интенсивной
терапии

Общий белок, г/л

68,3

52,3

56,8

55,7

Альбумин, г/л

29,1

27,2

26,8

24,6

Мочевина, ммоль/л

15,3

15,3

15,7

16,1

Креатинин, мкмоль/л

121,0

119,0

120,0

118,0

Глюкоза, ммоль/л

6,3

4,2

5,1

5,4

Калий, ммоль/л

3,30

3,37

3,41

3,87

Натрий, ммоль/л

129,0

137,3

145,5

148,4

Хлориды, ммоль/л

99,0

100,0

101,0

100,0

АЛТ

110,0

118,0

60,2

55,4

АСТ

95,2

71,4

64,8

44,3

Общий билирубин, мкмоль/л

18,2

12,5

10,7

11,6




При динамическом контроле за состоянием больных 1-й группы было установлено, что проводимая нутритивная поддержка не обеспечивает адекватную коррекцию метаболических нарушений. Показатели электролитного и белкового обмена у больных оставались низкими. С 1-х по 7-е сутки содержание калия в плазме оставалось сниженным, сохранялся повышенный уровень креатинина, а концентрация мочевины в динамике увеличивалась. Об отсутствии положительных изменений показателей белкового обмена свидетельствуют гипопротеинемия и нарастающая гипоальбуминемия (табл. 1). Кроме того, при исследовании волемических показателей обращали на себя внимание сохраняющийся к 7-м сут интенсивной терапии дефицит ОЦК и переполнение интерстициального водного сектора (табл. 2). Полученные данные свидетельствуют о том, что хотя проведение комплексной интенсивной терапии, включая полное парентеральное питание в сочетании с ранним энтеральным у больных 1-й группы предотвращало развитие тяжелых метаболических нарушений, полноценной компенсации вышеуказанных нарушений и адекватного обеспечения белково-энергетических потребностей организма к 6-7-м сут послеоперационного периода добиться не удавалось.

^ Таблица 2

Динамика баланса водных секторов у больных контрольной группы (% от должного)

Водный сектор

Исходные данные

3-и сут с начала
интенсивной терапии

5-е сут с начала
интенсивной терапии

Общая вода

91,4

97,6

98,9

ОЦК

84,6

88,3

90,7

Интерстициальное пространство

90,4

102,5

108,5




При динамическом контроле за основными показателями электролитного и белкового обмена у больных 2-й группы выявлена эффективность осуществленной программы комплексной интенсивной терапии и искусственного лечебного питания. Сочетанное парентеральное и энтеральное зондовое питание с включением глутамина в схему парентерального питания позволило добиться положительного баланса электролитов и белков в более короткие сроки, чем у больных в контроле. В результате проведения лечебных мероприятий улучшалась функциональное состояние печени в целом, что подтверждалось снижением до нормальных значений активности аминотрансфераз и билирубина в период исследования (табл. 3).

^ Таблица 3.

Динамика биохимических анализов крови у больных основной группы

Лабораторный
показатель

Исходные данные

3-и сут от начала интенсивной
терапии

5-е сут от начала интенсивной
терапии

7-е сут от начала интенсивной
терапии

Общий белок, г/л

65,4

53,8

58,6

63,5

Альбумин, г/л

29,2

25,3

26,4

29,1

Мочевина, ммоль/л

14,2

14,1

12,6

9,1

Креатинин, мкмоль/л

122,0

119,2

115,2

110,7

Глюкоза, ммоль/л

6,5

5,2

4,8

4,6

Калий, ммоль/л

3,4

3,8

4,5

4,4

Натрий, ммоль/л

129,0

135,0

135,0

141,0

Хлор, ммоль/л

98,2

99,4

100,1

100,0

АЛТ

108,0

101,0

50,1

41,3

АСТ

89,3

61,3

40,3

38,1

Общий билирубин, мкмоль/л

18,6

10,9

9,6

8,3




При исследовании волемических показателей отмечено, что к 5-м сут интенсивной терапии удавалось устранить дефицит ОЦК и компенсировать дисбаланс между внутрисосудистым и интерстициальным водного секторами (табл. 4).

Учитывая равнозначную базовую терапию в обеих группах, можно полагать, что в разрешение вышеуказанных синдромов существенное значение имело введение глутамина.

^ Таблица 4

Динамика баланса водных секторов у больных основной группы (% от должного)

Водный сектор

Исходные данные

3-и сут с начала интенсивной терапии

5-е сут с начала интенсивной терапии

Общая вода

92,4

101,3

100,5

ОЦК

85,0

95,4

99,3

Интерстициальное пространство

91,0

101,0

98,5




Таким образом, интенсивная терапия синдрома кишечной недостаточности с включением парентерального введения глутамина способствовала восстановлению деятельности желудочно-кишечного тракта, создавая тем самым оптимальные условия для раннего начала энтерального питания. Раннее включение в метаболические процессы ЖКТ и своевременное и адекватное восполнение дефицита глутамина способствовало усилению детоксикационного эффекта, устранению метаболического компонента полиорганной недостаточности, в том числе печеночно-почечной. В то же время результаты парентерального использования в составе искусственного лечебного питания глутамина у больных показали возможность нормализации основных показателей белкового и электролитного обмена в ранние сроки.

Общее количество лимфоцитов в периферической крови у больных обеих групп было в 2 раза меньше нормы. При включении в состав парентерального питания глутамина количество лимфоцитов возрастало (табл. 5).

^ Таблица 5

Динамика клинических анализов крови у больных первой (контрольная)
и второй (основная) групп

Лабораторный
показатель

Исходные данные

3-и сут от начала интенсивной
терапии

5-е сут от начала интенсивной
терапии

7-е сут от начала интенсивной
терапии

Группы

1-я

2-я

1-я

2-я

1-я

2-я

1-я

2-я

Гемоглобин, г/л

91,4

91,3

93,6

94,2

95,2

98,5

99,8

109,6

Эритроциты, млн в мм3

3,2

3,2

3,42

3,6

3,8

4,1

3,9

4,5

Лейкоциты, тыс. в мм3

15,7

15,2

14,8

12,9

12,9

9,6

11,4

9,1

Лимфоциты тыс. в мм3

0,80

0,78

1,08

1,09

1,15

1,33

1,23

1,51

Тромбоциты, тыс. в мм3

168,4

155,0

161,7

170,0

185,2

192,0

285,4

226,0




В целом результаты проведенных исследований показали, что включение Дипептивена в схему парентерального питания является мощным лечебным фактором, способствующим разрешению синдрома кишечной недостаточности, раннему восстановлению функций ЖКТ, улучшению белковый обмен, стабилизации иммунной системы, снижает частоту гнойно-септических осложнений и тем самым улучшает результаты лечения больных в критических состояниях, сокращает длительность пребывания больных в отделении реанимации и интенсивной терапии, уменьшает затраты на лечение.
Литература
Попова Т.С., Шестопалов А.Е., Тамазашвили Т.Ш., Лейдерман И.Н. Нутритивная поддержка больных в критических состояниях. М., 2002.

Основы клинического питания. Материалы лекций для курсов Европейской ассоциации парентерального и энтерального питания /Под ред. Л. Соботки, С.П. Аллисона, П. Фюрста, Р. Майера и др. Петрозаводск, 2004.

Организация лечебного питания в лечебно профилактических учреждениях / Методические рекомендации МЗ РФ. М., 2005.