Реферат: Прогнозирование, профилактика и упреждающая интенсивная терапия полиорганной недостаточности при постгеморрагических и септических состояниях голубцов владислав Викторович

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА И УПРЕЖДАЮЩАЯ ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКИХ И СЕПТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ

ГОЛУБЦОВ Владислав Викторович

Краснодарской краевой клинической больницы № 1 им. проф. С.В.Очаповского

Российского центра функциональной хирургической гастроэнтерологии


причины возникновения, прогнозирование, диагностика и лечение синдрома полиорганной недостаточности (обзор литературы)

1.1. Определения и классификации критических состояний, предшествующих развитию синдрома полиорганной недостаточности

Обширное повреждение тканей, боль, кровопотеря, инфекция - вот далеко не полный перечень причин, вызывающих сходные по своему патогенетическому течению состояния, определяемые как критические, или шоковые.

Шок – этим термином обозначается общее для всех критических состояний блокирование микроциркуляции и повреждение гомеостаза, той или иной степени выраженности [Cairns C.B., 2001]. Другое определение шока, не менее точно отражающее его суть – «… состояние, которое характеризуется резким снижением перфузии органов» [Морган Дж.Э.мл., 2003].

Эволюция наших представлений о причинах развития, этиопатогенезе, обратимости или напротив несовместимости с жизнедеятельностью полученных повреждений при шоке, нашла отражение в многочисленных классификациях предложенных в разное время разными авторами. Вот лишь некоторые из них: Гардин – выделял первичный шок (формирующийся путем нейрогенного или токсического расширения сосудов) и вторичный шок (путем уменьшения объема крови); Казаль - изоволемический шок (путем расширения сосудов) и гиповолемический шок (путем уменьшения объема крови); Блэлок - вазогенный шок (путем токсического расширения сосудов), нейрогенный шок (путем расширения сосудов нервного происхождения) и гематогенный шок (путем уменьшения объема крови); Петров - эректильная фаза (компенсированный шок), соответствующая состоянию возбуждения нервной системы, торпидная фаза (декомпенсированный шок), соответствует состоянию торможения нервной системы и терминальная, или паралитическая фаза (декомпенсированный шок, который прежде считали необратимым), соответствующая состоянию истощения нервной системы [Блажа К., Кривда С., 1967].

Более поздние классификации выделяли шок: гиповолемический (кровопотеря, диарея, длительная рвота, секвестрация жидкости); кардиогенный (кардиальные причины: инфаркт миокарда, аневризма сердца, острый миокардит, пролапс клапанов, разрыв межжелудочковой перегородки; экстракардиальные причины: перикардит, тампонада перикарда, ТЭЛА, напряженный пневмоторакс); септический (бактериальный, вирусный или грибковый сепсис); нейрогенный (травма спинного мозга, спинномозговая анестезия, острое расширение желудка); травматический (травма, синдром сдавления, ожоги, обморожения) [Рябов Г.А., 1994].

Однако, большинство этих классификаций на сегодняшний день имеют лишь историческое значение и в свете полученных научно–практических достижений последних лет уступают место новым предложениям систематизации критических состояний. Так, одной из наиболее полных и обобщенных можно признать классификацию, опубликованную Д.Э.Морганом и соавт. (2000).

Однако, как известно, одна констатация развития шока мало интересна с практической точки зрения и в большинстве случаев предполагается оценка тяжести имеющихся нарушений. Для этой цели используются различные подходы, но поскольку речь идет о возможности систематизации на основе известных классификаций и их критериев, было бы уместно привести частные примеры таких решений.

Следует сразу оговориться, что в отличие от предыдушей классификации, предлагающей общие критерии для дифференцировки всех теоретически возможных причин развития шока, классификации, в основе которых лежит этиологический фактор, как правило, дают представление и о тяжести патологического процесса. Следовательно, более удобными в практической деятельности врача будут именно эти классификации. Одной из таких классификаций является приведенная здесь система оценки кровопотери, предложенная тем же авторским коллективом [Морган Д. и соавт., 2000].

Таблица 1.1

Классификация геморрагического шока по тяжести

Кровопотеря

Патофизиология

Клинические проявления


Легкая (<20% ОЦК)

Снижение перфузии периферических органов, способных переносить длительную ишемию (кожа, жир, мышцы и кости).

рН артериальной крови нормальный.

Больной жалуется на ощущение холода. Постуральная гипотония и тахикардия. Холодная, липкая, бледная кожа. Вены на шее спавшиеся. Концентрированная моча


Умеренная (20-40% ОЦК)

Снижение перфузии органов, способных переносить только кратковременную ишемию (печень, кишечник, почки). Метаболический ацидоз.

Жажда. Артериальная гипотония в положении на спине и тахикардия (симптомы присутствуют не всегда). Олигурия и анурия


Тяжелая (>40% ОЦК)

Снижение перфузии сердца и мозга. Выраженный метаболический ацидоз,
возможен дыхательный ацидоз.

Возбуждение, спутанность сознания или оглушенность. Артериальная гипотония в положении на спине и тахикардия (симптомы присутствуют всегда). Частое глубокое дыхание.


В свою очередь для диагностики осложнений инфекционного процесса наиболее широко известна и положительно зарекомендовала себя система диагностики, разработанная под руководством R.С.Bone (1992).

Как показывает анализ литературы, сейчас география определения сепсиса по R.C.Bone весьма обширна – сотни клиник более чем в 40 странах. Главное достоинство данного подхода заключается в простоте и высокой взаимосвязи клинико-лабораторных критериев с генерализованным воспалением, возможности быстрой постановки диагноза и перестройки программы лечения. Кроме того, унификация диагностики создает основу для большей объективизации определения эффективности различных препаратов, методов терапии, рационального разделения потоков пациентов по месту лечения [Белобородова Н.В., Бачинская Е.Н., 2000].

Таблица 1.2

Критерии диагностики сепсиса и септического шока

Патология. Определения.

Клинико-лабораторные признаки

Синдром системного воспалительного ответа (CCBO)-реакции на воздействие различных сильных раздражителей (травма, операция, инфект)

Характеризуется двумя или более из следующих признаков:

- температура тела >38 С или <36°С

- ЧСС >90/мин

- чд >20/мин

- PaCO2 <32 мм рт.ст.

- лейкоциты крови >12109 или <4109 или незрелых форм >10%

Сепсис - системный воспалительный ответ на инвазию микроорганизмов

Наличие очага инфекта и двух или более признаков СВО

Тяжелый сепсис

Сепсис, ассоциирующийся с органной дисфункцией, нарушением тканевой перфузии, артериальной гипотонией

Сепсис - индуцированная гипотония

Снижение систолического АД менее 90 мм рт. ст. у "нормотоников" или на 40 мм рт. ст. и более от "рабочего" АД у лиц с артериальной гипертензией при условии отсутствия других причин. Гипотония устраняется в короткий срок с помощью инфузии

Септический шок

Тяжелый сепсис с тканевой и органной гипоперфузией, артериальной гипотонией. Не устраняется инфузионной терапией

Сепсис с полиорганной недостаточностью

Тяжелый сепсис с дисфункцией двух и более систем

Рефракторный септический шок

Сохраняющаяся артериальная гипотония несмотря на адекватную инфузию и применение инотропной и сосудистой поддержки

В отличие от других классификаций, система R.Bone имеет более низкие пороговые значения диагностических критериев и не требует сложных дорогостоящих инструментальных методик. Ориентация на нее позволяет быстро улавливать качественные перемены в состоянии, определять способность пациента к самостоятельному поддержанию гомеостаза. Главные достоинства сформулированной концепции сепсиса заключаются в простоте диагностических критериев, четком определении реально встречающихся в клинической практике ситуаций, возможности установления диагноза в короткий срок [Levy M. et al., 2003].

Вместе с тем, уязвимой стороной концепции является диагностика раннего сепсиса на основании 2-4 клинико-лабораторных признаков, когда уже отмечается распространение медиаторов СВО, но еще отсутствуют органные функциональные нарушения, в силу того, что лихорадка, тахикардия, лейкоцитоз — это адекватная реакция и на локальный инфекционный процесс, и на любое тканевое повреждение. Кроме того, вряд ли и цитокины могут претендовать на роль бесспорных "свидетелей" сепсиса из-за периодичности их выброса, сложности разграничения реакций "стресс-нормы" и "стресс-повреждения" в каждой конкретной ситуации, а также дороговизны исследования [Руднов В.А., 1997].

В этой связи интересны альтернативные методы оценки тяжести и прогнозирования шока, а также вероятности развития СПОН, что может существенно повлиять на результаты лечения [Connors A., 1999; Baue A. et al., 2000; Заболотских И.Б., Голубцов В.В., 2003, 2004].

^ 1.2. Этиопатогенетические аспекты формирования СПОН

Своевременно некупированный шок неизменно прогрессирует в синдром полиорганной недостаточности (СПОН) – грозное осложнение, которое более чем в половине случаев заканчивается трагически Staubach K.H. et al., 1998; Kularatne S.A., 2004.

Первичным нарушением при всех критических состояниях является дисрегуляция кислородного обмена между кровью и тканями. Состояние длительной гипоксии органов становится фактором прогрессивного торможения всех энергозависимых процессов, которые ответственны за структурное обеспечение внутриклеточной реакции Fry D.E., 1992; Peitzman A.B., 1995; Poeze M., Ramsay G., 1997; Eisele B. et al., 1998; Ogura H. et al., 2004; Ordonez F.S. et al., 2004. Формирующаяся гипоксия тканей приводит к увеличению содержания в них молочной кислоты и тем самым к ацидозу [Stainsby D. et al., 2000; Humenczyk-Zybala M. et al., 2001]. В дальнейшем в системе кровообращения происходят дополнительные изменения. Эти изменения обуславливаются механизмами возникновения шока и играют решающую роль в том, удастся ли сделать шок обратимым, если устранить вызвавшие его причины [Riecker G., 1984; Peitzman A.B., 1995; Золотокрылина Е.С., 1999].

Именно по этой причине разработка теоретических основ развития СПОН и патогенетически оправданной терапии остается в центре внимания исследователей Jarrar D., 1999; Rivers E. et al., 2001; Humenczyk-Zybala M. et al., 2001. СПОН является более тяжелой фазой развития системного воспалительного ответа (ССВО) и представляет собой неспецифическую стресс–реакцию организма крайне тяжелой степени. Эта реакция обусловлена прогрессирующим нарушением метаболизма в органах с развитием синдрома их гиперметаболической гипоксии Пасечник И.Н. и соавт., 2001; Sharshar T. et al., 2004; Claassen J. et al., 2004.

Синдромом полиорганной недостаточности называется состояние, при котором орга­ны или органные системы не способны выполнять свои жизнеобеспечивающие функции [Морган Д. и соавт., 2003]. Это состояние может быть вызвано системными про­цессами, такими, как сепсис и респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), или политрав­мой, кровопотерей и пр. СПОН часто приводит к смерти, и прогноз всецело зависит от количества пораженных органов. Патогенез СПОН до конца не ясен, но счита­ется, что он связан с высоким уровнем циркули­рующих цитокинов или эйкосаноидов [Baue A. et al., 2000; Clec'h C. et al., 2004; Okuno R. et al., 2004; Gassas A. et al., 2004].

Синдром полиорганной недостаточности отличается определенной клинической симптома­тикой, характерной для нарушений функции различных органов, возникающих вслед за такими острыми повреждениями как травма, кровопотеря, ожоги, ост­рый панкреатит, инфекция и т.д. Причинные из­менения лежат на клеточном уровне и обусловле­ны дефицитом кровоснабжения и нарушениями циркуляции в самих органах. Это ведет к наруше­нию транспортной функции клеточных мембран, повышению их проницаемости и возрастанию энергетических потребностей клетки. Описанные изменения могут быть обратимыми, если приме­нение интенсивных мероприятий позволяет своевременно разорвать порочный круг. В связи с этим главная цель проводимой терапии направ­лена на быструю стабилизацию органных функций за счет оптимизации доставки и потребления кислорода, обеспечения адекватного кровообра­щения органов и транспорта необходимых энергетических субстратов [le Doux D. et al., 2000; Hansard P.C. et al., 2004; Koh E.S., Thomas R., 2004].

Главным фактором инициирования СПОН является эндотоксин, представляющий собой липополисахаридную субстанцию (LPS), токсический эффект которой обусловлен входящим в ее состав липидом А.

Выделившийся эндотоксин активирует множественные биологические системы: кининовую, систему коагуляции, контактную, комплемента, клетки периферической крови — нейтрофилы, эозинофилы, моноциты, макрофаги, а также эндотелиоциты [Bone R.С., 1994] с инициированием освобождения множества медиаторов, что образно названо "метаболической анархией" [Mammen E.F., 1993], и проявляется повышением уровня лактата, общих липосахаридов, простациклинов, ростом активности циклооксигеназы, коагулопатией, низким уровнем циркулирующих антител, что отражает избыточную неуправляемую активацию моноцитмакрофагальных цитокинов [Bone R. С., 1994; Mammen E.F., 1996], бесконтрольность которой является основой формирования СПОН при критическом состоянии различной этиологии.

Токсическое влияние LPS эндотоксина проявляется целым комплексом нарушений, обусловленных одновременным повреждением как циркулирующих клеток в кровотоке, так и эндотелиоцитов. Повреждение эндотелиальных клеток приобретает особое значение в развитии СПОН, так как в отличие от ранее существующих взглядов на эндотелий, как пассивный барьер, теперь известна его важнейшая роль в регуляции микроциркуляции путем влияния на баланс: констрикция/расслабление и сосудистую проницаемость [Григлевская Р. Е., 1997; Жюнод А., 1995, Недашковский Э.В, 1997; Папапетрополос А., Катравас Дж., 1997; Hardaway R.M., Williams C.H. 1995; Queсado Z.M.N. et al., 1994; Fishel R. et al., 2003].

Среди множества метаболических поломок особого внимания заслуживает так называемый оксирадикальный стресс, который формирует аутоповреждения при сепсисе [Zimmerman J.J., 1994]. Оксирадикальная активация фосфолипидов инициирует не только продукцию эйкозаноидов, но и ответственна за альтерацию мембран клеток и внутриклеточных органелл. Усиление продукции оксирадикалов способствует накоплению веществ, инактивирующих естественные продукты синтеза эндотелиальных клеток, нейронов, эндокарда, миокарда, тромбоцитов, обеспечивая адекватную микроциркуляцию.

Под влиянием липида А эндотоксина нарушается целостность мембраны эритроцитов, эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов полиморфноядерных лейкоцитов, следствием чего является выброс в кровоток ряда биологически активных веществ — цитокинов, таких, как ТНФ-бета и ТНФ-альфа, интерлейкинов (IL 1—6) и пр. [Bathe О.F. et al., 1996]

ТНФ — фактор некроза опухолей — инициатор освобождения фосфолипаз, нарушения продукции NO, ингибирования ангиотензина II, что приводит к повреждению систолической и диастолической функции левого желудочка, угнетению сократительной способности миокарда и артериальной гипотензии [Gallagher J. et al., 2001].

Избыточная системная активация моноцитмакрофагальных цитокинов является весьма вредной, так как стимулирует синтез дополнительных естественных медиаторов воспаления, таких, как лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4), эйкозаноиды, интерлейкины, тромбоксан, брадикинин, участвующие в разрушении микроциркуляции, проницаемости капилляров и формировании отеков путем увеличения гидростатического капиллярного давления и активации вазодилатации [Gallagher J. et al., 2001; Rauchschwalbe S.K. et al., 2004; Collighan N. et al., 2004].

Одновременно с этим изменяется активность клеточного кальция и метаболизм белка в скелетных мышцах, усиливается распад глюкозы, нарастает ацидоз, повышается концентрация острофазовых протеинов [Renault A. еt al., 1995; Yarwood G. et al., 1995].

Большинство цитокинов — это эндогенные пирогены, ответственные за развитие типичного для сепсиса и ССВО гипертермического синдрома. Так, при активации моноцита в кровоток поступает IL-1, который, проникая через гематоэнцефалический барьер к нейронам преоптической области гипоталамуса, стимулирует теплопродукцию и нарушает поведенческие процессы [Boyce N., 1997].

Хотя точный механизм поражения гепатоцитов и синусоидальных клеток печени под влиянием цитокинов неизвестен, установлено, что ТНФ в сочетании с IL-6 оказывают прямое гепатотоксическое действие [Collighan N. et al., 2004; Roldan V. et al., 2004].

Основным механизмом повреждения эндотелия канальцев почек под влиянием ТНФ, лейкотриенов и LPS микробов считают локальные изменения фибринолитической активности, повреждение эндотелия с последующим внутриклеточным отеком, увеличением числа лизосом, которые атакуют мембраны с отложением здесь фибрина [Zakynthinos S.G. et al., 2004].

Так как главной точкой приложения эндотоксина и ТНФ являются эндотелиальные клетки, активация их приводит к освобождению простациклина, выделению эластазы, токсических метаболитов кислорода, факторов активации тромбоцитов, комплемента и брадикинина с последующим формированием синдрома повышенной проницаемости капилляров — CLS. Высвобождение субэндотелиального коллагена сопровождается воздействием кининогена высокой молекулярной массы (HMN) на фоне адгезии тромбоцитов при посредстве фактора Виллебранда в присутствии тромбина. Это способствует высвобождению тромбоксана А2, что усиливает гидростатическое капиллярное давление, увеличивает отек и проницаемость в присутствии лейкотриенов (LTC4, LTD4, LTE4) и брадикинина [Fishel R. et al., 2003; Plessier A. et al., 2004].

Таким образом, тяжесть нарушения микроциркуляции и формирования множественной недостаточности органов при СПОН зависит от сочетанного повреждения гомеостаза под воздействием цитокинов [Boyce N., 1997; Plessier A. et al., 2004].

Нарушения коагуляции сопровождаются тромбоцитопенией, появлением продуктов деградации фибриногена, а также фибронектина — ключевого модулятора иммунного ответа, который обеспечивает бактериальную опсонизацию и активацию Т-лимфоцитов, активацию свертывания с истощением белков - антикоагулянтов [Powars D., 1993]. Прекалликреин и HMN — эти важнейшие компоненты коагуляции являются как активаторами калликреинкининовой системы, так и стимулируют хемотаксис нейтрофилов, выделение эластазы, метаболитов кислорода, разрушающих сосудистый эндотелий [Boyce N., 1997.]. Это приводит к нарушению модуляции свертывания потому, что эндотелиальные клетки поддерживают тромборезистентность благодаря выработке антикоагулянтов, антитромбоцитарных и фибринолитических соединений. Нарушается синтез фактора Виллебранда и активатора плазминогена. Поврежденный эндотелий способен вырабатывать фактор активации тромбоцитов — сильный стимулятор их агрегации, тромбоксан А2, серотонин, фибронектин [Папапетрополос А., Катравас Дж., 1997; Fishel R. et al., 2003].

Следовательно, в присутствии тромбопластина, поступающего в кровоток из поврежденных тканей и клеток, на фоне нарушенных функций эндотелиоцитов оба пути коагуляции формируют блокирование капиллярной циркуляции — основы СПОН [Mammen E. F., 1993; Plessier A. et al., 2004].

Иммунопаралич — ответ на инфекцию и экстремальные воздействия. Так называют феномен изменения соотношения клеток иммунного реагирования, неестественного увеличения активации комплемента и лимфоцитов [Bone R. С., 1996; Faist E. et al., 1994; Ayala A. et al., 2003]. Это проявляется Т- клеточной дисфункцией — неполноценной пролиферацией на стимул, вплоть до стадии глубокого стресса под воздействием двух цитокинов — IL-2 и гамма - интерферона, вследствие их неадекватной продукции. Наряду с этим избыточная системная гиперактивация моноцитмакрофаговых цитокинов вредна, так как стимулирует синтез дополнительных естественных медиаторов воспаления, таких, как эйкозаноиды, IL-8 и др. [Pathan N. et al., 2004; Bonville D.A. et al., 2004].

Активация системы комплемента под влиянием эндотоксина сопровождается значительной инволюцией обоих его путей: С3а и С5а обеспечивают продукцию анафилотоксинов, интерлейкинов, простагландинов, фактора активации тромбоцитов — RAF, ТНФ, тромбоксана А2, а также активацию полиморфноядерных лейкоцитов с высвобождением лизосомальных ферментов, радикалов кислорода, продуктов арахидоновой кислоты [Bernard G. R., 1994; Boyce N., 1997; Kretyhmar M., 1994].

Таким образом, установлено, что массивная воспалительная реакция в результате высвобождения цитокинов приводит к полиорганной недостаточности [Шано В.П. и соавт., 1997].

Однако еще многие вопросы остаются нерешенными. Например, что определяет повышение концентрации цитокинов и какая система может устранить это или изменить управление их высвобождением? [Bone R.С., Zimmerman J.J., 1994; Seely A. et al., 2000].


^ 1.2.1. Этиопатогенетические основы формирования септического шока и его трансформации в СПОН

Послеоперационный сепсис, в связи с актуальностью проблемы и тенденцией к росту, рассматривается в последние годы как самостоятельная проблема. Сегодня причины сепсиса отнюдь нельзя свести к санитарно-эпидемиологическим недоработкам в хирургическом стационаре. Напротив, проблема наиболее остро стоит в ведущих современных клиниках Европы, США и Японии, поскольку именно там концентрируются пациенты группы высокого риска и оперативные вмешательства выполняются при таких заболеваниях, которые совсем недавно считались неоперабельными [Renaud B., 2001; Zajac M. et al., 2003; Clec'h C. et al., 2004].

Согласно мировой статистике, септический шок – одна из частых причин летальных исходов в отделениях интенсивной терапии и реанимации хирургических стационаров [Белобородова Н.В., Бачинская Е.Н.,2000]. Так, по данным статистики США, ежегодно регистрируется 200 тыс. случаев септического шока, при этом летальность составляет 20 – 80% [Alberti C., Brun-Buisson C., 2003].

С точки зрения механизмов развития СПОН, возможно выделить три варианта септического шока:

1) шок, развившийся при гибели бактерий и в результате тканевого распада при отсутствии лечения, связанный с прямым воздействием бактери­альных токсинов и продуктов, возникающих в про­цессе генерализованной воспалительной реакции; 2) шок, возникший как следствие применения антибактериальных препаратов с бактерицидным механизмом действия, где значение бактериаль­ных токсинов, видимо, превалирует; 3) шок как следствие ДВС-синдрома при от­носительно длительном течении заболевания, при­водящего к массивной кровопотере, кровоизлия­ниям во внутренние органы (инсульт), пораже­нию надпочечников (кровоизлияние, микротром­бозы с некрозом паренхимы). В конкретных случаях преобладает тот или иной механизм развития шока или их сочетание, смена одних факторов медиации шока на другие, однако сформулированные положения позволя­ют дифференцировать подходы к терапии.

При появлении гипотензии у больных с сепсисом следует думать о развитии инфекционно-токсического шока. Это тем более важно, что торпидное тече­ние шока может быть стадией развития подострой и острой формы, что заставляет ставить вопрос о ранней диагностике шока и проведении профилактического лечения. В конечном счете, шок носит дозозависимый характер: он запуска­ется определенным количеством медиаторов, его тяжесть и скорость развития коррелирует с концентрацией этих веществ [De Backer D. et al., 2003; Dellinger R., 2003; Clec'h C. et al., 2004; Okuno R. et al., 2004; Gassas A. et al., 2004].

Источники тяжелого сепсиса можно разделить на “первичные”, при этом на первом месте оказалась пневмония – 45,7%, смертность при которой составила 56%, на втором месте оказались нагноительные процессы брюшной полости (22,9 и 25% соответственно). Источником “вторичного” сепсиса также преимущественно служит пневмония (58,3%), на фоне длительной ИВЛ. Характерно, что при развитии СПОН у больных с “первичным” сепсисом отмечена дисфункция 4 –5, а “вторичным” - 4 - 7 органных систем [Горобец Е.С. и соавт., 1997].

Установлено, что в послеоперационном периоде у больных с распространенным перитонитом и ПОН страдает барьерная функция как брюшины, так и кишечной стенки. Даже в условиях регрессирующего перитонита течение абдоминального сепсиса характеризуется стойким парезом ЖКТ с длительным стазом кишечного содержимого, что способствует усилению процессов переноса энтеромаркеров в кровоток [Гельфанд Б.Р. и соавт., 1998; Шестопалов А.Е. и соавт., 2003; Anaya D.A., Nathens A.B., 2003].

Самым угрожающим для жизни осложнением сепсиса является полиорганная недостаточность [Pettila V. et al., 2003; Lee Y.J. et al., 2004], развитие которой во времени можно представить следующим образом

Схема 1.1

Развитие полиорганной недостаточности (G.Schlag)



в течение

1 часа
операционная травма

гуморальные медиаторы

нейтрофилы, моноциты, тромбоциты

клеточные медиаторы

небактериальное воспаление, сосудистые реакции

«
1-3 дня
шоковый орган»

ранняя органная недостаточность

эндо- и экзотоксины

транслокация больничная

э
позже

4-14го дня
ндогенная инфекция экзогенная инфекция

повреждение органа

поздняя органная недостаточность

полиорганная недостаточность


Главенствующая роль в патофизиологии сепсиса, по современным представлениям, принадлежит не возбудителю, а чрезмерной воспалительной реакции организма, вызванной бактериальными токсинами, как вследствие микробной инвазии, так и в результате неинфекционных процессов (травма, воспаление и т.п.). В качестве связующего между микробным сепсисом и немикробным ССВО является транслокация бактерий и эндотоксина из кишечника, в результате ишемии последнего, в ходе общего воспалительного процесса [Винницкий Л.И. и соавт., 1997; Adembri C. et al., 2004; Ogura H. et al., 2004; Bonville D.A. et al., 2004].

Как упоминалось выше, закономерный результат повреждения - последовательно развивающаяся «цитокиновая буря». Бактериальные модулины, воздействуя на моноциты, макрофаги, фибробласты, лимфоциты и эндотелиальные клетки, индуцируют в них синтез цитокинов. В свою очередь цитокины влияют на повреждение этих клеток ауто-, пара- и эндокринным путем, приводя к осуществлению процессов хемотаксиса, изменению метаболической активности (вплоть до “аутоканибализма”), пролиферации, дифференцировке, вплоть до клеточного апоптоза [Mahidhara R., Billiar T.R., 2000].

К таковым относятся провоспалительные (ТНФ; ИЛ-1,6,8 и др.) и противовоспалительные (ИЛ-4,10,11,13 и др.) цитокины [Миронов П.И., Руднов В.А., 1999]. На основании цитокиновой теории СПОН R.C.Bone (1996) ввел термин “компенсаторный антивоспалительный ответ” (compensatory antiinflammotory response syndrome – CARS) со следующими клиническими вариантами:

Превалирование синдрома системной воспалительной реакции ССВО (inflammotory response syndrome – SIRS) (органная дисфункция; апоптоз).

Превалирование CARS (супрессия иммунной системы; повышенная чувствительность к инфекции).

Сбалансированность SIRS и CARS (возврат к здоровью).

Высокий уровень провоспалительных цитокинов сохраняется более 48 часов [Белобородова Н.В., Бачинская Е.Н., 2000; Cole L. et al., 2001; Marik P.E. et al., 2001], вызывая внутрисосудистую воспалительную реакцию, повреждение эндотелия и генерализованное увеличение сосудистой проницаемости. Следствием этого является уменьшение ОЦК, развитие интерстициального отека, множественные микротромбозы, нарушения внутриорганной микроциркуляции, что уменьшает доставку кислорода к тканям, приводя к анаэробному метаболизму и клеточной дисфункции [Wu J.J. et al., 2001]. Высокие концентрации ТНФ-α, ИЛ-1, интерферон-γ и эндотоксина вызывает усиленный синтез оксида азота в эндотелии, макрофагах, нейтрофилах и др., что ведет к уменьшению сосудистого сопротивления и сопровождается развитием гипотензии [Abraham E. et al., 2001; De Backer D. et al., 2003]. Развивается СПОН [le Doux D. et al., 2000; Dellinger R., 2003; Meregalli A. et al., 2004].

Уменьшение содержания провоспалительных цитокинов после 48 часов можно объяснить компенсаторным выбросом противовоспалительных медиаторов. Предполагается, что ИЛ-10 может служить потенциальным медиатором, запускающим CARS. Действуя через цАМФ, ИЛ-10 ингибирует избыточную продукцию ТНФ-α, является макрофагугнетающим фактором. Необходимо отметить, что персистирующее высокое содержание антивоспалительных медиаторов предполагает неблагоприятный исход, так же, как и провоспалительные медиаторы. К настоящему времени описаны более 100 септических медиаторов, что отнюдь не способствует выделению принципиальных звеньев патогенеза [Bossink A. et al., 2001; Wakai A. et al., 2001; Briegel J. et al., 2001; Marik P.E. et al., 2001].

Вполне вероятно, что обнаружатся новые существенные факторы, влияющие на патофизиологию “медиаторного взрыва”. В этом отношении заслуживают внимания работы, посвященные трансдукции клеточных синглетных потоков при сепсисе и шоке [Slotman G.J., 2000; Gallagher J. et al., 2001].

Поскольку у части больных, несмотря на сходство факторов риска и объема хирургического вмешательства, развивается септическое состояние, и число таких больных растет из года в год [Белобородова Н.В., Бачинская Е.Н.,2000; Lee H. et al., 2004], а у части больных компенсаторный резерв организма позволяет миновать развитие СПОН, крайне важно заблаговременно определить «группу риска» и осуществить упреждающую терапию шока [Connors A., 1999; Seely A., 2000; Заболотских И.Б., Голубцов В.В., 2004]. В этой связи очевидно, что поиск критериев, позволяющих не столько мониторировать, как прогнозировать возможность развития таких осложнений, является крайне востребованным [Flint R., Windsor J.A., 2004; Rocker G. et al., 2004; Ioanas M. et al., 2004].

По нашему мнению, к таким критериям можно отнести сверхмедленные физиологические процессы (СМФП), регистрируемые с поверхности головы и тела человека при помощи жидкостных хлорсеребряных электродов. Этой методике посвящена отдельная часть обзора и работы в целом.

^ 1.2.2.Этиопатогенетические основы формирования геморрагического шока и его трансформации в СПОН

Однако не только сепсис оказывается причиной развития СПОН, а также острый панкреатит (панкреонекроз), массивная кровопотеря, гиповолемический и кардиогенный шок. У этих больных сепсис часто возникает вследствие вторичного инфицирования, в процессе проведения интенсивной терапии, еще больше осложняя течение заболевания. Что касается причин возникновения ПОН у этих больных, то 1-е место (50%) занимает массивная кровопотеря, составляющая более 75% ОЦК [Горобец Е.С. и соавт., 1997; Shulman G., 2000; Busch M.P. et al., 2003]. Острая кровопотеря приводит к гиповолемии и несоответствию сниженного объема циркулирующей крови исходной емкости сосудистого русла, что сопровождается нарушением кровоснабжения органов и тканей Ва Z., et al., 2000.

Термин геморрагический шок принят на Международном симпозиуме по шоку в 1965 г. Термин в значительной степени отражает сущность ответной реакции организма на острую массивную кровопотерю. Постгеморрагическая реакция, включающая фазу ГШ, является частным случаем общебиологической реакции организма в ответ на экстремальное воздействие. ГШ - это процесс, развивающийся вслед за кровотечением и характеризующийся длительной гипотензией и гипоксией [Братусь В.Д., Шерман Д.М., 1989; Gonzalez R.J. et al., 2003].

Структурный подход к проблеме геморрагического шока не определяет шок как артериальную гипотензию или гипоперфузию, а как состояние неадекватной оксигенации тканей Морган Д. и соавт., 2003. Нарушение окислительных процессов при различных патологических состояниях является основным синдромом, формирующим многочисленные морфофункциональные изменения. Кислородный метаболизм напрямую связан с адаптационной реакцией организма, лимитирование или чрезмерный стресс-ответ которой вызывает дисфункцию многих систем организма, при которых причина, вызвавшая данные изменения (операция, кровотечение, инфекция, травма и др.) отступает как бы на второй план критического состояния. Поддержание адекватного системного и регионарного транспорта кислорода при критических состояниях является важнейшей задачей современных диагностических и терапевтических мероприятий [Кирячков Ю.Ю., Хмелевский Я.М., 1999].

В «чистом» виде ГШ наблюдается редко, чаще он сопутствует или является компонентом травматического, септического или другого вида шока как проявление тяжелых циркуляторных нарушений. Реакция организма на острую массивную кровопотерю во многом зависит от исходного состояния организма. Так, при рецидивирующем кровотечении даже небольшая дополнительная кровопотеря может вызвать тяжелые последствия [Братусь В.Д. и соавт., 1989; Kalstad J. et al., 2004; Adembri C. et al., 2004].

ГШ сопровождается нарушениями микроциркуляции с характерным для него изменением вазомоции. В первой фазе происходит резкое сокращение пре- и посткапиллярных сосудов, во второй расширяется артериальная область микроциркуляции. Третья (конечная) фаза сопровождается полным параличом сосудистой мускулатуры и расширением сосудов посткапиллярной области со сладжированием в них форменных элементов крови и усилением тканевой гипоксии. Именно нарушения микроциркуляции и гемореологии являются определяющими факторами в тяжести развития ГШ. При тяжелых нарушениях, ведущих к агрегации эритроцитов, патологическое депонировавние может стать необратимым [Вагнер Е.А., Тавровский В.М., 1977; Adembri C. et al., 2004; Takaoka M. et al., 2004].

Тканевая гипоксия является основой клинических проявлений шока. Сосудистая ауторегуляция сохраняется лишь в ранних стадиях шока. Необратимость шока начинается с того момента, когда кровеносные сосуды, включая капиллярную сеть, прекращают реагировать на констрикторные факторы и постоянно остаются открытыми. Развивающийся сладж-синдром и ацидоз вызывают патологические изменения стенок сосудов [Симоненков А.П., Федоров В.Д. 1998].

Нарушение микроциркуляции и тканевая гипоксия лежат в основе развития СПОН, ведут к порочной активации иммунной системы, которое обусловливает дальнейшее прогрессирование патологического состояния. Кислородный долг на периферии в течение от 3 до 24 часов приводит к появлению ССВО - синдрома системного воспалительного ответа, характеризующегося гиперпродукцией эндогенных вазоактивных медиаторов (ТНФ, гистамин, кинины, интерлейкины, продукты деградации арахидоновой кислоты). Возникают каскадные реакции, характеризующие острую фазу воспаления и приводящие к резкому увеличению дефицита кислорода, нарастанию уровня лактата и прогрессированию мультиорганной недостаточности [Кирячков Ю.Ю., Хмелевский Я.М., 1999]. Поскольку основные этапы формирования медиаторных реакций были описаны выше, а ^ Селективная антицитокиновая терапия
Одним из направлений в цитокиноконтролирующем лечении является использование антагонистов рецепторов к IL-1 и ТНФ [Opal S.M. et al., 1994].

В середине 90-х годов в США были проведены беспрецедентные по масштабу и финансовым вложениям клинические исследования. Основное место в них занимали препараты моноклональных антител к ТНФ-α и эндотоксину. Было доказано, что однократное применение моноклональных антител позволило достоверно снизить летальность лишь у пациентов с септическим шоком [Gallagher J. et al., 2001]. Назначение моноклональных антител к эндотоксину не повлияло на смертность, но достоверно снизило прогрессирование СПОН [Marik P.E. et al., 2001].

Вероятно, отсутствие весомых позитивных результатов связано с высокой гетерогенностью септических больных. Дополнительные сложности для диагностики и лечения создаются дискретностью выбора медиаторов, коротким периодом их полувыведения, сложностью определения фазности ССВО, т.к. разделить эти фазы по клиническим признакам не представляется возможным, а скорость перехода одной фазы в другую индивидуальна [Миронов П.И., Руднов В.А., 1999].

Кроме того, получение подобных препаратов является настолько высокозатратным, что их промышленное производство для широкого внедрения могло бы быть оправдано лишь в случае принципиального решения проблемы выживаемости, а таких данных пока не получено [Белобородова Н.В., Бачинская Е.Н.,2000; Abraham E. et al., 2001].
^ Неселективная антицитокиновая терапия
Литературные данные [Schortgen F. et al., 2001] свидетельствуют о возможности вмешательства в течение ССВО назначением определенных препаратов и инфузионных растворов. Наиболее изученными и важными, с позиций интенсивной терапии явля