Реферат: Протокол профилактики стресс-повреждения верхнего отдела жкт у больных в критических состояниях б. Р. Гельфанд, А. Н. Мартынов, В. А. Гурьянов, Л. Ю. Черниенко

ПРОТОКОЛ ПРОФИЛАКТИКИ СТРЕСС-ПОВРЕЖДЕНИЯ ВЕРХНЕГО ОТДЕЛА ЖКТ У БОЛЬНЫХ В КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ
Б.Р.Гельфанд, А.Н.Мартынов, В.А.Гурьянов, Л.Ю.Черниенко

Система пищеварения и, прежде всего ЖКТ, являются одной из мишеней постагрессивной реакции при критических состояниях вследствие действия ряда первичных и вторичных факторов. Среди них наиболее существенное влияние оказывают:

централизация кровообращения, которая на уровне ЖКТ приводит к циркуляторной гипоксии с развитием гипоэргоза (дефицита свободной энергии);

интенсификация симпатических влияний, которая неблагоприятно действует на кишечную перистальтику, извращает эндокринную и паракринную функции эпителия ЖКТ;

парез кишечника различной степени выраженности, который может стать фактором, усугубляющим вводно-электролитные расстройства;

бактериемия и эндогенная микробная интоксикация вследствие потери кишечной стенкой своих барьерных свойств;

повышенное выделение в кровь клетками пищеварительной системы биологически активных аминов и цитокинов, которые становятся дополнительными факторами развития посттравматического эндотоксикоза.

Наиболее выраженные нарушения микроциркуляции возникают в проксимальных отделах ЖКТ (желудок, 12-перстная кишка) вследствие наибольшего содержания в них сосудистых -адренорецепторов. Это отражается на структурных изменениях и функционировании этих органов. Типичными моторно-эвакуаторными расстройствами являются гастродуоденальная дикинезия, недостаточность пилорического сфинктера и дуоденогастральный рефлюкс, играющий важную роль в патогенезе эрозивно-язвенных поражений ЖКТ в критических состояниях. Эрозивно-язвенные поражения желудка и 12-перстной кишки выявляют у 75% (от 40 до 100%) больных в первые часы пребывания в ОИТ. Этиологическая взаимосвязь и последовательность развития нарушений: повреждение целостности слизистой оболочки (стресс-гастрит  стресс-язвы), нарушение моторики, отёк слизистой (гипоальбуминемия), позволяет объединить их в синдром острого повреждения желудка (СОПЖ). Вявлена прогностическая значимость факторов риска желудочно-кишечных кровотечений у больных в критических состояниях (табл.1)

Таблица 1. Прогностическая значимость факторов риска желудочно-кишечных кровотечений у больных в критических состояниях (Cook D.J. et al., 1994).


Фактор

Отношение риска (RR)

ОДН

15,6

Коагулопатия

4,3

Гипотензия

3,7

Сепсис

2,0

Печёночная недостаточность

1,6

Почечная недостаточность

1,6

Энтеральное питание

1,0

Лечение глюкокортикоидами

1,5


Исходя из физиологического соотношения между моторно-эвакуаторной функцией желудка и секрецией соляной кислоты, для профилактики и лечения стресс-язв используют:

антацидные средства и гастропротекторы;

антогонисты Н2-рецепторов;

ингибиторы протонной помпы.
^ Антациды и гастропротекторы.
По нейтрализующей НСl-активности антациды располагаются следующим образом: магния окись  алюминия гидроокись  кальция карбонат  магния трисиликат  натрия гидрокарбонат.

Быстродействующие антациды – натрия гидрокарбонат и кальция карбонат при взаимодействии с соляной кислотой образуют углекислоту, что вследствие растяжения желудка и повышения в нём давления увеличивает опасность регургитации и аспирации желудочного содержимого в трахею, а также может быть причиной вторичного увеличения выделения соляной кислоты. Применение этих препаратов может привести к развитию системного алкалоза.

Кроме того, все антацидные средства не обладают антипепсиновой активностью и не эффективны при кровотечении из стресс-язв и эрозий.

Гастропротекторы включают группу средств, действующих непосредственно на слизистую оболочку желудка и снижающих или препятствующих повреждающему воздействию на неё химических или физических факторов. Используют гастропротекторы для сохранения структуры и основных функций слизистой оболочки и её компонентов (особенно эндотелия сосудов, обеспечивающих микроциркуляцию в слизистой оболочке). Наиболее изученным препаратом этой группы, применяемым для профилактики стресс-язв, является сукралфат или алюминия сахарозосульфат. При рН ниже 4, т.е. в кислой среде, происходит полимеризация препарата, образуется клейкое вещество, которое интенсивно покрывает язвенную поверхность. Сукралфат сохраняет вязкость и клейкость и в 12-перстной кишке. С нормальной слизистой оболочкой препарат взаимодействует в значительно меньшей степени. Язвенную поверхность гель прочно покрывает примерно на шесть часов. Кроме того, препарат стимулирует эндогенный синтез простагландинов, что повышает устойчивость слизистой оболочки желудка к действию соляной кислоты.

Учитывая то, что соляная кислота является активатором полимеризации сукралфата, нельзя комбинировать последний с антацидами и блокаторами Н2-рецепторов. Препарат не всасывается в ЖКТ и системным действием не обладает. Из побочных эффектов возможно развитие запора и сухость в ротовой полости.
Антагонисты Н2-рецепторов.
Блокаторы Н2-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина. Наиболее выражено их эффект проявляется в виде угнетения секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка. Эти препараты способны значительно блокировать базальную секрецию. Однако активность Н2-блокаторов в отношении стимулированной секреции намного ниже чем у ингибиторов протонной помпы. Кроме того, блокаторы гистаминовых рецепторов обладают угнетающим действием и на ночную секрецию соляной кислоты. Стимуляция гистамином Н2-рецепторов, через аденилатциклазу, повышает содержание цАМФ в париетальных клетках желудка, что сопровождается повышением их секреторной активности. Увеличение цАМФ происходит и в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, ЦНС. К сожалению, у 7% госпитализированных больных отмечаются побочные реакции при назначении блокаторов гистаминовых рецепторов. Наиболее значимыми из них являются отрицательное влияние на функцию ЦНС: беспокойство, дезориентация, делирий, галюцинозы. Совершенно очевидно, что у больных, находящихся в ОИТ, многие из которых имеют ту или иную степень энцефалопатии, эти побочные эффекты являются более чем нежелательными, поскольку усугубляют неврологические нарушения. Кроме того, блокаторы Н2-рецепторов могут приводить к отрицательному хроно- и инотропному эффектам, экстрасистолии и атриовентрикулярной блокаде. Особое значение имеет отрицательное действие блокаторов на тромбоциты, так как вызываемая ими тромбоцитопения является дополнительным фактором поддержания коагулопатии. Кроме того, при применении Н2-блокаторов развивается феномен “усталости рецепторов” (эффект тахифилаксии), что сопровождается быстрой потерей ими антисекреторной активности. Это требует увеличение дозы применяемого препарата, а, следовательно, повышает риск развития побочных эффектов.
^ Ингибиторы протонного насоса (помпы).
Широкое применение блокаторов Н2-рецепторов не могло полностью решить вопросы оптимальной антисекреторной терапии. Омепразол, являющийся слабым основанием, при нейтральной рН не эффективен. Однако в кислой среде канальцев париетальных клеток он превращается в активный метаболит сульфенамид, который необратимо ингибирует мембранную Н+-К+-АТФазу, соединяясь с ней за счёт дисульфидного мостика. Этим объясняется высокая избирательность действия омепразола именно на париетальные клетки, где имеется необходимая среда для образования сульфенамида, который является катионом и не подвергается абсорбции.

Превращение омепразола в сульфенамид происходит быстро (через 2-4 мин), он эффективно подавляет базальную и вызванную любым раздражителем секрецию соляной кислоты, снижает общий объём желудочной секреции и угнетает выделение пепсина. Кроме того, у омепразола обнаружена гастропротекторная активность, механизм которой неясен. Продукцию внутреннего фактора Кастла препарат не изменяет, не влияет на скорость эвакуации содержимого желудка в 12-перстную кишку. Препарат хорошо переносится. Возможны диарея, тошнота, слабость, головная боль, однако они выражены незначительно и наблюдаются крайне редко – при использовании у десятков миллионов больных эти побочные эффекты отмечены лишь в 2,5% случаев. Экспериментальные исследования на животных выявили высокую эффективности применения омепразола для профилактики стрессовых язв. Внутривенное применение омепразола позволяет проводить профилактику стресс-повреждений желудка у больных в критических состояниях, у которых пероральная терапия не возможна.

Омепразол, вводимый внутривенно в дозе 40 мг каждые 6 часов (вводится в течение 20-30 мин) или в виде постоянной инфузии со скоростью 8 мг/час, более эффективен, чем H2-блокатор ранитидин (50 мг в/в  3 раза в сутки), так как устойчиво поддерживает pH в желудке ≥ 6. Применение омепразола позволяет поддерживать рН в желудке более 6 и при более низких дозировках, в частности 40 мг 2 раза в сутки.

В табл. 2 представлены данные, характеризующие устойчивость антисекреторной активности омепразола и блокаторов H2-рецепторов.


Таблица 2. Внутрижелудочный pH (24 часа) после введения различных блокаторов.


продолжительность действия в течение суток

^ Лекарственный препарат

pH

Омепразол
(лосек)

(40 мг в/в  2 раза)

6,420,47

Фамотидин

(40 мг в/в  2 раза)

4,311,31

Ранитидин

(50 мг в/в  3 раза)

3,742,48

Циметидин

(200 мг в/в  4 раза)

3,331,68


Для профилактики аспирационного повреждения лёгких при вводной анестезии целесообразно однократное применение 40 мг омепразола.

Следует отметить, что повышение внутрижелудочного pH способствует увеличению колонизации бактерий. Усиление бактериальной колонизации в ротоглотке может быть фактором риска развития нозокомиальной пневмонии (НП). Однако это предположение не подтверждаются во многих исследованиях: риск развития нозокомиальной пневмонии при применении антисекреторных препаратов не увеличивается. Важно, что бы при этом, не было увеличения риска аспирации. Колонизация бактерий в желудке редко приводит к патологической колонизации бактерий в ротоглотке. Профилактика стресс-язв омепразолом значительно снижает риск желудочно-кишечных кровотечений и не увеличивает риск развития пневмонии (доказательства I уровня). Профилактическое применение антисекреторных препаратов и сукралфата не приводит к увеличению частоты развития НПИВЛ и усилению колонизации верхних дыхательных путей грамм-отрицательными бактериями.
^ ПРОТОКОЛ ПРОФИЛАКТИКИ СТРЕСС-ПОВРЕЖДЕНИЯ ВЕРХНЕГО ОТДЕЛА ЖКТ У БОЛЬНЫХ В КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ
Стресс-повреждения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта играют важную роль в патогенезе и исходах у больных с критическими состояниями. Клиническая настороженность и выявление факторов риска развития синдрома острого повреждения желудка позволяет своевременно начать профилактические мероприятия в отношении этих нередко фатальных расстройств. Эта профилактика должна носить комплексный характер, направленный на поддержание и оптимизацию всех факторов, обеспечивающих структурную и функциональную целостность желудочно-кишечного тракта. Среди этих профилактических мероприятий особое значение имеет применение эффективных антисекреторных препаратов. В настоящее время такими лекарственными средствами являются ингибиторы протонной помпы, и прежде всего, учитывая особенности фармакотерапии критических состояний, омепразол для парентерального введения.


Решение вопроса о выборе средств и продолжительности профилактики синдрома острого повреждения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта базируется на комплексном анализе клинической ситуации:

^ Оценка факторов риска и их значимости

Для больных находящихся в ОИТ особое значение в качестве этиопатогенетических факторов развития острого повреждения верхнего отдела ЖКТ имеют следующие: острая дыхательная недостаточность, коагулопатия, артериальная гипотензия любого генеза, тяжелый сепсис, септический шок (табл. 1). При ведении больных с ожоговой травмой особое значение имеет площадь ожога более 30%. Наличие этих нарушений является категорическим показанием для немедленного назначения средств профилактики стресс-повреждений.

^ Возраст больного

Учитывая возрастные изменения сердечно-сосудистой системы возраст старше 65 лет может служить противопоказанием для применения блокаторов Н2 рецепторов, которые обладают отрицательным инотропным и хронотропным действием.

^ Наличия сопутствующих заболеваний или органных расстройств, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику применяемых лекарственных средств

Энцефалопатия любого генеза также является относительным противопоказанием для применения блокаторов Н2 рецепторов, поскольку эти препараты могут влиять на ментальный статус в силу своего действия на гистаминоподобные рецепторы в центральной нервной системе. Сопутствующая печёночная и почечная недостаточности являются дополнительными факторами развития стресс-поражений ЖКТ и, следовательно, являются дополнительным фактором, определяющим показания к применению фармакологической профилактики стресс-повреждений.

Учитывая изложенное, следует признать, что оптимальным фармакологическим средством профилактики является применение ингибиторов протонной помпы. Продолжительность профилактического применения этих препаратов зависит от длительности действия фактора риска. Дозировка препаратов зависит от «повреждающей значимости» фактора риска. В частности при дыхательной недостаточности, коагулопатии, тяжёлом сепсисе доза омепразола должна составлять 40 мг 2 раза в сутки внутривенно. При наличии этиопатогенетических факторов меньшей значимости (RR < 2) доза может быть уменьшена до 40 мг 1 раз в сутки.

Для профилактики стресс-язв чаще используют болюсное внутривенное введение (40 мг в течение 10 мин), а для профилактики рецидива или лечения кровотечения – непрерывное внутривенное введение: 80 мг омепразола в течение 15 мин, затем 8 мг/ч в течение 72 часов, затем 20 мг per os до эндоскопического заживления.

Профилактика желудочно-кишечных кровотечений даёт значительный экономический эффект. При развившемся кровотечении на одного больного дополнительно требуется в среднем 6,6 гематологических исследований, 10,8 флаконов компонентов крови, проведение эндоскопических процедур и, возможно, выполнение хирургического вмешательства. Всё это увеличивает срок пребывания больных в ОИТ в среднем до 11,4 суток и более, а общая противоязвенная терапия составляет 23,6 суток. Протокол лечения больных с развившимся кровотечением должен включать применение ингибиторов протонной помпы, т.к. блокаторы Н2-рецепторов при кровотечении неэффективны.
^ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: в 2 томах. Т. 2 / Пер. с англ. - М.- СПб.: Бином - Невский Диалект, 1998. - 670 С.

Василенко В.Х., Гребнёв А.Л., Шептулин А.А. Язвенная болезнь: (Современные представления о патогенезе, диагностике, лечении)/АМН СССР. - М.: Медицина, 1987, 288 С.

Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М.: ИКЦ “Академкнига”, 2001. - 304 С.

Литвицкий П.Ф. Патофизиология. В 2 Т. - М.: ГЭОТАР - МЕД, 2002. - Т. 1. - 752 С.

Литвицкий П.Ф. Патофизиология. В 2 Т. - М.: ГЭОТАР - МЕД, 2002. - Т. 2. - 808 С.

Патологическая физиология. / Под. ред А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкого, и др. - М.: Триада-Х, 2000. - 574 С.

Руководство по общей патологии человека. / Под. ред. Н.К. Хитрова, Д.С. Саркисова, М.А. Пальцева. - М.: Медицина, 1999. - 728 С.

Харкевич Д.А. Фармакология. / Издательство “Медицина”, 1996. - 543 С.

Brunner G.H., Thiesemann C. The potential clinical role of intravenous omeprazole. // Digestion. - 1992. - Vol. 51(l). - p.17-20.

Cash B.D. Evidence-based medicine as it applies to acid suppression in the hospitalized patient. // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30(6). - p.373-378.

Conrad S.A. Acute upper gastrointestinal bleeding in critically ill patients: Causes and treatment modalities. // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30(6). - p.365-368.

Cook D.J., Fuller H.D., Guyatt G.H., et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients: Canadian Crit. Care Trials Groups. // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330. - p.397-381.

Cook D.J., Guyatt G., Marshall J., et al. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation: Canadian Crit. Care Trials Group. // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - p.791-797.

Cook D.J., Reeve B.K., Guyatt G.H., et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Resolving discordant meta-analyses. // JAMA. - 1996. - Vol. 275. - p.308-314.

Cook D.J., Witt L.G., Cook R.J., et al. Stress ulcer prophylaxis in the critically ill: A meta-analysis. // Am. J. Med. - 1991. - Vol. 91. - p.519-527.

Fennerty M.B. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: Rationale for therapeutic benefits of acid suppression. // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30(6). - p.351-355.

Geus W.P. Are there indications for intravenous acid-inhibition in the prevention and treatment of upper GI bleeding? // Scand. J. Gastroenterol. - 2000. - Suppl. 232. - p.10-20.

Geus W.P., Lamers C.B. Intravenous gastric acid inhibition for stress ulcers and bleeding peptic ulcers. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 1999. - Vol. 143(50). - p.2514-2518.

Heyland D., Griffith L., Cook D.J., et al. The clinical and economic consequences of clinically important gastrointestinal bleeding in the critically ill. // Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 23. p.108.

Lanas A., Artal A., Bias J., et al. Effect of parenteral omeprazole and ranitidine on gastric pH and the outcome of bleeding peptic ulcer. // J Clin Gastroenterol. - 1995. Vol. 21(2). - p. 103-106.

Lasky M.R., Metzler M.H., Phillips J.O. A prospective study of omeprazole suspension to prevent clinically significant gastrointestinal bleeding from stress ulcers in mechanically ventilated trauma patients. // J. Trauma. - 1998. - Vol. 44(3). - p.527-533.

Laterre P.F., Horsmans Y. Intravenous omeprazole in critically ill patients: a randomized, crossover study comparing 40 with 80 mg plus 8 mg/hour on intragastric pH. // Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 29(10). - p.1931-1935.

Levy M.J., Seelig C.B., Robinson N.J., Ranney J.E. Comparison of omeprazole and ranitidine for stress ulcer prophylaxis. // Dig. Dis. Sci. - 1997. - Vol. 42(6). - p.1255-1259.

Merki H.S., Wilder-Smith C.H. Do continuous infusions of omeprazole and ranitidine retain their effect with prolonged dosing? // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 106(1). - p.60-64.

Raynard B., Nitenberg G. Is prevention of upper digestive system hemorrhage in intensive care necessary? // Schweiz. Med. Wochenschr. - 1999. - Vol. 129(43). - p.1605-1612.

Schuster D.P., Rowley H., Feinstein S., et al. Prospective evaluation of the risk of upper gastrointestinal bleeding after admission to a medical intensive care unit. // Amer. J. Med. - 1984. Vol. 76(4). - p.623-630.

Simoens M., Gevers A.M., Rutgeerte P. Endoscopic therapy for upper gastrointestinal hemorrhage: A state of the art. // Hepatogastroenterology. - 1999. - Vol. 46. - p.737-745

Tryba M. Sucralfate versus antacids or H2-antagonists for stress ulcer prophylaxis: A meta-analysis on efficacy and pneumonia rate. // Crit. Care Med. - 1991. - Vol. 19. - p.942-949.

Warzecha Z., Dembinski A., Brzozowski T., et al. Histamine in stress ulcer prophylaxis in rats. // J. Physiol. Pharmacol. - 2001. - Vol. 52(3). - p.407-21.