Реферат: Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

Всероссийское научное общество кардиологов Секция Рациональной фармакотерапии


РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ


Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей.


Организация работы по созданию рекомендаций осуществлена Национальным фондом поддержки кардиологии «КАРДИОФОРУМ»

(www.kardioforum.ru, info@kardioforum.ru)


^ Рекомендации созданы при спонсорском участии компаний: KRKA

Nycomed

Solvay Pharma



Всероссийское научное общество кардиологов




Национальный фонд поддержки кардиологии «КАРДИОФОРУМ»



Москва 2009

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями




Рекомендации подготовлены Секцией рациональной фармакотерапии ВНОК


Рабочая группа по подготовке текста рекомендаций


Председатель - проф. Марцевич С.Ю. (Москва).

Ответственный секретарь - к.м.н. Кутишенко Н.П. (Москва). Члены рабочей группы: к.м.н. Аничков Д.А. (Москва),


к.б.н. Белолипецкая В.Г. (Москва), к.м.н. Концевая А.В. (Москва), к.м.н. Лукина Ю.В. (Москва), к.м.н . Толпыгина С.Н. (Москва), к.м.н. Шилова Е.В. (Москва), проф. Якусевич В.В. (Ярославль).


Комитет экспертов


Проф. Александров Ан.А. (Москва) Проф. Аронов Д.М. (Москва) Проф. Арутюнов Г.П. (Москва) К.м.н. Ахмеджанов Н.М. (Москва) Проф. Бойцов С.А. (Москва) Проф. Волкова Э.Г. (Челябинск) Проф. Васюк Ю.А. (Москва) Проф. Галявич А.С. (Казань) Проф. Гиляревский С.Р. (Москва)


Академик РАМН, проф. Голиков А.П. (Москва)


Кардиолог Гофман Е.А. (Москва) Кардиолог Громова Т.А. (Тула) К.ф.м.н. Деев А.Д. (Москва) Проф. Довгалевский П.Я. (Саратов) Проф. Задионченко В.С. (Москва) Проф. Закирова А.Н. (Уфа)


Проф. Калинина А.М. (Москва)


Академик РАМН, проф. Карпов Р.С. (Томск)


Проф. Кобалава Ж.Д. (Москва), Проф. Конради А.О. (Санкт-Петербург)


Министр здравоохранения и соци-ального развития Самарской области Куличенко В.П.


Член-корр. РАМН, проф. Кухарчук В.В. (Москва)


Проф. Латфуллин И.А. (Казань) Проф. Лопатин Ю.М. (Волгоград)


Проф. Лупанов В.П. (Москва)


Член-корр. РАМН, проф. Маколкин В.И. (Москва)


Академик РАМН, проф. Мартынов А.И. (Москва)


Проф. Матюшин Г.В. (Красноярск), Проф. Небиеридзе Д.В. (Москва)


Академик РАМН, проф. Никитин Ю.П. (Новосибирск)


Проф. Никулина С.Ю. (Красноярск)


Академик РАМН, проф. Оганов Р.Г. (Москва)


Проф. Остроумова О.Д. (Москва) Проф. Перова Н.В. (Москва) Проф. Петрова М.М. (Красноярск) К.м.н. Плотников А.Б. (Ярославль) Проф. Подзолков В.И. (Москва)


Проф. Поздняков Ю.М. (Жуковский) Проф. Савенков М.П. (Москва) Проф. Сулимов В.А. (Москва)

Д.м.н. Сусеков А.В. (Москва)


Проф. Фишман Б.Б. (Великий Новгород)


Проф. Хирманов В.Н. (Санкт-Петербург) Проф. Чазова И.Е. (Москва)


Проф. Шалаев С.В. (Тюмень) Проф. Шальнова С.А. (Москва) Проф. Шостак Н.А. (Москва) Проф. Якушин С.С. (Рязань)


2

^ Перечень упомянутых исследований




Список сокращений


АГ – артериальная гипертензия АГП – антигипертензивный препарат АД – артериальное давление


^ АРА – антагонисты рецепторов ангиотензина АПФ – ангиотензинпревращающий фермент БАБ – -адреноблокаторы ВНОК – Всероссийское Научное Общество




Кардиологов ^ ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения


ГИТС – Гастроинтестинальные терапевтические системы


ДАД – диастолическое артериальное давление ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ИБС – ишемическая болезнь сердца


^ ИДКЭЛС – Институт доклинической и клиничес-кой экспертизы лекарственных средств


КР – клинические рекомендации ЛС – лекарственные средства


^ ЛПВП – липопротеины высокой плотности ЛПНП – липопротеины низкой плотности МЗРФ – министерство здравоохранения


Российской Федерации НИИ – научно-исследовательский институт


НПВП – нестероидный противовоспалительный препарат


^ НПР – неблагоприятные побочные реакции


ОИМ – острый инфаркт миокарда РКИ – рандомизированные контролируемые


исследования САД – систолическое АД СД – сахарный диабет


СМАД – суточное мониторирование артериаль-ного давления


^ СО – синдром отмены СПВС – стероидное противовоспалительное


средство ТГ – триглицериды


ФБ – фармакологическая безопасность ФК – функциональный класс


^ ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких


ХПН – хроническая почечная недостаточность ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЦНС – центральная нервная система ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиография ЭхоКГ – эхокардиография


EMEA – European Agency for the Evaluation of Medical Products


^ GMP – Good Manufacturing Practice


FDA – Food and Drug Administration



Перечень упомянутых исследований


A


ACCOMPLISH – Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy


in Patients Living with Systolic Hypertension


^ ACTION – A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS


ADVANCE – Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation


AFCAPS – Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study


AIRE – Acute Infarction Ramipril Efficacy ALLHAT – Antihypertensive and Lipid-Lowering


Treatment to Prevent Heart Attack Trial


АККОРД – АКридилол в Комбинированной тера-пии у больных артериальной гипер-тонией и Ожирением или компенси-Рованным сахарным Диабетом 2-го типа


^ ASCOT – Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial ASCOT-BPLA – Anglo-Scandinavian Cardiac


Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm


Australian National BP Study – Australian


National Blood Pressure Study


B


BBHAT – Beta Blocker Heart Attack Trial


BIMS – Bisoprolol International Multicenter Study


C


CAPRIE – Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events


CARDS – Collaborative Atorvastatin Diabetes Study CAST – Cardiac Arrhythmia Suppression Trial CCS-1 – Chinese Cardiac Study 1


CHARM – Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity


COMMIT – ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial


CONSENSUS-2 – 2nd Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study


^ CORONA – Controlled Rosuvastatin in Multinational Trial in Heart Failure


3

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями






D


DAVIT II – Danish Verapamil Infarction Trial II


E


EHS – Euro Heart Survey


ELITE-2 – Evaluation of Losartan in the Elderly II EMIP-FR – European Myocardial Infarction


Project – Free Radicals


EUROPA – EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in patients with stable coronary Artery disease


F


FIELD – Fenofibrate Intervention and Event


Lowering in Diabetes


G


GEMINI – Glycemic Effects in diabetes Mellitus: carvedilol-metoprolol IN hypertensives


^ GISSI-3 – Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infacto Miocardico 3


GISSI-HF – Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza Cardiaca Heart Failure Study


GRACE – Global Registry of Acute Coronary Events


H


HAPPHY – Heart Attack Primary Prevention in


Hypertension


HDFP – Hypertension Detection and


Follow-up Program


HINT – Holland University Nifedipine/metoprolol


Trial


^ HOPE – Heart Outcomes Prevention Evaluation


HPS – MRC/BHF Heart Protection Study


I


IDNT – Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial INTER-ARS – Comparison of the efficacy and


safety of generic atorvastatin versus original atorvastatin in the patients of high coronary risk with hyperlipidemia


^ INVEST – International Verapamil SR/Trandolapril Study


IONA – Impact Of Nicorandil in Angina IPPPSH – International Prospective Primary


Prevention Study in Hypertension ISIS-4 – Fourth International Study of Infarct


Survival


K


КАМЕЛИЯ - Сравнение терапии, основанной на КАрведилоле и МЕтопрололе у боЛьных артериальной гИпертонией и избыточной массой тела/ожирением: многоцентро-вое, открытое, параллельное, ступенча-тое, рандомизированное исследование, направленное на достижение целевого уровня артериального давлениЯ при дли-тельной терапии


L


LIFE – Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study


^ LIPID – Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease


M


MAPHY – Primary Prevention Metoprolol in Patients with Hypertension


MDPIT – Multicenter Diltiazem Post-Infarction Trial METEOR – Measuring Effects on Intima-Media


Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin ^ MOSES – Morbidity and Mortality After Stroke,


Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention


MRC – Medical Research Council study MRC Old – Medical Research Council trial of


treatment of hypertension in older adults


^ MRFIT – Multiple Risk Factor Intervention Trial


N


NORDIL – Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and b-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study


O


ONTARGET – ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial


OPTIMAAL – Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan


ОСКАР – ЭпидемиОлогия и оСобенности терапии пациентов высоКого риска в реАльной клинической пРактике 2005-2006 гг.

(программа ОСКАР 2006)



4

^ Перечень упомянутых исследований






P


PEACE – Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme inhibitors


^ PHARAO – The Prevention of Hypertension With the ACE-inhibitor Ramipril in Patients With High Normal Blood Pressure


PRAISE – Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation


PROGRESS – Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study


PROFESS – Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes


^ PROVE IT – TIMI 22 – Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22


Q


QUIET – QUinapril Ischemic Event Trial


R


RALES – Randomized Aldactone Evaluation Study


S


SAVE – Survival and Ventricular Enlargement SENIORS – Study of Effects of Nebivolol


Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with HF


SMILE – Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation


^ SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels


SPRINT-1 – Secondary Prevention Reinfarction


Israeli Nifedipine Trial I


SPRINT-2 – Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial II


^ STOP-2 – Stroke Prevention in Sickle Cell Anemia II


STOP-Hypertension 2 – Swedish Trial in Old Patients with Hypertension II


STONE – Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly Syst-EUR – Systolic hypertension – Europe


T


TRACE – TRAndolapril Cardiac Evaluation


TROPHY – TRial Of Preventing HYpertension


U


UK-PDS – UK Prospective Diabetes Study


V


VAHIT – Veterans Affairs High-Density Lipoprotein


Intervention


Val-HeFT – Valsartan Heart Failure Trial


VALIANT – Valsartan in Acute Myocardial


Infarction Trial


^ VALUE – Valsartan Antihypertensive Long-term


Use Evaluation


W


WOSCOPS – West of Scotland Coronary Prevention


Study



5

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями





ОГЛАВЛЕНИЕ




1. Общие положения .....................................................................................

9

1.1. Определение клинической фармакологии. История выделения




клинико-фармакологического направления в лекарственной терапии




(мотивация, развитие, трансформация основных положений) .........................

9

1.2. Клиническая фармакодинамика (типовые механизмы действия




лекарств, методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии) ...

10

1.3. Клиническая фармакокинетика (основные кинетические процессы,




понятия биодоступности, распределения, констант абсорбции и элиминации,




терапевтического окна и пр. Взаимодействие лекарств и пищи) ....................

10

1.4. Положение о враче клиническом фармакологе. Формулярная система




и стандарты лечения. Противоречат ли они индивидуальному подходу




к терапии конкретного пациента? ..................................................................

11

2. Принципы рациональной фармакотерапии ...........................................

12

2.1. Определение терапевтической мишени .................................................

12

2.1.1. Следует ли вмешиваться назначением лекарства в течение




заболевания? .........................................................................................

12

2.1.2. Каких изменений в организме необходимо добиться? ........................

12

2.2. Контроль фармакодинамического эффекта ...........................................

13

2.2.1. Возможно ли добиться поставленной цели избранным




лекарственным средством? .......................................................................

13

2.2.2. Как определить, что цель достигнута? .............................................

13

2.2.3. Обеспечивает ли препарат и путь его введения




накопление лекарства в нужном месте в необходимой концентрации




и на достаточный срок? ...........................................................................

13

2.2.4. Когда следует прекратить лечение? .................................................

13

2.2.5. Какие нежелательные лекарственные реакции




(побочные эффекты) могут возникнуть в ходе лечения




избранным препаратом? ..........................................................................

14

2.2.6. Не превышает ли риск развития нежелательных явлений




риска от неназначения пациенту избранного лекарственного средства? .....

14

2.3. Резистентность к лекарственным препаратам, развитие




привыкания, синдром отмены .....................................................................

15

2.3.1. Привыкание к препаратам ..............................................................

15

2.3.2. Резистентность к лекарственным препаратам ...................................

15

2.3.3. Парадоксальное действие лекарственных препаратов .......................

15

2.3.4. Синдром отмены .............................................................................

16

2.4. Фармакотерапия отдельных групп пациентов




(старшие возрастные группы, беременные) .................................................

16

2.4.1. Особенности фармакотерапии в старших возрастных группах ............

16

2.4.2. Фармакотерапия беременных ..........................................................

16

2.5. Влияние курения и алкоголя на эффективность




и безопасность лекарственной терапии .......................................................

17

3. Безопасность лекарственной терапии ....................................................

19

3.1. Что такое нежелательное явление ........................................................

19

3.2. Побочные действия и противопоказания к назначению




лекарственных препаратов ........................................................................

20


6

Содержание





3.3 Основные принципы контроля безопасности лекарственной терапии ........

22

^ 4. Оценка эффективности препарата с позиции




доказательной медицины ..........................................................................

23

4.1. Что такое доказательная медицина ......................................................

23

4.1.1. Определение ..................................................................................

23

4.1.2. Предпосылки для появления доказательной медицины ......................

23

4.2. Уровни доказательности или «иерархия» доказательств ........................

23

4.3. Основные правила проведения клинических испытаний .........................

24

4.4. Контроль за проведением клинических исследований ............................

25

5. Клинические рекомендации ...................................................................

26

5.1. Как создаются клинические рекомендации ...........................................

26

5.2. Классы рекомендаций ..........................................................................

26

5.3. Достоинства и недостатки клинических рекомендаций ...........................

26

5.4. Юридический статус рекомендаций .....................................................

27

6. Что такое качественные лекарственные средства .................................

28

6.1. Объём рынка кардиотропных лекарственных препаратов в России ..........

28

6.2. Оригинальные и воспроизведённые лекарственные препараты ...............

28

6.3. Правила оценки эквивалентности дженериков .......................................

28

6.4. Перечень требований к качественному дженерику .................................

29

7. Проблема замены лекарств ....................................................................

30

7.1. Понятие класс-эффекта. Все ли препараты внутри класса одинаковы .....

30

7.2. Различные лекарственные формы, замена одной




лекарственной формы другой .....................................................................

30

7.2.1. Замена препаратов внутри класса ....................................................

30

7.2.2. Замена одной лекарственной формы другой .....................................

30

7.3. Замена оригинального препарата дженериком




и одного дженерика другим ........................................................................

31

7.3.1. Замена оригинального препарата на дженерик .................................

31

7.3.2. Замена одного дженерика на другой дженерик .................................

32

^ 8. Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений – главная цель




терапии ........................................................................................................

32

8.1. Оценка действия современных лекарственных препаратов с позиции




их влияния на риск сердечно-сосудистых осложнений ..................................

32

8.1.1. Антиагреганты и антикоагулянты ....................................................

32

8.1.2. Препараты, снижающие уровень холестерина ..................................

33

8.1.3. Ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин ........................

34

8.1.3.1. Сердечная недостаточность ......................................................

34

8.1.3.2. Острый инфаркт миокарда .......................................................

35

8.1.3.3. Хроническая неосложненная ИБС .............................................

35

8.1.3.4. Артериальная гипертония ........................................................

35

8.1.3.5. Высокий риск сердечно-сосудистых осложнений ........................

35

8.1.3.6. Сахарный диабет .....................................................................

35

8.1.3.7. Высокое нормальное АД (предгипертония) ................................

36

8.1.4. Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) ................................

36

8.1.4.1. Острый инфаркт миокарда .......................................................

36


7

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями





8.1.4.2. Сердечная недостаточность ......................................................

36

8.1.4.3. Высокое нормальное АД (предгипертония) ................................

36

8.1.4.4. Артериальная гипертония ........................................................

36

8.1.4.5. Высокий риск сердечно-сосудистых осложнений .......................

36

8.1.4.6. Вторичная профилактика инсульта ...........................................

37

8.1.4.7. Нарушенная функция почек .....................................................

37

8.1.5. Бета-адреноблокаторы ....................................................................

37

8.1.5.1. Острый инфаркт миокарда .......................................................

37

8.1.5.2. Стабильная стенокардия напряжения .......................................

37

8.1.5.3. Хроническая сердечная недостаточность ..................................

37

8.1.5.4. Артериальная гипертония ........................................................

37

8.1.5.5. Сахарный диабет ....................................................................

38

8.1.6. Диуретики .....................................................................................

38

8.1.6.1. Артериальная гипертония ........................................................

38

8.1.6.2. Сердечная недостаточность ......................................................

39

8.1.6.3. Вторичная профилактика инсульта ...........................................

39

8.1.7. Антагонисты кальция ......................................................................

39

8.1.7.1. Острый инфаркт миокарда .......................................................

39

8.1.7.2. Стабильная стенокардия напряжения .......................................

39

8.1.7.3. Хроническая сердечная недостаточность ..................................

39

8.1.7.4. Артериальная гипертония ........................................................

39

8.1.8. Нитраты .........................................................................................

39

8.1.9. Прочие группы препаратов .............................................................

40

8.1.9.1. Препараты метаболического действия ......................................

40

8.1.9.2. Антиангинальные препараты различного




механизма действия ............................................................................

40

9. Фармакоэкономический анализ .............................................................

40

Приложение 1 ................................................................................................

43

Приложение 2 ................................................................................................

44

Приложение 3 ................................................................................................

45

Приложение 4 ................................................................................................

47

Приложение 5 ................................................................................................

49

Приложение 6 ................................................................................................

50

Приложение 7 ...............................................................................................

52

Приложение 8 ................................................................................................

53

Список литературы .....................................................................................

54



8

Общие положения




^ 1. Общие положения


1.1. Определение клинической фармакологии. История выделения клинико-фармакологического на-правления в лекарственной тера-пии (мотивация, развитие, транс-формация основных положений)


Выделение в самостоятельное направление и развитие клинической фармакологии во вто-


рой половине ХХ века было мотивировано рядом обстоятельств, важнейшими из которых явились:


– бурное развитие фарминдустрии, повлекшее появление на фармацевтическом рынке де-сятков тысяч новых лекарств,


– осознание медицинской общественностью необходимости создания принципов при-менения лекарственных средств, строго ре-гламентированных и основанных на научно доказанных фактах.


Господство эмпирической фармакотерапии, основанной на переносе экспериментальных данных фундаментальной фармакологии в кли-ническую практику, приводило к использованию малоэффективных и часто небезопасных пре-паратов и не позволяло оценивать отдаленный прогноз того или иного медикаментозного вме-шательства. Более того, примат положения «кто хорошо диагностирует, тот хорошо лечит» явился причиной определенного парадокса в медицине – бурного развития методов диагностики с появ-лением десятков новых врачебных специаль-ностей при практическом отсутствии надежных руководств по лечению больных в конкретных клинических ситуациях. Многочисленные спра-вочники и монографии по фармакологии и фар-макотерапии содержали (и содержат) сведения о химическом составе, механизмах действия ле-карств, и неких усредненных правилах их при-менения. В то же время положение «лечить не болезнь, а больного» всегда было отличительной чертой отечественной медицинской школы и наи-более полно отвечало потребностям врачевания. Наконец, ряд трагедий, связанных с бескон-трольным применением медицинских препаратов (фокомиелия новорожденных при приеме талидо-мида беременными женщинами, случаи венозной тромбоэмболии, ассоциированные с применением гормональных оральных контрацептивов, нару-шение биоценоза при активной терапии анти-бактериальными средствами и др.) обусловил вы-работку свода положений медицины, основанной на доказательствах. Эти и многие другие вопросы призвана решать клиническая фармакология,


которая определяется как наука, изучающая


взаимодействие лекарственного средства с организмом здорового и больного человека,


и служит основой для проведения рациональ-ной фармакотерапии. Под последней понима-

ется «назначение больным лекарственных

средств, соответствующих их клинической ситуации, в дозах, отвечающих индивиду-


альным потребностям, на адекватный пери-од времени и по наименьшей стоимости для пациентов и общества» (ВОЗ). Таким образом,


клиническая фармакология есть фармакология у постели больного. Её развитие во всём мире прошло ряд этапов, которые могут быть представлены следующим образом:


1960 – 1970 гг. проведение клинических испытаний, мониторинг нежелательных лекарственных реакций, изучение фарма-кокинетики.




1970 – 1980 гг. изучение взаимодействия лекарств, фармакогенетики, терапевтиче-ский мониторинг, улучшение методов оцен-ки эффективности, совершенствование ме-тодологии исследований лекарственных средств.




1980 – 1990 гг. фармакоэпидемиология, реги-страция побочных эффектов, индивидуальное дозирование лекарств, информация о лекар-ственном препарате, контроль лекарственной терапии в клинике.




1990 – 2000 гг. молекулярная фармакоге-нетика, оценка дозирования лекарственных средств, фармакокинетическая оптимизация эффектов, доказательная фармакотерапия и фармакоэкономика.




начала 70-х годов ХХ века стали проводить-ся так называемые длительные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) с лекарствен-ными препаратами, главной целью которых явля-лась проверка принципов лекарственной терапии, разработанных на основании результатов экспе-риментальных и кратковременных клинических исследований, в условиях длительной терапии, с изучением влияния на отдаленные результаты забо-левания, или на так называемые «конечные точки» (т.е. показатели смертности и частоты сердечно-сосудистых осложнений – инфаркта миокарда,


мозгового инсульта, сердечной недостаточности и т.д.). Оказалось, что далеко не всегда законо-мерности, выявленные в экспериментальных и клинико-фармакологических исследованиях, а ино-гда вошедшие в официально утвержденные правила лечения, подтвердились в длительных РКИ.


Классическим примером этого является терапия антиаритмическими препаратами больных с вы-соким риском сердечно-сосудистых осложнений, страдающих ИБС. Ранее считалось, что антиарит-мические препараты, устраняя аритмии (это было доказано), будут положительно влиять на прогноз жизни больных, однако в исследовании CAST была выявлена совершенно обратная закономерность: антиаритмические препараты действительно устра-няли аритмии, но при этом отчетливо увеличивали смертность. После проведения исследования CAST и ряда других, давших аналогичный результат, ру-тинное назначение антиаритмических препаратов таким больным стали считать противопоказанным.


На сегодняшний день именно результаты РКИ являются наивысшим уровнем доказательства в медицине и являются основой для определе-ния стратегии лечения заболеваний, в частности именно на результатах РКИ базируются современ-


9

^ Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями






ные клинические рекомендации (КР) по лечению тех или иных заболеваний.


^ Основные задачи клинической фармако-логии могут быть сформулированы следую-щим образом:


Клинические испытания новых лекарствен-ных средств.

Клинические исследования и переоценка старых препаратов.

Разработка методов эффективного и безопас-ного применения лекарственных средств.




Информирование и консультативная помощь различным специалистам.

Обучение врачей и студентов.

По очень точному выражению одного из осно-воположников клинико-фармакологического на-правления у нас в стране Б.Е. Вотчала, клиническая фармакология является «образом мышления врача» независимо от его специальности.


^ 1.2. Клиническая фармакодина-мика (типовые механизмы дей-ствия лекарств, методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии)


К важнейшим разделам клинической фармако-


логии относятся клиническая фармакодинами-


ка – раздел, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств на организм, т.е. описы-вающий разнообразные биологические эффекты, возникающие под влиянием на организм лекар-ственного средства, а также касающийся механиз-мов и локализации их действия:


на специфические рецепторы (симпато-


миметики и симпатолитики, АРА)


на активность ферментов (ингибиторы АПФ, статины)




физико-химическое действие на мембра-


ны клеток (антагонисты кальция)


прямое химическое взаимодействие анти-


оксиданты, препараты магния, калия).

практической точки зрения вполне правоме-


рен термин «терапевтическая мишень», объ-

единяющий как вышеуказанные, так и некоторые другие более редкие точки приложения лекар-ственного воздействия.


1.3.Клиническая фармакокинети-ка (основные кинетические про-цессы, понятия биодоступности, распределения, констант абсорб-ции и элиминации, терапевти-ческого окна и пр. Взаимодейст-вие лекарств и пищи)


Если фармакодинамические механизмы могут изучаться в эксперименте на животных или in vitro на изолированных культурах клеток и тканей, то

клиническая фармакокинетика – второй важ-

нейший раздел клинической фармакологии, опе-


рирует данными, полученными только с участием человека. Этот раздел изучает с количественной и качественной стороны совокупность всех про-цессов прохождения и превращения лекарствен-ного средства в здоровом и больном организме и выявляет закономерности между концентрацией лекарственного средства и наблюдаемыми эффек-тами. К основным фармакокинетическим процес-сам относятся:


А) Высвобождение лекарства из лекарствен-ной формы


Б) Всасывание (абсорбция) В) Распределение Г) Метаболизм

Д) Выведение (экскреция)

Понимание этих процессов позволяет выбрать оптимальный путь введения лекарства, правиль-но дозировать препарат, прогнозировать ско-рость наступления и выраженность фармакоди-намического эффекта, его продолжительность, оценивать вероятность нежелательных явлений, особенно токсических, рационально составлять лекарственные комбинации. Умение использо-вать на практике фармакокинетические процессы приобретает особое значение при анализе неуда-чи фармакотерапии, а также при лечении паци-ентов с выраженными функциональными наруше-ниями сердца, печени, почек и пр. Эти процессы описываются рядом количественных параметров, наиболее значимыми из которых являются:


^ Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) «концентрация-время» –


интегральный параметр пропорциональный обще-му количеству ЛС в организме. По этому показа-телю можно судить как о максимальной концен-трации препарата в крови, так и о скорости его поступления и выведения из организма.


^ Биодоступность (f) показывает какая часть ЛС (%) при внесосудистом введении достигает системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит.


^ Абсолютная биодоступность определяется как отношение AUC препарата, введенного ис-следуемым методом (перорально, внутримышеч-но), к AUC при внутривенном его введении.


Об относительной биодоступности говорят при сравнении двух различных лекарственных форм одного препарата.


^ Общая биодоступность отражает часть дозы препарата, которая при приёме внутрь достигла системного кровотока как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов, образовавшихся в про-цессе всасывания («эффект первичного прохож-дения», пресистемный метаболизм)


^ Константа абсорбции (Rab) – характеризу-


ет скорость поступления ЛС в системный крово-ток при внесосудистом введении.

Максимальная концентрация (Сmax) –

характеризует эффективность и безопасность ле-карственного средства, её значение не должно вы-ходить за границы терапевтического диапазона.

^ Время достижения максимальной кон-

центрации (Тmax) – при линейной зависимости «концентрация- эффект» позволяет оценить вре-мя наступления максимального эффекта препара-та. Следует однако отметить, что для некоторых лекарственных средств пик фармакологического


10

^ Общие положения






действия может отставать по времени от реги-стрируемой его максимальной концентрации.


^ Объём распределения (Vd) – условный пока-


затель, отражающий степень захвата препарата тка-нями из плазмы или сыворотки крови. Условно, это объём, в котором надо растворить всю попавшую в организм дозу препарата, чтобы получить концен-трацию, равную его концентрации в плазме.


Клиренс (CL) – характеризует скорость «очи-щения» организма от лекарственного вещества. Эта часть кажущегося объёма распределения, которая освобождается от препарата в единицу времени. Выделяют общий, почечный и внепо-чечный клиренс, в зависимости от путей элими-нации препарата.

^ Константа скорости элиминации (Kel) –

характеризует скорость процессов, приводящих к выведению препарата из организма.

Период полувыведения (Т½) – пропорцио-

нален константе элиминации (Т½ = 0,603 Kel) и показывает за какое время концентрация пре-парата в организме уменьшается вдвое.


Фармакокинетические процессы тесно связаны с наблюдаемыми фармакодинамическими эффек-тами лекарств. Прежде всего, это касается нарас-тания выраженности фармакологического действия препарата с увеличением его дозы. Для большин-ства лекарственных средств установлена достаточ-но высокая линейная корреляционная связь между уровнем лекарства в крови и клиническим проявле-нием эффекта. Вместе с тем этот эффект не может возрастать бесконечно при постоянном повышении концентрации и ограничен некоторым физиоло-гическим пределом. На практике следует пользо-ваться справочным материалом, который обычно содержит основные сведения по скорости нараста-ния, выраженности и длительности эффекта в за-висимости от режима дозирования препарата. Эти параметры устанавливаются в ходе клинических испытаний лекарственных средств у большого ко-личества пациентов. Очевидно, что скорость разви-тия и выраженность эффекта будут максимальны-ми при внутрисосудистом введении лекарственного средства, альтернативой которому может иногда служить сублингвальный прием. Однако часть пре-паратов требует обязательного первичного про-хождения через печень, где превращается в свою активную форму (большинство ингибиторов АПФ)


в этом случае их сублингвальный прием не име-ет преимуществ (исключение – каптоприл и ли-зиноприл, не требующие превращения в печени). Внутримышечные инъекции могут оказаться мало-эффективными у пациентов с выраженным отечным синдромом, а подкожные у лиц старших возрастных групп и сниженным тургором тканей. В длительной терапии кардиоваскулярных больных наиболее ча-сто используется пероральный прием препаратов, для большинства из которых равновесная концен-трация в крови и стабилизация фармакологическо-го действия наступают через промежуток времени равный 3–5 периодам полувыведения при условии применения препарата в одинаковой дозе. Следует также учитывать простейшие химические параме-тры применяемых лекарств. Их растворимость в воде или липидах отражается на локализации




активности всасывания в желудочно-кишечном тракте, связи с альбуминами плазмы и преодоле-



нии гемато-гистологических барьеров, проникно-вении и накоплении в тканях и активной почечной фильтрации. Основная или кислотная реакция лекарства определяет его преимущественное вса-сывание в щелочной или кислой среде соответ-ственно. Лекарственная форма может обуслав-ливать постепенное высвобождение препарата и, таким образом, изменять классические параметры фармакодинамики и фармакокинетики. Отдельно следует учитывать взаимодействие лекарственных средств и компонентов пищи. Для большинства препаратов предпочтительнее их прием натощак


запиванием достаточным количеством воды. Это гарантирует минимум взаимодействия лекарства




пищевыми ингредиентами. В то же время часть препаратов следует принимать во время или сразу после еды, что специально оговаривается в анно-тациях на эти лекарственные средства (кислоты, пищеварительные ферменты, Н2-блокаторы, ви-тамины, некоторые антибиотики, средства, раздра-жающие слизистую желудка, и пр.). Наконец, при определении режима дозирования следует учесть ряд хронобиологических аспектов, в частности,


циркадные ритмы некоторых физиологических про-цессов. В соответствии с последними, статины пред-почтительней принимать в вечерние часы, диурети-ки – в ранние утренние, пролонгированные нитра-ты – за 40-60 минут до предполагаемой нагрузки; целе-сообразно соотнести пик антигипертензив