Реферат: Настоящее сообщение является кратким анализом доступной отечественной и зарубежной литературы по механизму действия наиболее широко применяемых антгельминтиков

Механизм действия антгельминтиков

Т.С. Мовик, В.В. Ястреб Всероссийским институт гельминтологии им. К.И. Скрябина

Настоящее сообщение является кратким анализом доступной отечественной и зарубежной литературы по механизму действия наиболее широко применяемых антгельминтиков. Включены также данные исследований, которые проводились в ВИГИСе.

Химиотерапия гельминтозов является довольно уникальной терапевтической проблемой и отличается от таковой при бактериальных, вирусных и грибковых заболеваниях. В последних трех случаях патогенез зависит от размножения микроорганизмов. И действительно, например, основная масса антибактериальных препаратов влияет на биосинтетические процессы у возбудителя и тем самым на его рост и размножение. В противоположность этому, большинство чувствительных к химиотерапии гельминтов являются взрослыми стадиями развития с довольно медленно протекающими биосинтетическими процессами. Кроме того, гельминты не могут синтезировать многое сложные молекулы de novo, а поэтому они устойчивы к действию ингибиторов роста. Но гельминты чувствительны к веществам, влияющим на их моторную активность и реакции энергетического обмена. Анализ данных по механизму действия большинства антгельминтиков показал, что, в основном, их активность связана с нарушением двух вышеуказанных функций.

Остается только удивляться, что широкое разнообразие антгельминтиков самой различной химической структуры от довольно простых до очень сложных молекул, за небольшим исключением, сводится к узкому кругу точек приложения действия.

Условно разделим рассматриваемые антгельминтики на вещества, нарушающие энергетический обмен и нейромышечную передачу у гельминтов. В обоих случаях общим является тот факт, что антгельминтики, в особенности современные, характеризуются селективной токсичностью для паразитов в противоположность их низкой токсичности для хозяина. Подобная избирательность в их действии основана на существенных физиологических и биохимических различиях между паразитом и хозяином.

В противоположность аэробному энергетическому обмену млекопитающих гельминты получают энергию в результате анаэробной ферментации углеводов в восстановленные конечные продукты. Ключевую роль в этих процессах отводят НАДН-зависимой митохондриальной фумаратредуктазе.

Хлорорганические углеводороды. Было установлено, что гексахлорофен ингибирует сукцинатдегидрогеназу и является разобщителем окислительного фосфорилирования у Fasciola hepatica. Имеются сообщения о том, что аналогичным действием обладает и гексахлорпараксилол.

Перейдем к более современным антгельминтикам. К этой группе относят производные бензимидазола и метилового эфира бензимидазолкарбаминовой кислоты. Они эффективны, главным образом, против нематод, и в меньшей степени - против цестод и трематод.

Убедительной является идея об ингибировании ключевого фермента паразитов - фумаратредуктазы, поскольку эта анаэробная электронная система транспорта у нематод, цестод и трематод является жизненно важной в производстве энергии. В данном направлении с бензимидазолами много работала лаборатория биохимии ВИГИС.

Перекликается с вышеизложенным представление о том, что первичный механизм действия бензимидазолов заключается в нарушении под их воздействием всасывания глюкозы и истощении запасов гликогена как источника энергии.

Описана способность бензимидазолов в качестве разобщителей окислительного фосфолирирования.

Таким образом, во всех трех случаях действие бензимидазолов связывается с нарушением энергетического обмена. Трудно сказать, насколько описанные нарушения независимы или связаны между собой, весьма вероятно, что первичной точкой приложения их действия является все-таки фумаратредуктаза, а остальные наблюдаемые эффекты - следствием ее ингибирования.

В 1975 году появились два интересных сообщения о том, что у нематод Ascaris suum и Syngamus trachea, обитающих в совершенно различных условиях, после обработки животных мебендазолом наблюдали совершенно аналогичные морфологические изменения клеток кишечника паразитов, заключающиеся в исчезновении транспорта субклеточных органелл, избыточном накоплении секреторных веществ, что в итоге выразилось в некрозе клеток.

Идея о том, что бензимидазолы индуцируют дезинтеграцию микротубулярных структур у паразитов, привлекла большое внимание. Последующие многочисленные исследования, начиная с 1976 года и по настоящее время, способствовали возникновению наиболее распространенной теории о механизме действия бензимидазолов. Кратко суть ее заключается в том, что бензимидазолы соединяясь с тубулином, основным белком митотического аппарата и микротубулярных структур, нарушают его полимеризацию. В итоге страдают функции вышеуказанных клеточных органелл.

Полагают, что различия в строении альфа- и бета-субъединиц тубулина могут быть причиной избирательности в связывании препаратов и в итоге - более высокой токсичности для гельминтов по сравнению с хозяевами.

На первый взгляд, эта теория выходит из рамок принятого нами условного разделения антгельминтиков. Возможно, так оно и есть, однако, Borgers и др. (1975) предполагают, что нарушение энергетического обмена может само по себе оказывать отрицательное влияние на образование и функции микротубул, т.е. молекулярный механизм антитубулинового действия может быть опять-таки связан с энергетической функцией.

Рассмотрим последующую группу антгельминтиков, механизм действия которых, так или иначе, связан с нарушением энергетического обмена у гельминтов.

К данной группе антгельминтиков относят никлозамид (фенасал) и его аналоги: оксиклозамид, рафоксанид и др. Эти препараты эффективны против цестод и трематод.

Полагают, что механизм антгельминтного действия этих препаратов связан с их способностью разобщать окислительное фосфорилирование. Доказательства наличия подобного эффекта были обнаружены в условиях in vitro и in vivo. При действии препаратов происходило уменьшение уровня АТФ.

Рассмотрение антгельминтиков, механизм действия которых связан с нарушением нейромышечной передачи, мы начнем с двух препаратов, по которым имеется двоякая информация.

Имеется сообщение о том, что левамизол ингибирует фумаратредуктазу и тем самым нарушает энергетический обмен нематод. Но, во-первых, для данного эффекта необходимы высокие концентрации препарата, которые вряд ли реализуются в условиях in vivo, и, во-вторых, левамизол очень быстро ингибировал подвижность трех видов филярий, у которых фумаратредуктаза не играет существенной роли в обмене. Вторая теория, имеющая большинство сторонников, заключается в том, что левамизол в результате стимуляции ганглиев вызывает резкое и продолжительное мышечное сокращение (контрактуру) у нематод. Данное действие снималось веществами, которые блокируют ганглии.

Левамизол неэффективен против цестод и трематод, что свидетельствует о существенных различиях в нервной системе паразитов различных типов. Препарат представляет интересный пример того, как из нескольких биологических эффектов вычленяется один, который и лежит в основе антгельминтного действия.

Почти аналогичные данные имеются по другому антгельминтику — празиквантелу. С одной стороны, он является ингибитором фумаратредуктазы, с другой, - приводит к блоку нейромышечной передачи и параличу паразитов.

Действие препаратов, которые мы будем обсуждать далее, однозначно сводится к тому, что они вызывают у гельминтов паралич, и в конечном итоге -гибель. Однако молекулярный механизм этого действия может быть различным.

Пирантел и его аналог морантел, взаимодействуя с постсинаптическими рецепторами, вызывают стойкую деполяризацию мышечных клеток нематод за счет резкого проникновения ионов натрия в клетку. Кстати, данный процесс под влиянием ацетилхолина происходит и в норме, как одна из стадий передачи нервного импульса, однако, продолжается сотую долю миллисекунды. В данном случае это была стойкая деполяризация и, как результат, наступал нервно-мышечный блок. По данным Aubry и др. пирантел в 100 раз активнее, чем ацетилхолин.

От пирантела вернемся к более старому препарату пиперазину, который также вызывает паралич нематод. Однако, в противоположность пирантелу, пиперазин, соединяясь с постсинаптическими рецепторами, увеличивает проницаемость мембраны для ионов хлора (которые в норме поступают в клетку очень медленно и в небольшой концентрации). Продвигаясь в клетку по градиенту концентрации, ионы приводят к увеличению отрицательного заряда, т.е. гиперполяризации, увеличению потенциала покоя и мышечные клетки становятся рефракторными к возбуждению. Пирантел и пиперазин обладают высокой специфичностью по отношению к нейромышечной системе нематод, хотя первый в 1000 раз эффективнее другого. Препараты по своему действию являются классическими антагонистами: деполяризующий эффект пирантела снимается пиперазином, и их не следует применять в комбинации.

В серии работ по пиперазину, выполненных Castillo и др. еще в 1964 году, пиперазин был назван фармакологическим аналогом естественных ингибирующих нейрогормонов, и его активность исследовалась в сравнительном аспекте с гамма-аминомасляной кислотой - нсйромедиатором торможения. Авторы высказали мысль о том, что гамма-аминомасляная кислота - основа для создания новых антгельминтиков. В конце 70-х - начале 80-х годов такие антгельминтики были открыты.

Мы имеем в виду макроцикличсскис лактоны: авермектины и мильбимицины, соединения действующие в очень малых дозах против нематод и многих эктопаразитов. К авермектинам относится натуральный продукт ферментации абамектин, очищенный до двух наиболее активных фракций В1а и Bib, полусинтетический дорамектин, полученный в результате мутационного синтеза, и полусинтетический продукт ивермектин, отличающийся от абамектина отсутствием двойной связи в 22-23 положениях. Среди мильбимицинов также имеются натуральные и полусинтетические продукты. Механизм действия макролактонов единый. Препараты усиливают пресинаптическое выделение ГАМК и одновременно ее связывание с постсинаптическими рецепторами. В результате открываются хлор-каналы, происходит уже знакомая нам по пиперазину гиперполяризация постсинаптической мембраны, и она становится неспособной воспринимать возбуждение. В итоге наступает паралич паразитов.

Макролактоны неэффективны в отношении трематод и цестод, как полагают, в силу того, что ГАМК не является у них нейромедиатором. ГАМК не является периферическим нейромедиатором и у млекопитающих, однако, она выполняет аналогичные функции в ЦНС.

Таким образом, мы рассмотрели основные теории по механизму действия антгельминтиков различного химического строения и выяснили, что основной точкой приложения антгельминтиков является моторная активность и энергетический обмен у гельминтов. Значение механизма антгельминтного действия имеет самостоятельную научную ценность, способствует познанию биохимии и физиологии гельминтов, а также является основой для создания новых, более высокоэффективных антгельминтиков.