Реферат: Центральные и периферические механизмы регуляции эрекции бойко Н. И., Нуриманов К. Р. 

www.psychiatry.ho.ua

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ЭРЕКЦИИ

Бойко Н. И., Нуриманов К. Р. 


Институт урологии и нефрологии АМН Украины (директор - акад. АМН и НАН Украины Возианов А. Ф.) Отдел сексопатологии и андрологии (руководитель - проф. Горпинченко И. И.)

Источник: журнал АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ / № 1 -2001

Содержание: Фазы эрекции. Центральная нервная система и половые функции. Адренергические механизмы регуляции эрекции. Холинергические механизмы регуляции эрекции. Нехолинергические неадренергические механизмы. Фосфорилирование миозина и тонус ГМК. Кальций-независимая регуляция тонуса ГМК. Электромеханическое сопряжение в регуляции тонуса ГМК. Фармакомеханическое сопряжение в регуляции тонуса ГМК. Фосфодиэстеразы. Выводы. Литература (149 источников).

Список обозначений:

a1-адренорецептор = альфа1-адренорецептор

a2-адренорецептор = альфа2-адренорецептор

В-адренорецептор = бета-адренорецептор

m-адренорецептор = мю-адренорецептор

Эрекция - это увеличение полового члена в объеме по сравнению с состоянием покоя и приобретение им механической твердости, необходимой для проведения полового акта.

Известно, что в зависимости от тонуса гладкомышечных структур полового члена изменяется кровенаполнение кавернозных синусов, на основании чего выделяют следующие фазы эрекции [1,2.3].

Фаза 0 - фаза расслабленного состояния. В этой фазе преобладает симпатический тонус, терминальные артериолы и кавернозные мышечные структуры сокращены. Минимальный кровоток через кавернозные артерии выполняет только трофическую функцию. Наблюдается свободный венозный отток крови.

Фаза 1 - латентная фаза (наполнения). После сексуальной стимуляции парасимпатический тонус начинает преобладать и отмечается повышение кровотока через внутреннюю пудендальную и кавернозные артерии без каких-либо изменений системного кровяного давления. Периферическое сопротивление снижается в связи с расширением кавернозных и гелициновых артерий. Половой член удлиняется, но внутри-кавернозное давление остается прежним.

Фаза 2 - фаза тумесценции. У здоровых молодых мужчин повышение кровяного притока было выявлено по сравнению с фазой 1 в 25-60 раз. Отмечается быстрое повышение внутри-кавернозного давления. Однако оно может незначительно снижаться в случае преобладания увеличения объема кавернозных пространств над ростом артериального притока. Обусловленная релаксацией трабекулярных гладких мышц податливость каверн усиливается, вызывая наполнение кровью полового члена и эрекцию. В конце этой фазы происходит снижение притока крови.

Фаза 3 - фаза полной эрекции. Кавернозные тела наполняются кровью и прижимают сплетения субтуникальных венул к белочной оболочке. Снижается отток крови (венокклюзивный механизм) и повышается внутрика-вернозное давление. Оно достигает уровня меньшего систолического давления на 10-20 mm Hg. В эксперименте на кроликах было установлено повышение сопротивления оттоку в 100 раз. Венозный кровоток несколько выше, чем в фазе расслабленного состояния. Артериальный приток по внутренней пудендальной артерии ниже, чем в фазе наполнения, но выше чем, в фазе 1. Но фаза 1 - латентная фаза (наполнения) (см. выше).

Фаза 4 - скелетная или ригидная фаза эрекции. Внутрикавернозное давление повышается выше систолического как следствие произвольного или рефлекторного сокращения ишиокавернозных и бульбокавернозных мышц, что приводит к ригидной эрекции. В этой стадии кровоток по кавернозной артерии отсутствует.

Фаза 5 - переходная фаза. Повышение симпатической активности ведет к восстановлению тонуса гелициновых артерий и трабекулярных гладких мышц. Артериальный кровоток снижается до низкого уровня. Венокклюзивный механизм все еще активный.

Фаза 6 - фаза начальной детумесценции. Отмечается умеренное падение внутрикавернозного давления, свидетельствующее об открытии каналов венозного оттока и снижении артериального притока.

Фаза 7 - фаза детумесценции. Внутрикавернозное давление падает быстро, венокклюзивный механизм инактивируется, и половой член возвращается к расслабленному состоянию.

Далее в обзоре подробно описаны современные представления о механизмах развития описанных фаз эрекции.

Центральная нервная система и половые функции

Центральная нервная система (ЦНС), обеспечивая приспособление функций организма к условиям окружающей среды, выполняет интегрирующую роль в сексуальном поведении человека. Посредством коры головного мозга зрительные, слуховые и обонятельные раздражители создают в подкорковых центрах процессы проэректильной направленности. Тормозное влияние имеют височные доли коры, удаление которых приводит к гиперсексуальности и развитию частых эрекций [4,5]. Описанные процессы реализуются с помощью центральных медиаторов эрекции. Среди наиболее важных необходимо назвать серотонин дофамин, окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон, пролактин, норадреналин, опиаты и 7-аминомасляная кислота (ГАМК).

На роль центра эрекции претендует медиальная преоптическая область (МПО) гипоталамуса. Так, низкие концентрации дофамина, возбуждая Д1-рецепторы МПО, стимулируют эффекты парасимпатической нервной системы и вызывают эрекцию. Длительная стимуляция дофамином нейронов МПО или высокая его концентрация через Д2-рецепторы переключают центральную регуляцию. Активируется симпатическая нервная система (СНС) и происходит эякуляция с последующей детумесценцией [б].

Влияние МПО на нижележащие центры опосредовано через паравентрикулярное ядро (ПВЯ) гипоталамуса. Дофаминергические нейроны МПО стимулируют секрецию окситоцина клетками ПВЯ [7, 8, 9- 11]. Низкая концентрация Д2-агонистов в ПВЯ вызывала эрекцию, высокая - препятствовала ей и облегчала эмиссию спермы. Д1-агонисты имели меньшее значение [12]. Доказано также существование окситоцинового механизма аутоактивации клеток ПВЯ [13,14].

Кроме того, в процесс вовлекаются серотонинергические и холинергические структуры головного мозга [15,16].

Центральное влияние на ядра поясничного отдела спинного мозга опосредовано дофамин- [17,18], окситоцин- [19], серотонин- [20] ГАМК-эргическими волокнами [21,22].

Половое поведение основано на системе взаимоотношений нейрогуморальной регуляции и половых органов. Сексуальный стимул нарушает ее равновесие, передавая ей некоторый "квант энергии". Последний, многократно умножаясь, в процессе работы системы вначале обеспечивает развитие эрекции, в дальнейшем, достигнув порога выполнения функции (эякуляция), стимулирует процессы, направленные на его погашение (развитие детумесценции). Значение каждого медиатора определяется рецепторным аппаратом воспринимающей клетки. Так, один и тот же медиатор может вызвать различные эффекты. Но последовательная смена противоположных состояний обеспечивает нормальное функционирование половой системы.

На всех уровнях ЦНС присутствуют как про-, так и антиэректильные рецепторы серотонина [23]- Так, возбуждение серотониновых рецепторов 1C типа вызывает эрекцию, а рецепторов 1А и 2-го типа ее угнетает и способствует эякуляции [24]. Аналогичные взаимоотношения существуют между a1- и а2-адренорецепторами [25], m- и к-рецепторами опиоидов [26, 27]. Так, возбуждение a1 и к-рецепторов стимулирует половое поведение, тогда как активация а2- и m-рецепторов имеет противоположное действие. Интересно не столько их значение в отдельности, сколько взаимоотношение норадренергической и опиатной систем. Комбинация налоксона (антагониста морфина) с йохимбином (a2-адреноблокатором) вызвала полную эрекцию. В то время как введенные по одиночке они не имели никакого влияния на здоровых добровольцев [28] и на мужчин с импотенцией [29]. Опиоиды (через т-рецепторы) угнетают центральные NO-опо-средованные механизмы эрекции [30], в том числе эффект дофамина, окситоцина [31], возбуждающих аминокислот [32]. Эндогенный антагонист опиатов - адренокортикотропин способствовал развитию эрекции, кроме того, есть данные, что он опосредует про-эректильный эффект окситоцина [33] и дофамина [34].

Антиэректильные процессы координируются медиаторами: ГАМК и пролактином. Высокие концентрации ГАМК были обнаружены в МПО у самцов крыс [35], ГАМК-эргические волокна и рецепторы к ней найдены в парасимпатических и сакральных моторных ядрах спинного мозга [36,37]. Возбуждение обоих типов (А и В) рецепторов ГАМК демонстрирует прямой угнетающий эффект на сакральные преганглионарные нейроны, что позволяет рассматривать ее как ингибиторный модулятор автономных и соматических механизмов эрекции [38].

О значении пролактина говорит тот факт, что у мужчин с гиперпролактинемией снижена потенция и либидо [39]. Его эффекты связаны как с ингибицией дофаминергической активности МПО [40], так и анти-гонадотропным действием пролактина [41].

Далее рассмотрены периферические механизмы эрекции, под которыми мы понимаем процессы, связанные непосредственно с ее развитием и происходящие вне ЦНС. Последние принято подразделять в зависимости от типа их медиаторов на адренергические, холинергические и неадренергические нехолинергические (NANC - nonadrenergic noncholinergic). Именно с их помощью выполняется программа, созданная центральной нервной системой.

Адренергические механизмы регуляции эрекции

Как было сказано выше, симпатическая система контролирует состояние покоя и процесс детумесценции. Экспериментально показано, что число а-адренорецепторов на порядок превышает количество (3-адре-норецепторов [42] и в 15 раз - количество холинорецепторов гладкомышечных клеток (ГМК) [43]. Считается, что сокращение ГМК кавернозных артерий опосредовано преимущественно а2-рецепторами, в то время как в трабекулярной ГМК преобладают a1-рецепторы [44,45]. Для обеспечения эрекции необходима релаксация обеих структур.

Семейство [3-адренорецепторов представлено, в основном, [3^-адренорецепторами [4б]. И хотя преобладают а-адренорецепторы, имеются сообщения о достаточной эффективности тербуталина (В-адреноблокатор в лечении персистирующей эрекции в случае приапизма) [47].

Холинергические механизмы регуляции эрекции

Известно, что холинергическая стимуляция направлена на развитие эрекции [48,49]. Наибольшее значение придается модулирующему влиянию парасимпатической системы [50]. В связи с этим предполагаются три возможных механизма ее действия:

1) выброс норадреналина (NE - norepinephrine) может быть нарушен возбуждением мускариновых рецепторов на адренергических нервных терминалах;

2) эффект NE блокируется действием N0, выпущенного эндотелием или NANC, при возбуждении последних через мускариновые рецепторы;

3) эффекту NE противодействуют релаксирующие факторы холинергических нервов (NO, VIP-Vasoactive intestinal polypepride) [51].

Нехолинергические неадренергические механизмы

В последнее время стало известно, что нервная регуляция эрекции не сводится к классическому взаимодействию симпатической и парасимпатической систем. Из тканей полового члена выделена группа веществ, которые не относятся к известным медиаторам - ни к адренергическим, ни к холинергическим [52]. В связи с этим возникло понятие NANC-системы.

Ведущая роль среди медиаторов эрекции отводится оксиду азота. Источником N0 являются эндотелий и нервные окончания NANC. Механизм дилатирующего влияния N0 на гладкомышечные клетки связан с активацией гуанилатциклазы и образованием циклического гуанозинмонофосфата (см. ниже). Кроме того, считается, что N0 непосредственно влияет на сократительный аппарат ГМК, а также модулирует его чувствительность к Са++ [5З].

Синтез N0 производится NO-синтетазами (NOS - NO synthase), влияющими на аминокислоту аргинин с использованием молекулярного кислорода. В результате образуется аминокислота цитрулин и N0 [54, 55, 56]. Различают NO-синтетазу эндотелия (eNOS) и нервной ткани (nNOS). Их активность зависит от парциального давления молекулярного кислорода (рО2). В процессе эрекции р0^ повышается с уровня, соответствующего венозной крови (%35 мм рт. ст.), до 100 мм рт. ст. (то есть происходит артериализация крови) [57]. В спокойном состоянии (при низком рO2) синтез NO резко угнетен, что блокирует релаксацию ГМК Высокий уровень р02 восстанавливает активность NO-синтетаз.

Однако известны трансгенные линии мышей, у которых отсутствуют eNOS и nNOS, тем не менее они способны к размножению [58]. Последнее объясняется сложной адаптацией рода. В данном случае необходимо обратить внимание на то, что генетический дефицит N0 проявляется еще внутриутробно, а при эректильных дисфункциях имеются постнатальные повреждения.

Следующей составляющей NANC-медиаторов являются нейропептиды. Направленность их действия связана как с развитием эрекции, так и с обратным процессом. Рассмотрим их значение и основные свойства.

Семейство эндотелинов (ЕТ) состоит из вазоконстрикторных пептидов, наиболее активный из которых эндотелин-1 [59]. ЕТ наряду с норадреналином считается основным медиатором процесса детумесценции. ЕТ синтезируется эндотелием и, в меньшей степени, ГМК пещеристых тел [60, 6l]. Сокращения ГМК кавернозных тел и одноименных артерий под действием ЕТ происходят после эякуляции, вследствие чего эрекция прекращается. Внутриклеточные эффекты ЕТ опосредованы двумя типами рецепторов ЕТ-А и ЕТ-В, связанными с инозитол 3-фосфатным каскадом (см. ниже). Кроме того, ЕТ потенциирует эффекты катехоламинов (например, NE [62,63]). Выделяют также ЕТ-С рецепторы, активация которых приводит к секреции NO [64].

В кавернозной ткани синтезируется другой известный пептид - ангиотензин II [65]. Интерес к нему связан с его вазоконстрикторной активностью [66]. Возбуждая АТ1-рецептор на мембране ГМК, ангиотензин II стимулировал детумесценцию в эксперименте [67]. Кроме того, его селективный ингибитор (лазартан) вызывал эрекцию полового члена [68].

Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) привлек внимание многих исследователей как возможный медиатор эрекции. Имеется множество работ, обнаруживших его в сосудистых и нервных структурах полового члена [69, 70, 71]. Было даже обнаружено количественное преобладание нервных волокон, содержащих VIP над адренергическими волокнами [72]. Сообщается об одновременном обнаружении VIP и nNO-синтетазы в тканях corpus cavernosum [73, 74, 75, 76], а также VIP и ацетилхолина в парасимпатических волокнах [77, 78, 79]. На полосках человеческого corpus cavernosum [80], на препаратах огибающих вен, сокращенных под действием NE [81], а также на препарате глубокой дорзальной вены, сокращенной PGF2oc [82], и препарате кавернозной артерии [83] VIP обнаружил релаксирующий эффект. Воздействие VIP на ГМК преимущественно опосредовано через аденилатциклазный механизм [84, 85]. VIP в комбинации с фентоламином потенциировал эффект последнего [86,87]. Однако работы других авторов [88,89] свидетельствуют о вспомогательной роли VIP как NANC-медиатора.

Кальцитонин - мощный вазодилататор кавернозных сосудов человека [90] был обнаружен в различных структурах полового члена [91] и при внутрикавернозном введении вызывал достаточный эректильный ответ.

Предполагается, что в детумесценции участвует нейропептид Y (NPY) [92]. Нервы, содержащие NPY, были обнаружены в тканях полового члена человека. Наибольшее их количество наблюдалось в адвентиции артериальных и венозных сосудов, а также среди кавернозной ГМК [93]. Однако сообщения о сократительном эффекте NPY противоречивы. Kirkeby et al [94] находят контракцию на полосках пенильных вен и кавернозных тел, a Yajima et al [95] не обнаружили эффектов NPY.

В человеческой кавернозной ткани был обнаружен вазопрессин в концентрации, которая в 10 раз превышает его уровень в плазме крови. Его эффекты состоят в контракционном влиянии на ГМК. Однако антагонисты вазопрессина не препятствовали электрически вызванным сокращениям corpus cavernosum [96].

Изучается также значение обнаруженных в структурах полового члена и субстанции Р и соматостатина.

Широкое использование простагландина PGEi для лечения эректильной дисфункции стало возможным благодаря изучению физиологической роли эйказаноидов в механизме эрекции. В человеческом corpus cavernosum обнаружены различные эйказаноиды и содержится инактивирующий их фермент [97]. Их синтез угнетается гипоксией тканей полового члена [98, 99]. Простагландин Е; обладает релаксирующим эффектом [100], а также препятствует выбросу NE из адренергических окончаний. Его внутриклеточным посредником выступает аденилатциклазная система. PGD^ имеет противоположный модулирующий эффект на адренергические волокна [101], a PGF^ и тромбоксан ТхА.2 являются констрикторами ГМК [102].

Среди известных биологически активных веществ обращают на себя внимание гистамин и серотонин. Тучные клетки, которые синтезируют гистамин, были обнаружены в кавернозной ткани человека [103]. Возможен также его синтез эндотелием [104]. Посредством Hi-рецепторов гистамин вызывает контракцию ГМК, а через Н2-рецепторы - релаксацию [105]. Кроме того, гистамин, возможно, стимулирует выброс N0 [106] эндотелием и способен препятствовать выбросу NE [107]. Обладая этими свойствами, гистамин вызывал эрекцию у волонтеров [108,109]. Серотонин вызвал дозозависимое сокращение миоцитов члена быка [110], а также препятствовал увеличению внутрикавернозного давления, вызываемого раздражением центров спинного мозга [111].

АТФ и аденозин являются важными медиаторами NANC-системы в кавернозной ткани. Их механизм действия не зависит от эндотелия [112, ИЗ]. АТФ [114] и аденозин [115] вызывали у собак повышение внутрикавернозного давления и эрекцию при интракавернозном введении.

Итак, система регуляции обеспечивает согласование всех фаз эрекции. Факторы, направленные на релаксацию гладкомышечных структур полового члена, вызывают повышение внутрикавернозного давления и эрекцию. Контрактильные вещества, наоборот, обеспечивают детумесценцию и поддержание состояния покоя. Мишенью их действия выступают гладкомышечные структуры полового члена, которые функционируют как единый синцитий. Особые межклеточные контакты (нексусы) обеспечивают межклеточный обмен ионов и вторичных мессенджеров, чем регулируют состояние сократительного аппарата соседних клеток. В связи с этим нексусы интенсивно изучаются в последнее время, и особенно для лечения эректильной дисфункции в рамках генной терапии [118,119,120].

Возможность вмешательства с лечебной целью во внутриклеточные структуры возникла в процессе детального изучения работы ГМК. Что касается механизма эрекции, то наряду с общими моментами ее функционирования имеют значение особенности тканей полового члена.

Ниже изложены современные представления о внутриклеточных механизмах эрекции.

Фосфорилирование миозина и тонус ГМК

Как и в поперечно-полосатой мышце, содержание внутриклеточного свободного кальция является ключом к регуляции тонуса гладкой мускулатуры. В спокойном состоянии уровень саркоплазматического кальция составляет 120-270 ммоль/л, тогда как во внеклеточной жидкости его концентрация колеблется в пределах 1,5-2ммоль/л. Этот градиент поддерживается мембранным Са++ -насосом и Na+/Ca++ -переносчиком. Нервная и гуморальная стимуляция способна открывать Са++ - каналы, вследствие чего Са++ поступит в саркоплазму, что снизит его градиент. Повышение уровня саркоплазматического кальция (с 2-3 до 550-700 ммоль/л) запускает фосфорилирование миозина и последующее гладкомышечное сокращение. В противоположность поперечно-полосатой мускулатуре, где Са++ связывается белком, ассоциированным с тонкими филаментами (тропонином), в гладкомышечной ткани он связывается с кальмодулином. Этот Са++ - кальмодулиновый комплекс активирует киназу светлых цепей миозина (MLCK - myosin light-chain kinase), соединяясь с каталитической субединицей фермента.

Активированная MLCK катализирует фосфорилирование регуляторной светлой цепи субъединицы миозина (MLC - light-chain subunits of myosin). Фосфорилированная MLC активизирует АТФазу, запускающую обращение головок миозина (поперечные мостики) вдоль актиновых филаментов, вызывая сокращение гладкомышечной клетки.

Падение уровня Са++ вызывает диссоциацию комплекса Са"1""1" - кальмодулин - MLCK, в результате чего происходит дефосфорилирование MLC посредством фосфатазы светлых цепей миозина (MLCP - myosin light-chain phosphatase) и расслабление клетки [121, 122,123,124,125].

Кальций-независимая регуляция тонуса ГМК

Последние эксперименты показали, что в гладкой мышце отношение силы сокращения к концентрации свободного саркоплазматического Са++ является изменчивым и зависит от специфических механизмов активации. Например, а-адреномиметики демонстрируют C2++ -сенсибилизирущий эффект. Показано, что при постоянной Са++ может наблюдаться изменение силы сокращения. Са++ -сенсибилизирущие агонисты были опосредованы гуанозинтрифосфат(ТТФ)-связывающим протеином, который активирует протеинкиназу С или арахидоновую кислоту как вторичные месседжеры [126, 127,128]. Последние ингибируют фосфатазу светлых цепей миозина, тем самым увеличивая концентрацию фосфорилированных MLC. Таким образом, фосфорилирование миозина и последующее мышечное сокращение происходит без изменения Са++.

Са++ -десенситизащия происходит in vivo в присутствии Са++ в концентрации, превышающей необходимую для активизации MLCK-азы. При этом активируется Са++ -кальмодулинзависимая протеинкиназа II, которая в свою очередь препятствует связи MLCK с Са++ -кальмодулиновым комплексом [129,130].

В результате инактивация MLCK-азы приводит к преобладанию дефосфорилирования миозина MLCP-азой и последующему расслаблению гладкой мышцы.

Кроме того, MLCP-аза активируется непосредственно и оксидом азота [131].

Электромеханическое сопряжение в регуляции тонуса ГМК

Трансформация энергии электрического импульса в механическое сокращение ГМК рассматривается как понятие электромеханического сопряжения. При этом изменение Са++ обусловлено изменением мембранного потенциала. Потенциал действия или длительное и постепенное изменение мембранного потенциала относительно внеклеточного пространства открывает потенциал зависимые Са++-каналы L-типа [152, 153]. В результате Са++ входит в саркоплазму согласно градиенту концентрации. Изменение мембранного потенциала может также влиять на другие мембранные каналы. Так, (3-адренергетические средства или натрийуретический фактор активизируют К+-каналы посредством внутриклеточных циклических мононуклеотидов. Последние активируют протеинкиназы G и А, которые фосфорилируют К+ -каналы, с последующей гиперполяризацией клеточной мембраны. Гиперполяризация инактивирует Са++-каналы L-типа, что ведет к снижению входа Ca++ и последующему расслаблению гладкой мускулатуры [134,135 136].

Фармакомеханическое сопряжение в регуляции тонуса ГМК

Фармакомеханическое сопряжение описывает регуляцию концентрации саркоплазматического Са++ без изменения мембранного потенциала (рис. 5). Главным механизмом в данном случае является освобождение инозитол 1,4,5-трифосфата (IP3 - inositol triphos-phatc) и регуляция кальциевой чувствительности (см. выше). Кроме того, специфические средства могут активировать Са++ -каналы L-типа при постоянном мембранном потенциале, а также неспецифические ионные каналы. В результате повышается концентрация свободного внутриклеточного Са++ и происходит сокращение. Многие агонисты (а-адреномиметики, ацетилхолин, ангиотензин, вазопрессин) связываются со специфическими мембранными рецепторами, которые сопряжены через G-протеин с фосфолипазой С. Последняя гидролизирует фосфотидинозитол 4,5-ди-фосфат в 1,2-диацилглицерол и IP3. Водорастворимый IP3 связывается со своим специфическим рецептором [137] на мембране саркоплазматического ретикулума (внутриклеточное депо Са). Так как концентрация Са++ ретикулума составляет около 1 ммоль/л, то Са++ входит в саркоплазму согласно градиенту концентрации и запускает сокращение. Это повышение Са++ активирует особые кальцийзависимые Са++ -каналы, что дополнительно облегчает вход в саркоплазму Са++ [138].

Фармакомеханическое расслабление опосредуется внутриклеточными циклическими нуклеотидами и системой протеинкиназ. N0 действует через цитозольную гуанилатциклазу, тогда как предсердный натрийуретический фактор (ANF) активирует мембранную ее форму. Гуанилатциклаза генерирует цГМФ, который активирует протеинкиназу G (PKG) и, в меньшей степени, протеинкиназу А (РКА). Этот механизм имеет приоритетное значение, кроме того, описаны дополнительные пути. Через специфический рецептор VIP [139], PGE1 и (3-адреномиметики активируют мембранную аденилатциклазу, которая генерирует цАМФ. Последний активирует РКА и, в меньшей степени, PKG. Те, в свою очередь, фосфолируют белок-ингибитор Са-помпы на мембране саркоплазматического ретикулума. В результате помпа освобождается от действия ингибитора и уровень Са"1"1" уменьшается. Через специфический рецептор у, тогда как предсердный натрийуретический фактор (ANF) активирует мембранную ее форму, гуанилатца освобождается от действия ингибитора и уровень Са++ уменьшается, происходит расслабление [140,141,142].

Одновременно протеинкиназы имеют еще несколько эффектов. Они активируют цитолемную Са++ -помпу, снижающую концентрацию внутриклеточного Са++. Угнетают активность фосфолипазы С, катализирующей образование инозитол-трифосфата, чем препятствуют освобождению Са++ из саркоплазматического ретикулума [143].

Фосфодиэстеразы

Внутриклеточные посредники регуляции тонуса ГМК - цАМФ и цАМФ - инактивируются фосфодиэстеразами (PDE - phosphodiesterases) в процессе гидролиза. Эта важная роль в регуляции гладкомышечного тонуса и специфичность для отдельных видов и тканей сделали фосфодиэстеразы привлекательной мишенью для фармакологического вмешательства. Выделены пять семейств фосфодиэстераз гладких клеток [144]: Са++ -каль-модулинстимулируемая (PDE-1), цГМФ-стимулируемая (PDE-2), цГМФ-ингибируемая (PDE-3), цАМФ-специфическая (PDE-4), цАМФ- специфическая (PDE-5). В кавернозной ткани функционируют PDE -2, -3, -4, -5 [145]. Наиболее важными называют PDE-3 и PDE-5 [146,147]. В клинике широко используется Sildenafil ("Viagra") ингибитор фосфодиэстеразы-5, кроме того, уже синтезированы новые средства, например IC351 [148].

Выводы

В статье рассмотрены механизмы эрекции и регуляторный контроль за ними. Эротические стимулы посредством коры головного мозга создают в базальных ганглиях процессы проэректильной направленности. Программа, созданная центральной нервной системой, реализуется благодаря периферическим механизмам эрекции. Основным из них является расслабление гладкомышечных элементов пещеристых тел и кавернозных артерий. Ключом к возникновению последней является концентрация свободного саркоплазматического кальция. Медиаторы эрекции действуют через ее снижение, а их антагонисты, напротив, вызывают повышение последней. Основным про-эректильным медиатором является оксид азота (N0), эффект которого опосредован системой гуанилат-циклаза - цГМФ. Вазоактивный интестинальный пептид и простагландин Е 1 играют дополнительную роль посредством аденилатциклазной системы. Среди их антагонистов необходимо назвать эндотелин, вазопрессин, кальцитонин и нейропептид Y. В развитии детумесценции принимают участие также фосфодиэстеразы - ферменты, разрушающие циклические мононуклеотиды (цГМФ и цАМФ). Наибольшее значение в гладкомышечных структурах полового члена имеет фосфодиэстераза-5. Интерес представляют механизмы регуляции кальциевой чувствительности, а также функционирование особых межклеточных контактов - нексусов. Фазные изменения в деятельности системы регуляции и соответственные колебания гладкомышечного тонуса обеспечивают согласованное течение эрекции.

Надеемся, что понимание механизмов эрекции обеспечит новые успехи и перспективы в лечении эректильной дисфункции.

Литература

1. Бойко Н. И. Кровоснабжение полового члена и гемодинамика эрекции // Сексология и андрология. - 1996, №3,с.6-12.

2. Бойко М. I. Сучасш уявлення про мехашзм ерекцй // Уролопя, 2000, 4, №1, с. 99-103.

3. Wagner G. Erection. Physiology and Endocrinology. In: Impotence, Physiological, Psychological, Surgical Diagnosis and Treatment, edited bv G. Wagner and R. Green. New York: Plenum, 1981, chapt. 3, P. 24-36.

4. KluverH., BUS}'P. C. Preliminary analysis of functions of the temporal lobes in monkeys // Arch. Neural. Psychiatry. - 1939. - 42. - P. 979-1000.

5. Terzian Н., Ore G. D. Syndrome of Kibver and Bucy reproduced in man bv bilateral removal of the temporal lobes // Neurology - 1955. - 5. - P. 373-380.

6. HullE. М., Eaton R. С., Markou'ski V, P., Moses ]., Lumley L. A, LoucksJ. A Opposite influence of medial preoptic Dl and D2 receptors on genital reflexes: implications for copulation//Life Sci. - 1992. - 51. - P. 1705-1713.

7. Argiolas A. Oxytocin stimulation of penile erection. Pharmacology, site, and mechanism of action // Ann. NYAcad. Sci.'- 1992. - 652. - P. 194-203.

8. Argiolas A, Melis М. R., Stancampiano R. Role of oxy-tocinergic pathways in the expression of penile erection // Regul. Pepli'des - 1993. - 45. - P. 139-142.

9. Melis М. R., Stancampiano R, Argiolas A. Effect of excitatory amino acid receptor antagonists on apomor-phinc-, oxytocin - and ACTH-induced penile erection and vawning in male rats // Eur. J. Pharmacol. - 1992.-220.-P. 43-48.

10. Melis М. R., Stancampiano R, Argiolas A Hippocampal oxytocin mediates apomorphine-induced penile erection and yawning // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1992.-42.-P. 61-66.

11. Melis M. R., Stancampiano P., Gessa G. L, Argiolas A Prevention by morphine of apomorphine- and oxy-tocin-induced penile erection and yawning: site of action in the brain. // Neuropsychopharmacology - 1992.-6.-P. 17-21.

12. Melis M. R., Argiolas A, Gessa G. L. Apomorphine- induced penile erection and vawning: site of action in the brain. // Brain Res. - 1987. - 134. - P. 98.

13. Argiolas A, Metis M. R., Gessa G. L. Oxytocin: a potent inducer of penile erection and yawning in male rats. // Eur.J. Pharmacol. - 1986. - 130. - P. 265-272.

14.Argiolas A Oxytocin stimulation of penile erection. Pharmacology, site, and mechanism of action. // Ann. NYAcad. Sci. - 1992. - 652. - P. 194-203.

15.MaeaaN.,MatsuokaN., Yamaguchil. Roleofthedopamin-ergic, serotonergic and cholenergic link in the expression of penile erecrionin rats //Jpn.J. Pharmacol. - 1994. - 66. - P. 59-66.

16.MaedaN., MatsuokaN., Yamaguchil. Septohippocampal cholinergic pathway and penile erection induced by dopaminergic and cholinergic stimulants // Brain Res. - 1990.-537.-P.l63.

17.PehekA R, Thompson J. Т., Hull Е. M. The effects of intrathecal administration of the dopamine agonist apomorphine on penile reflexes and copulation in the male rat // Psychopharmacology. - 1989. - 99. - P. 304-308.

18. Steers W. D. Neural control of penile erection // Semin. Urol. - 1990. - 8. - P. 866-879.

19-SwansonL. W., SawchenckoP. Hypothalamic integration: organization of the paraventricular and supraoptic nuclei //Annu. Rev Neurosci. - 1983. - 6. - P. 269-324.

20.Fischette С. Т., Nock В., RennerK. Effects of 5,7-dihy-droxytryptamine on serotonin 1 and 2 receptors throughout the rat central nervous system using quantitative autoradiography// Brain Res. - 1987. - 421. - P. 263-279.

21. Bower)'N. G., HudsonA L, PRICE G. W. GABAA and GABAB receptor site distribution in the rat central nervous system // Neuroscience. - 1987. - 20. - P. 365-383.

22.Magou.lR, Oteniente В., GeffardV., Galas A Anatomical distribution and ultrastructural organization of the GABA-ergic system in the rat spinal cord. An immuno-cytochemical study using anti-GABA antibodies // Neuroscience. - 1987. - 20. - P. 1001-1009.

23. Tang Y., Rampin 0., Galas A., Facchnetti P., Giuliano F. Oxytocinergic and serotonergic innervation of identified lumbosacral nuclei controlling penile erection in the male rat. // Neuroscience - 1998. - 82.-P.241.

24. Pomerantz S. M., HepnerV., WertzJ. M. 5-HT1A and 5-HT1C/1D receptor agonists produce reciprocal effects on male sexual behavior of rhesus monkeys // Eur.J. Pharmacol. - 1993. - 243. - P. 227-234.

25. CarkJ. Т., Kaira S. P., Kaira P. S. Effects of a selective alpha-1-adrenoceptor agonist, methoxamine, on sexual behavior, and penile reflexes // Physiol Bellav. - 1987.-40.-P. 747-753.

26.AgmoA, RojasJ., VazquezP. Inhibitory effect of opiates on male sexual behavior may be mediated by opiate receptors outside the central nervous system // Psychopharmacoljgy. - 1992. - 107. - P. 89-96.

27. Melis M. R., Succu S., lannucci U., Argiolas A Prevention by morphine of apomorphine- and oxytocin-induced penile erection and yawning: involvement of nitric oxide. // NaunynSchmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1997. - 355. - P. 595.

28. Chamey D. S., Heninger G. R. Alpha2-adrenergic and opiate receptor blockade: synergistic effects on anxiety in healthy subjects // Arch. Gen. Psychiatry. - 1986. - 43.-P. 1037-1041.

29. BumettA L Oral pharmacotherapyfor erectile dysfunction: current perspectives. // Urology. - 1999. - 54. - P. 392.

30. Melis M. R., Succu S., lannucci U., ArgiolasA Prevention by morphine of apomorphine- and oxytocin-induced penile erection and yawning: involvement of nitric oxide. // NaunynSchmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1997. - 355. - P. 595.

31. Metis M. R., StancampianoR., Gessa G. L. Prevention by morphine of apomorphine- and oxytocin-induced penile erection: site of action in the brain. // Neuropsychopharmacology. - 1992. - 6. - P. 17.

32. Melis M. R., Succu S., ArgiolasA. Prevention by morphine of N-methyl-D-aspartatic acid-induced penile erection and yawning: involvement of nitric oxide. // Brain Res. Bull. - 1997. - 44. - P. 689.

33. Gessa G. L. Behavioral effects of ACTH-MSH peptides //J. Endorinol. Invest. - 1981. - 4. - P. 241-251.

34. Argiolas A, Metis M. R. Neuromodulation of penile erection: an overwiew of the role of neurotransmit-ters and neuropeptides. // Prog. Neurobiol. - 1995. - 47.-235.

35. Elekesl., Patthy Т., Long Т., PalkovitsM. Concentrations of GABA and glycine in discrete brain nuclei. Stress-induced changes in the levels of inhibitory amino acids // Neuropharmacology. - 1986. - 25. -P. 703-709.

36. BoiveryN. G., HudsonAL, Price G. W. GABAAandGABAB receptor site distribution in the rat central nervous system // Neuroscience. - 1987. - 20. - p. 365-383.

37. MagouIR, OtenienteB., GeffardV., Galas A. Anatomical distribution and ultrastructural organization of the GABA-ergic system in the rat spinal cord. An immuno-cytochemical study using anti-GABA antibodies // Neuroscience. - 1987. - 20. - P. 1001-1009.

38. De Groat W. C., Booth A M. Neural control of penile erection. In: The Autonomic Nervous Sytlem. Nervous Control of the Urogenital System, edited by C. A. Maggi. London: Harwood, 1993, vol. 6, chapt. 13, p. 465-513.

39. W.Bancroft j., O'Carroll R., McNeilly A, Shaw R. W. The effects of broinocriptine on the sexual behavior of hyperprolactincmie man: a controlled case study // Clin. Endocrinol. - 1984. - 21. - P. 131 -137.

40. Bitran D., HullE. M. Pharmacological analysis of male rat sexual behavior // Neurosci. Biobehav. Rev. - 1987. - 11.-P. 365-389.

41. SegalS, Polishuk W. Z., Ben-DaindM. Hyperprolactinaemia male infertility. // Fertil. Steril. - 1976.'- 27. - P. 1425.

42. Levin R. M., WeinAJ. Adrencrgic alpha-receptors outnumber beta-receptors in human penile corpus caver-nosum // Invest. Urol. - 1980. - 18. - P. 225-226.

43. Costa P. M., Soulie-Vassal L, Sarrazin В., RebillardX., Nawatil H., Ball]. P. Adrenergic receptors on smooth muscle cells isolated from human penile corpus caver-nosum. //J. Urol. - 1993. - 150. - P.859-863.

44-DausseJ. P., LerichA., YahlonskyF. Patterns of messenger RNA expression for 61-adrenoreceptor subtypes in human corpus cavernosum. // J. Urol. - 1998. - 160. - P. 597.

45-Davis В., Chappie С., Chess-Williams R. The 61-adrenoreceptor mediates contraction in human erectile tissue. // Eur. Urol. - 1999. - 35. - P. 102.

46.Holmquist F., Andersson K.-E., Hedlund H. Actions of endothelin on isolated corpus cavernosum from rabbit and man // Acta Physiol. Scand. - 1990. - 139. - P. 113-122.

47. Shanta T. R., FinnertyD. P., RodriquesA P. Treatment of persistent penile erection and priapism using terbu-taline //]. Urol. - 1989. - 141. - P. 1427-1429.

48-StiefC. G., BenardF., Bosch R.J. L. H.,AboseifS. R., Nunes L, Lue Т., Tanagho E. Acetylcholine as a possible neuro-transmitter in penile erection //J. Urol. - 1989. - 14. - p. 1444-1448.

49. Andersson K.-E. The pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penile erectile tissues. // Pharmacol. Rev - 1993. - 46. - P. 253-308.

50. Hedlund H., Andersson K.-E.Pre- and postjunctional adreno- and muscarinic receptor functions in the isolated human corpus spongiosum urethane // J. Auton. Pharmacol. - 1984. - 4. - P. 241-249

51.TraishA M., Palmer M. S., Goldstein 1., MorelandR. B. Expression of functional muscarinic acetilcholine receptor subtypes in human corpus spongiosum and cultured smooth muscle cells. // Receptor. - 1995. - 5. - P. 159.

52. Hedlund H., Aim P., Andersson K.-E.: NO Synthase in cholinergic nerves and NO-induced relaxation in rat isolated corpus cavernosum. Br.J. Pharmacol. - 1999. - 127.-P.349.

53. Сагач В. Ф., Андрухов О. Я. Вплив оксиду азоту на скорочувальну активтсть скшованих препаратов гладеньких мгяз1в ворггно! вени щура // Ф1зюл. журн, - 2000. - 46. - С. 3-9.

54-Moncada S. The L-arginine-nitric oxide pathway. The 1991 Ulf von Euler Lecture // Acta. Physiol. Scand. - 1992.-145.-P.201.

55-BumettA. L., Lowenstein C.J., BredtD. S., Chang T. S. K., Snyder S. H. Nitric oxide: a physiologic mediator of penile erection // Science "Wash. - 1992. - 257.- P. 401-403.

56. Bush P. A, Gonzalez N. E., Ignarro LJ. Biosynthesis of nitric oxide and citrulline from L-argininc by constitutive nitric oxide synthase present in rabbit corpus cavernosum // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1992. - 186.-P. 308-314.

57.StiefC. G., Taher A., Truss M., bckert S., Meyer M., Schulz-Knappe P., Forssmann W. F., Jonas U. Die Phosphodiesterase-isoenzyme des humanen Corpus cavernosum penis und deren funktionelle Bedeutung // Aktuel. Urol. - 1995. - 26. - P. 58-61.

58-Huang P. L., Dawson T. M., Bredt D. S., Snyder S. H., Fishman M. C. Targeted disruption of the neuronal nitric oxide synthase gene // Cell - 1993.- 75.- P. 1273-1286.

59-Saenz de Tejada I., Carson M. P., De Las Morenas A, Goldstein 1., TraihA M. Endotelin: localization, synthesis, activity, and receptor types in human penile corpus cavernosum. // Am. J. Physiol. - 1991. - 261. - H1078-H1085.

60.Holmquist F., Andersson K.-E., Hedlund H. Actions of endothelin on isolated corpus cavernosum from rabbit and man // Acta Physiol. Scand. - 1990. - 139. - P. 113-122.

61. Saenz de Tejada L, Carson M. P., De Las Morenas A, Goldstein I., Traih A. M. Endotelin: localization, synthesis, activity, and receptor types in human penile corpus cavernosum. // Am. J. Physiol. - 1991. - 261. - H1078-H1085.

62. Holmquist, F., PerssonK., Garcia-PascualA, Andersson K.-E. Phospholipase C activation by endothelin-1 and noradrenalin in isolated penile erectile tissue from rabbit //J.Urol. - 1992. - 147. - P. 1632-1635.

63.KimD.C, GondreC.M., Christ G.J. Endotelin-1-induced modulation of contractile responses elicited by an alpha 1-adrenergic agonist on human corpus cavernosum smooth cells. Int.J. Import. Res. - 1996 - 8. - P. 17.

64. Wamer Т. D., Schmidt H. W., Murad F. Interactions of endothelins and EDRF in bovin native endothelial cells: selective effects of endothelin-3 // Amer. J. Physiol. - 1992. - 262. - H1600-H1605.

65-Kifor I., Williams G. N., Vickers M. A, Sullivan M. P., JodbertP., DIuhyR. G. Tissue angiotensin II as a modulator of erectile function. Angiotensin peptide content, secretionand effects in the corpus cavernosum. // J. Urol. - 1997. - 157. - P. 1920.

66. Comiter С. V., Sullivan M. P., Yalla S. V., Kiforl. Effect of angiotensin II on corpus cavernosum smooth muscle in relation to nitric oxide environment: in vitro studies in canies. // Int.J.Import. Res. - 1997.9. - P. 135.

67. Park J. К., Kirn S. Z., Kirn S. H., ParkY. K., Cho K. W.: Renin angiotensin system in rabbit corpus cavernosum: functional chracterization of angiotensin II receptors.//J.Urol. - 1997.-158.-P.653.

68.Kifor I., Williams G. N., Vickers M. A, Sullivan M. P., JodbertP., DIuhyR. G. Tissue angiotensin II as a modulator of erectile function. Angiotensin peptide content, secretionand effects in the corpus cavernosum. // J. Urol. - 1997, - 157. - P. 1920.

69. Stief С. G., Wettrauer U., Schaebsdau F. H., Jonas U. Calcitonin-gene-related peptide: a possible role in human penile erection and its therapeutic application in impotent patients //J. Urol. - 1991. - 146. - P. 1010-1014.

70. Stief С. G., Thon W. F., DjamilianM., AllhofE. P., Jonas U. Trancutancous registration of cavernous smooth muscle electrical activity: noninvasive diagnosis of neuro-genic autonomic impotence //]. Urol. - 1992. -147. - P. 47-50.

71. Kirkeby H. /., Fahrenkrug J., Holmquist F., Ottesen B. Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) and peptide histidine mcthionine (PHM) in human penile corpus cavernosum tissue and circumilex veins: localization and in vitro effects // Eur.J. Clin. Invest. - 1992. - 22. - P. 24-30

72. Guj., Polakj. M.. ProbertL, Islam K. N., MarangosP.J., MinaS.,Adrian Т. Е., McGregorG. P., O'SbaughnessyD.J., Bloom S. R. Peptidergic innervation of the human male genital tract //J.Urol. - 1983. - 130. - P. 386-391.

73.