Реферат: И иммуномодулирующих свойствах препарата панавир, а также его эффективности и безопасности в терапии ревматоидного артрита, осложненного герпетической инфекцией

Министерство здравоохранения Российской Федерации

НИИ физико-химической медицины


ПАНАВИР

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕБНОЙ ПРАКТИКЕ


Ревматоидный артрит с сопутствующей герпетической инфекцией

(Результаты рандомизированного открытого контролируемого исследования)


Москва 2007

Издание содержит клинические сведения о противовирусных и иммуномодулирующих свойствах препарата ПАНАВИР, а также его эффективности и безопасности в терапии ревматоидного артрита, осложненного герпетической инфекцией.

Издание предназначено для инфекционистов, терапевтов, дерматовенерологов и других специалистов.


Составители:

Академик РАМН, проф. Сергиенко В.И., проф., д.м.н. Балабанова Р.М., к.м.н. Егорова О.Н., д.ф.н. Сокольская Т.А., д.м.н. Колхир В.К., к. ф.-м. н. Литвин А.А., к.б.н. Калинина Т.С., к. ф.-м. н. Стовбун С.В.

ОГЛАВЛЕНИЕ


1.

Предисловие


4

2.

Доклинические исследования на моделях вирусных инфекций


5

3.

Балабанова Р.М., Егорова О.Н.

Эффективность и переносимость препарата ПАНАВИР в терапии ревматоидного артрита, сочетанного с герпетической инфекцией


5

4.

Сокольская Т.А., Колхир В.К.

Информационная справка об исследовании иммуномодулирующих свойств противовирусного средства ПАНАВИР в эксперименте и клинике


16

5.

Рекомендации к применению противовирусного препарата ПАНАВИР


19


ПРЕДИСЛОВИЕ


Среди наиболее интенсивно разрабатываемых в последние годы лекарственных средств антивирусные препараты заняли одно из первых мест. И это не случайно. Вирусные инфекции являются причиной наиболее частых, повсеместно распространенных заболеваний. По разным оценкам в России каждый человек подвергается вирусной атаке с явными клиническими проявлениями в среднем 4-6 раз в год. Мировая статистика вирусных заболеваний не менее, если не более, удручающая. Если учесть, что вирусные заболевания зачастую приводят к тяжелым осложнениям на сердечно-сосудистую систему, легкие, нервную систему, как правило, являются спусковым механизмом для запуска аутоиммунных заболеваний и, нередко, – онкологических, то нетрудно понять, какой громадный ущерб, исчисляемый сотнями миллиардов долларов в год, они приносят человечеству. И, что представляется самым удивительным, несмотря на, казалось бы, фундаментальные открытия и достижения современной медицины и микробиологии, с каждым годом статистика вирусных заболеваний в целом неуклонно ухудшается. Рост вирусных заболеваний – индикатор глобального ухудшения иммунного статуса населения.

За последние 20 лет было открыто около 20 ранее неизвестных вирусов, вызывающих подчас смертельно опасные заболевания: ВИЧ, лихорадка Эбола, вирусные гепатиты С, D, Е, G. Мировая пресса пестрит угрозами новых, невиданных пандемий гриппа, атипичной пневмонии и прочими неизлечимыми инфекциями, связанными с мутациями известных вирусов. С другой стороны, и такие старые вирусные заболевания, как клещевой энцефалит, гемморрагическая лихорадка, бешенство, все заболевания, связанные с семейством вирусов герпеса и вирусов папилломы человека, – до сих пор представляют трудную, подчас неразрешимую проблему для практической медицины. Серьезным обстоятельством является и то, что многие вирусные заболевания достаточно сложно контролировать существующими способами специфической и неспецифической профилактики и терапии.

Однако имеющийся опыт применения антивирусных препаратов свидетельствует об их клинической эффективности, что обусловливает актуальность разработки и создания новых препаратов данной фармакологической группы.

Антивирусные препараты по химическому составу, механизму действия, спектру активности и длительности клинического эффекта можно разделить на 3 большие группы: 1) химиопрепараты; 2) интерфероны и их индукторы; 3) иммуномодуляторы. Лекарственные средства первой группы, как правило, обладают специфической противовирусной активностью, представители второй и третьей групп не специфически защищают клетки организма от вирусной атаки.

Сложность терапии вирусных инфекций обусловливается и такими факторами как: вариабельность чувствительности больных к используемым препаратам; развитие резистентности вируса к лекарственным средствам; необходимость использования подчас непростых схем комбинированной терапии из 3-4 препаратов; выработка вирусами в процессе эволюции механизмов модификации (снижения) эффективности иммунного ответа хозяина. Все большее значение приобретают смешанные инфекции, при которых часто наблюдается взаимная стимуляция инфекционных агентов.

Таким образом, наибольшую эффективность терапии инфекционных заболеваний следует ожидать от антивирусных препаратов, сочетающих этиотропный и иммуномодулирующий эффекты. Также весьма желательным свойством препарата должна быть его поливалентность, поскольку применение антивирусных химиопрепаратов сопровождается появлением ингибитор-резистентных штаммов вирусов. Наряду с поиском новых антивирусных лекарственных средств в ряду производных аминоадамантанов, модифицированных пиримидиновых и пуриновых оснований, фосфорорганических синтетических соединений, полианионов, интенсивный поиск идет среди соединений растительного происхождения.

Результатом более чем десятилетних усилий ученых (НИИ физико-химической медицины РАМН) и врачей явился новый отечественный противовирусный препарат ПАНАВИР. В основу его разработки были положены идеи лауреата Нобелевской премии академика Николая Николаевича Семенова о биологически активных веществах, которые содержатся в быстро делящихся клетках растений (как эволюционного аналога эмбриональных и стволовых клеток млекопитающих) и обладают уникальными регуляторными свойствами. Активной субстанцией препарата ПАНАВИР является растительный биологически активный полисахарид, относящийся к классу гексозных гликозидов и состоящий из глюкозы (38,5%), галактозы (14,5%), рамнозы (9,0%), маннозы (2,5%), ксилозы (1,5%), уроновых кислот (3,5%).

Препарат был успешно апробирован во многих лечебно-профилактических учреждениях и научно-исследовательских институтах РФ. В настоящее время для клинического применения ПАНАВИРа зарегистрирована лекарственная форма в виде 0,004% раствора для инфузий геля для наружного применения.

Препарат не обладает мутагенными, эмбриотоксическими, тератогенными, пирогенными и гемолитическими свойствами. По-видимому, единственным противопоказанием к применению являются аллергические реакции организма на сахара. Несомненным достоинством препарата является низкая токсичность, что обеспечивает большую терапевтическую широту. Проявления токсичности ПАНАВИРа в эксперименте наблюдались в дозах, превышающих терапевтические для мелких лабораторных животных (мыши, крысы) в 140-580 раз, для крупных животных (собаки) – в 4500 раз. При клиническом применении токсические свойства препарата можно прогнозировать только при сильных передозировках.

В медицинской практике ПАНАВИР рекомендован для лечения герпесвирусных инфекций, в том числе генитального рецидивирующего герпеса и клещевого энцефалита. К настоящему моменту получен достаточно обширный клинический опыт применения этого препарата как по рекомендованным нозологиям (герпетическая инфекция и клещевой энцефалит), так и по широкому кругу других инфекционных заболеваний – цитомегаловирус, вирус папилломы человека, вирус Эпштейна-Барра.

академик РАМН, профессор

В. И. Сергиенко

^ Доклинические исследования на моделях вирусных инфекций


Доклинические исследования на моделях вирусных инфекций на протяжении ряда лет проходили в основном в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского и в НИИ физико-химической медицины РАМН.

В экспериментах in vitro было показано, что ПАНАВИР обладает относительно низким цитотоксическим и антипролиферативным действием в отношении целого ряда клеточных культур (перевиваемые клетки линии Vero, диплоидные клетки фибробластов эмбрионов человека, клетки SW-13). В ходе токсикологических исследований было выявлено, что ЛД50 в несколько тысяч раз выше оптимальной терапевтической дозы, показано, что препарат не обладает тератогенными, мутагенными свойствами, не изменяет реологические показатели крови. Доклинические исследования in vitro и in vivo выявили поливалентную противовирусную эффективность препарата при лечении ряда экспериментальных вирусных инфекций.

Так, под руководством проф. А.А.Кущ в лаборатории клеточной инженерии ГН НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН была показана высокая противовирусная активность ПАНАВИРа в отношении вирусов простого герпеса (ВПГ) типов 1 и 2 и цитомегаловируса (ЦМВ). Препарат в определенном диапазоне доз полностью предотвращал вирус-индуцированное цитопатическое действие (ЦПД) в культурах клеток, обладал способностью тормозить развитие ЦПД в клетках, повышал жизнеспособность клеток в присутствии вирусов, полностью подавлял экспрессию поздних белков ВПГ-2 через 72 ч после заражения, полностью подавлял экспрессию сверхранних, ранних и поздних белков ВПГ-2 в течение 48 ч после заражения. В эксперименте на животных ПАНАВИР значимо увеличивал выживаемость зараженных ВПГ-1 мышей при внутривенном введении препарата и при применении в форме ректальных суппозиториев.

Интересные результаты были получены при исследовании противовирусной активности препарата в условиях экспериментально вызванной вирусом гепатита С (ВГС) инфекции, модель которой была разработана проф. П.Г. Дерябиным. Было установлено, что ПАНАВИР обладает способностью тормозить репликацию ВГС, существенно снижать инфекционную активность вируса, повышать жизнеспособность инфицированных клеток в дозах, в которых препарат не обладает цитотоксическим эффектом. По мнению автора, это свидетельствует о высокой противовирусной активности ПАНАВИРа в отношении инфекции, вызванной ВГС в культурах клеток. Ряд экспериментальных работ подтвердил наличие выраженного, в той или иной степени, антивирусного эффекта ПАНАВИРа в отношении инфекций, вызываемых самыми разными вирусами: клещевого энцефалита, кори, бешенства, гриппа А и В, аденовирусами и т.д.

Таким образом, экспериментальные данные позволили сделать вывод о поливалентном характере противовирусной активности нового препарата, а отмечаемое при этом повышение жизнеспособности клеток – предположить наличие в механизме его действия иммунотропного компонента. Это предположение полностью подтвердилось в последующих исследованиях.

Во-первых, в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского была доказана митогенная активность ПАНАВИРа в отношении иммунокомпетентных клеток.

Во-вторых, в первой фазе клинических исследований на здоровых добровольцах было обнаружено, что ПАНАВИР увеличивает способность лейкоцитов к продукции α- и γ-интерферонов, т. е. является индуктором интерферонов.

В третьих, уже в процессе клинических исследований при различных вирусных инфекциях было показано, что лечение ПАНАВИРом приводит к нормализации всех основных показателей иммунитета, т.е. те показатели, которые выше нормы, – ПАНАВИР понижает, а те показатели, которые ниже нормы, – ПАНАВИР повышает.

Последнее обстоятельство открывает перспективы использования ПАНАВИРа не только при лечении вирусных заболеваний, но и других, связанных со сбоями в работе иммунной системы (например, аутоиммунных).


^ Эффективность и переносимость препарата ПАНАВИР в терапии ревматоидного артрита, сочетанного с герпетической инфекцией.


Институт ревматологии РАМН

^ Балабанова Р.М., Егорова О.Н.


Несмотря на фундаментальные открытия и достижения современной медицины и микробиологии, с каждым годом статистика вирусных заболеваний неуклонно ухудшается. Рост вирусных заболеваний – индикатор глобального ухудшения иммунного статуса населения.

Одним из основных факторов, способствующих проявлению и рецидивированию герпетической инфекции, является снижение иммунологической реактивности организма. Нормальное функционирование иммунной и противовирусной систем после первого контакта с герпесвирусами обеспечивает мощный иммунитет к таким инфекциям как цитомегаловирус (CMV), вирус Эпштейна-Барра (EBV), ветряная оспа и т.д. В то же время у лиц с измененным иммунным ответом, к которым, в первую очередь, относятся больные ревматического профиля, длительное время находящиеся на иммуносупрессивной терапии, герпесвирусные заболевания имеют склонность к длительному персистированию с реактивацией вируса после повторного инфицирования, стресса, охлаждения и т.д.

В основе противовирусного иммунодефицита лежит уникальная способность вирусов вырабатывать белки, блокирующие рецепторы главного комплекса гистосовместимости I и II класса и, таким образом, прерывающие передачу сигнала от антигенпрезентирующих клеток клеткам иммунной системы с последующим угнетением выработки цитокинов, участвующих в иммунном ответе. В создавшейся иммунологической блокаде герпесвирусы не только персистируют, но и репродуцируются в клетках иммунной системы, обусловливая гибель или снижение функциональной активности этих клеток, что способствует развитию вторичных иммунодефицитных состояний, поддерживающих длительную персистенцию вирусов. Таким образом, возникает своеобразный порочный круг. Следует отметить, что выявленные нарушения в иммунной и ИФН системах сохраняются как в фазе рецидива, так и в фазе ремиссии, что необходимо учитывать при лечении больных герпетической инфекцией.

Причинами роста заболеваемости в значительной мере является разнообразие клинических форм герпесвирусной инфекции, рецидивирующее течение, невозможность полной элиминации вируса из организма при использовании известных противовирусных препаратов. Лечение больных с герпесвирусной инфекцией направлено на снижение тяжести текущих эпизодов обострения, удлинение межрецидивного периода, предотвращение новых рецидивов заболевания, прекращение вирусовыделения и распространения инфекции. По мнению ряда авторов, большую роль играет в лечении герпесвирусной инфекции патогенетическая терапия, назначенная по результатам выявленных нарушений в иммунном статусе больного и направленная на коррекцию дефектов иммунного ответа, так как периодическое применение виростатика не защищает от развития последующих рецидивов.

Изложенные выше общие принципы противовирусной терапии предопределяют комплексный системный подход к лечению герпесвирусной инфекции, причем в случае хронического рецидивирующего характера инфекции необходимым условием борьбы с этим заболеванием является проведение комплексной противовирусной терапии. Длительность, интенсивность и объем терапевтических вмешательств определяются клинической формой заболевания и тяжестью его течения, а также периодом болезни, возрастом больного, наличием осложнений и сопутствующей патологии.

Несмотря на то, что ревматические заболевания (РЗ) часто осложняются развитием или обострением хронической вирусной инфекции, вопрос о необходимости включения противовирусной терапии в комплексное лечение находится в стадии обсуждения.

В связи с вышеизложенным целью настоящей работы явилось изучение клинической эффективности ПАНАВИРа у больных ревматоидным артритом с сопутствующей герпетической инфекцией, что было проведено в Институте ревматологии РАМН на основании решения ФГУ (протокол № 13 заседания Бюро ФГУ НП НЦ ГСМП от 07.07.05).

^ Материалы и методы исследования

Рандомизированное открытое контролируемое исследование эффективности и переносимости 5,0 мл – 0,004% раствора ПАНАВИРа проведено на больных ревматоидным артритом (РА) с сопутствующей герпетической инфекцией, находившихся на стационарном лечении в клинике ИР РАМН с последующим их наблюдением в амбулаторных условиях.

Методы исследования, этические нормы, критерии отбора и исключения пациентов из исследования, а также другие обязательные критерии протокола исследования выполнены в соответствии с утвержденным Протоколом клинических испытаний.

На основании данных подробного клинического обследования пациентов были проанализированы сопутствующие заболевания.

Критериями включения пациентов в исследование служили:

Достоверность диагноза РА;

Больные в возрасте 16 -70 лет;

Клинические признаки активной или хронической вирусной инфекции (более 3-х рецидивов в год);

Письменное согласие больного на участие в исследовании.

Критериями исключения были:

Период беременности и лактации;

Аллергия на медикаменты и пищевые продукты;

Склонность к астмоидным приступам;

Необходимость внутрисуставных инъекций;

Тяжелые заболевания печени;

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания;

Тяжелые заболевания почек;

Фенилкетонурия;

Гематологические заболевания;

Язва желудка или 12-перстной кишки в течение последних 12 месяцев;

Непереносимость НПВП;

Сахарный диабет 1 типа;

Участие в клиническом испытании других лекарственных средств;

Отсутствие письменного согласия на участие больного в исследовании.

Рандомизация проводилась по принципу разделения на группы I, II, III при поступлении в стационар 90 пациентов с РА, с выявленными у них антителами семейства Herpesviridae. I группа была пролечена ПАНАВИРом внутривенно по 5,0 мл – 0,004% через день №3 и через 2 дня №2, повторный курс – через 2 мес. Во II группе пациенты получали лечение АЦИКЛОВИРом по 1 таблетке (200 мг) 5 раз в день в течение 7 дней с повторными курсами через каждые 3 недели в течение 6 мес. Больным III группы проводили внутримышечное введение цитостатического препарата - метотрексата в дозе 7,5 мг еженедельно. Введение глюкокортикоидных гормонов внутрисуставно, внутримышечно или в виде пульс-терапии исключалось. Таким образом, ПАНАВИР и АЦИКЛОВИР на этот период времени применяли в качестве базисных препаратов. В период исследования все пациенты принимали per os нестероидные противовоспалительные препараты – диклофенак в дозе 100-150 мг/сутки, кортикостероидный препарат метипред в дозе по 5-10 мг/сутки, цитостатический препарат метотрексат в дозе 7,5 мг еженедельно.

Длительность исследования составила 12 месяцев (6 месяцев лечения и 6 месяцев наблюдения).

Клиническую эффективность ПАНАВИРа оценивали по суставному синдрому, системным проявлениям и рецидивированию вирусной инфекции в динамике: до лечения, через 1 мес. (после первого курса ПАНАВИРа), 3 мес. (до второго курса ПАНАВИРа), 4 мес. (после второго курса ПАНАВИРа) и через 6 мес. (отдаленные результаты). Анализ лабораторно-иммунологического исследования (клинический анализ крови, острофазовые белки, белковые фракции, креатинин, ревматоидный фактор) проводился в эти же сроки.

Серологическое обследование (определение титра антивирусных антител IgM и IgG ) и оценка показателей интерферонового статуса (сывороточный интерферон, α-интерферон и γ-интерферон ) проводили до лечения, через 1 мес. и 4 мес. наблюдения. Лабораторное обследование больных было проведено в ГУ Институте ревматологии (проф. Сперанский А.И. и к.м.н. Кашникова Л.В.). Серологическое исследование и определение интерферонового статуса – в Медбиоспектре (к.м.н. Чувиров Г.Н. ).

Суммарный эффект лечения оценивался врачом и пациентом.

^ Результаты исследования

Характеристика пациентов

В исследование вошли пациенты в возрасте от 31 до 69 лет с длительностью болезни от 1 года до 5 лет с умеренной активностью заболевания (2 степень), серопозитивные по ревматоидному фактору, преимущественно с системными проявлениями болезни (табл. 1). По основным показателям группы были сопоставимы. У всех больных была рецидивирующая герпетическая инфекция, преимущественно CMV (60,0%) и EBV (48,8%), у 3/4 больных инфекция носила смешанный характер (табл. 2).

Практически все пациенты до лечения противовирусными препаратами в течение 6 месяцев находились на иммуносупрессивной терапии цитостатиками, кортикостероидами, что, вероятно, способствовало активации хронической вирусной инфекции. В анамнезе у 3/4 пациентов отмечали рецидивирование респираторно-вирусных и других коморбидных вирусных инфекций.


^ Таблица 1. Общая характеристика больных РА с коморбидной герпетической инфекцией

Признак

I группа

(n=30)

II группа

(n=30)

III группа

(n=30)

Пол:

мужчины

женщины


3

27


2

28


3

27

Возраст, лет

М+m


39,4+9,7


41,6+10,1


40,8 +9,9

Длительность болезни, мес.

М+m


33,7± 18,7



32,6+19,1


34,1± 19,2

Активность:

1

2

3


4

17

9


3

19

8


3

19

8

Стадия:

1

2

3

4


1

20

9

-


1

18

11

-


-

19

11

-

Функциональная недостаточность:

0

1

2

3



6

22

1

1



4

25

1

-



5

22

2

1

Ревматоидный фактор, +

30

30

30

Внесуставные проявления:

ревматоидные узлы

полинейропатия

кожный васкулит

анемия

субфебрилитет

асептические некрозы костей

лимфаденопатия



-

9

6

9

12

1


16



1

8

5

8

15

-


16



1

9

5

9

15

1


17


^ Таблица 2. Частота выявления методом ИФА антител к семейству Herpesviridae у больных РЗ c коморбидной вирусной инфекцией

Антитела

к Herpesviridae


I группа

(n=30)

n /%

II группа

(n=30)

n /%

III группа

(n=30)

n /%

EBV

IgG к VCA


IgG к EA


13/43,3


7/23,3


15/50,0


8/26,6


13/43,3


8/26,6

CMV

IgM


IgG


8/26,6


19/63,3


7/23,3


20/66,6


8/26,6


18/60,0

HSV 1

IgM


IgG


3/10,0


8/26,6


3/10,0


10/33,3


4/13,3


8/26,6

HSV 2

IgM


IgG


1/3,3


4/13,3


2/6,6


4/13,3


–


3/10,0


До начала исследования отмена базисной терапии цитостатиками осуществлялась по причине рецидивирующей (1-2 раза в месяц) вирусной инфекции у 53 больных, снижение на 5,25 мг в сутки дозы кортикостероидов – у 27 (30%), другие препараты применялись в стандартных дозах и схемах.

Исследование уровня антител к вирусам в зависимости от проводимой терапии выявило повышение титров антител к CMV и EBV у больных как на фоне терапии иммунодепрессантами (57,7%), так и кортикостероидами (40,3%) и НПВП (27,1%) .

Параллельно клинико-лабораторным и серологическим исследованиям был проведен анализ показателей интерферонового статуса у данной группы пациентов. В целом по группе выявлено снижение продукции α - и γ- интерферона на фоне умеренного повышения циркулирующего интерферона по сравнению с донорами (р<0,5 ) (рис.1).


^ Рисунок 1. Показатели интерферонового статуса у пациентов с РА с сопутствующей герпетической инфекцией (n= 90 )



^ Результаты терапии

В исследование были включены 90 пациентов, соответствовавшие критериям включения. Как уже приводилось выше (табл. 2, рис. 1), у больных с диагнозом РА выявлялись признаки активной и/или хронической репликации вирусов EBV,CMV, HSV 1-2 на фоне интерферонового дефицита. Клинически это проявлялось частым субфебрилитетом, общим недомоганием, миалгиями, артралгиями и артритом, лимфаденопатией, сыпью на лице и теле, болью в горле и рядом других симптомов. Таким образом, наличие коморбидной вирусной инфекции при РА свидетельствовало о необходимости включения в комплексную терапию противовирусных препаратов.

Через месяц после первого курса терапии выбывших из исследования не было. Обострения основного заболевания в I и II группах не выявлено. Переносимость препарата ПАНАВИР была хорошей: аллергических реакций у пациентов не наблюдалось.

Лечение противовирусными препаратами улучшило ответ на противовоспалительную терапию: уменьшились боли и утренняя скованность в суставах, не отмечено вовлечения новых суставов в воспалительный процесс, появилась положительная динамика лабораторных показателей (тенденция к снижению СОЭ, РФ, ЦИК) (табл. 3,4,6,7). Однако следует отметить, что у 5 пациентов после 2-3 введения ПАНАВИРа отмечалось выраженное клиническое обострение HSV 1, которое быстро купировалось к окончанию первого курса лечения. У пациентов III группы на фоне приема метотрексата в дозе 7,5 мг в неделю существенных изменений в клинической картине выявлено не было (табл. 7,8).

Второй курс ПАНАВИРа, который был проведен через 2 мес., у 27 пациентов способствовал дальнейшей стабилизации клинической симптоматики: выраженность боли уменьшилась на 1-2 балла у 23 пациентов, длительность утренней скованности сократилась практически у всех больных от 45 до 30 минут. Число воспаленных или болезненных суставов сократилось от 11 до 6, индекс Ричи – от 14 до 7 пунктов, что сопровождалось снижением СОЭ у 15 пациентов. В меньшей степени отмечена динамика острофазовых белков: серомукоид снизился лишь у 10 больных, С-реактивный белок – у 6 пациентов. Содержание гемоглобина, число тромбоцитов колебались в пределах нормальных величин. Это касается и уровня печеночных трансаминаз, что свидетельствует об отсутствии токсического эффекта ПАНАВИРа на функцию печени и кроветворных органов. Показатели, характеризующие состояние гуморального иммунитета, такие как титр РФ, криоглобулины, ЦИК, иммуноглобулины, имели тенденцию к нормализации у половины пациентов.

На фоне второго курса терапии ПАНАВИРом было отмечено обострение герпетической инфекции у 3 пациентов. У одной пациентки развился распространенный herpes Zoster, что, вероятно, способствовало обострению основного заболевания, и потребовало проведения пульс-терапии кортикостероидами и увеличения дозы преднизолона с 5 мг /сутки до 15 мг/сутки.


^ Таблица 3.Динамика клинических показателей на фоне ПАНАВИРа через 1 месяц наблюдения (n=30)

Покaзатель

До лечения

Через 1 мес. лечения

P

Боль в покое по ВАШ (см )

3,4±1,7


3,1±1,4


0,46


Боль в покое (балл)

1,6±1,0

1,0±0,9

0,2

Боль при движении по ВАШ (см)

4,3±1,0

3,5±1,1

0,008

Боль при движении (балл)

2,2±0,7


1,6±0,6


0,004

Утренняя скованность (мин)

89±42,1


47±30,9

0,001*


Число воспаленных суставов

14,4±5,4


8,7±4,3


0,02*


Число болезненных суставов

15,8±5,4


9,3±4,1


0,03


Индекс Ричи

20,3±9,39

12,6±7,6

0,04*

DAS 28

<3,7

≤2,4




ПВА

70

20




* – статистическая достоверность


^ Таблица 4. Динамика клинических показателей на фоне приема АЦИКЛОВИРа через 1 месяц наблюдения (n=30)

Покaзатель

До лечения

Через 1 мес. лечения

P

Боль в покое по ВАШ (см )

3,6±1,4


2,9±1,0


0,34


Боль в покое (балл)

1,5±1,0

0,9±0,9

0,2

Боль при движении по ВАШ (см)

4,5±1,1

3,0±1,2

0,06

Боль при движении (балл)

2,4±0,6


1,0±0,4


0,004

Утренняя скованность (мин)

85±39,8


42±32,9

0,002*


Число воспаленных суставов

15,3±6,1


9,1±3,7


0,05*


Число болезненных суставов

16,0±6,9


8,8±4,0


0,001*


Индекс Ричи

22,3±10,7

14,3±7,6

0,04*

DAS 28

<3,7

<2,4




ПВА

75

40




* – статистическая достоверность


^ Таблица 5. Динамика клинических показателей на фоне приема Метотрексата через 1 месяц наблюдения (n=30)

Покaзатель

До лечения

Через 1 мес. лечения

P

Боль в покое по ВАШ (см )

3,5±1,6


3,4±1,4


0,57


Боль в покое (балл)

1,7±1,02

1,5±1,0

0,34

Боль при движении по ВАШ (см)

4,3±1,0

4,2±1,1

0,81

Боль при движении (балл)

2,5±0,9


2,3±0,8


0,4

Утренняя скованность (мин)

76±39,7


72±37,4

0,02*


Число воспаленных суставов

14,9±6,0


12,6±4,3


0,5


Число болезненных суставов

16,0±6,7


14,3±6,0


0,03


Индекс Ричи

21,6±9,4

19,1±8,6

0,07

DAS 28

<3,7

<2,4




ПВА

65

60




* – статистическая достоверность


^ Таблица 6. Динамика лабораторных показателей через 1 месяц терапии ПАНАВИРом (n=30)

Покaзатель

До лечения

Через 1 мес. лечения

P

Гемоглобин (г/л)

119±13,4

120±13,9

0,17

СОЭ (мм/ч)

28±17,7

25,6±16,4

0,3

Серомукоид

(ед./л)

0,9±0,4

0,3±0,5

0,01*

СРБ (мг%)

0,8±0,3

0,3±0,4

0,03

РФ (титр)

1/180±52,1

1/110±39,6

0,04*

ЦИК (%)

276±38,1

227±35,5

0,05*

* – статистическая достоверность


^ Таблица 7. Динамика лабораторных показателей через 1 месяц терапии АЦИКЛОВИРом (n=30)

Покaзатель

До лечения

Через 1 мес. лечения

P

Гемоглобин (г/л)

120±12,8

122±13,6

0,5

СОЭ (мм/ч)

28,5±17,9

25,0±17,8

0,05

Серомукоид

(ед./л)

0,8±0,4

0,5±0,2

0,01*

СРБ (мг%)

0,7±0,2

0,3±0,4

0,2*

РФ (титр )

1/180±52,1

1/96±32,4

0,001*

ЦИК (%)

255±37,4

180±29,1

0,05*

* – статистическая достоверность


^ Таблица 8. Динамика лабораторных показателей через 1 месяц терапии Метотрексатом (n=30)

Покaзатель

До лечения

Через 1 мес. лечения

P

Гемоглобин (г/л)

117±13,0

119±13,9

0,11

СОЭ (мм/ч

27,2±16,7

26,3±16,7

0,23

Серомукоид

(Ед/л)

0,9±0,5

0,6±0,5

0,09

СРБ (мг%)

0,7±0,3

0,5±0,4

0,34

РФ (титр )

1/160±47,2

1/130±38,5

0,04*

ЦИК (%)

281±39,4

276±38,1

0,81

* – статистическая достоверность


Во II группе больных на фоне ежемесячного приема АЦИКЛОВИРа по 1 г в сутки в течение 7 дней побочных реакций отмечено не было, переносимость препарата была хорошая. У 3/4 пациентов отмечали стабильную положительную клиническую динамику. Следует отметить, что после второго курса приема противовирусной терапии был выявлен эффект синергии в отношении базисного препарата МЕТОТРЕКСАТа, который ранее отсутствовал, у 15 (25%) из 60 больных.

В III группе к 4 мес. наблюдения также был отмечен удовлетворительный клинический эффект. Однако у 14 (46,6%) пациентов рецидивировала вирусная инфекция, что потребовало временно отменить или снизить дозу метотрексата у 11 больных.

Отдаленные результаты, полученные через 6 мес. после терапии, обнадежили в правильности нашего подхода к лечению больных РА, течение которого было осложнено рецидивирующей или латентно-протекающей вирусной инфекцией. Практически все показатели в I группе, отражающие суставной статус, улучшились в 2 и более раза по сравнению с группой, находившейся на лечении только базисными препаратами. При сравнении лабораторных показателей до начала исследования и в конце шестимесячного исследования статистически достоверно снизился титр РФ (p<0,05, t-тест), уровень серомукоида (p<0,02).

К 12 мес. после проведенного лечения под наблюдением находился 71 пациент, 19 человек выбыли из исследования по семейным обстоятельствам. В данный период у 29 больных была отмечена ремиссия основного заболевания : 9 из I группы, 15 – II и 5 – III.

Рецидивирование вирусной инфекции наблюдали у 31 пациента (43,6%), из этого числа – у 15 человек из III группы, получающих только базисную терапию; у 10 – из I и 6 – из II группы. В связи с этим им было проведено 4 курса АЦИКЛОВИРа по 1 г в сутки в течение 7 дней, что способствовало значительному снижению персистенции вирусной инфекции и стабилизации основного заболевания.

Лабораторную диагностику Herpesviridae осуществляли методом ИФА, который является одним из наиболее распространенных методов, позволяющих определить наличие антигена с помощью выявления антител классов IgG, IgA, IgM, меченных ферментами. Таким образом, ИФА позволяет определить стадию вирусного заболевания, что бывает крайне необходимо для назначения противовирусной терапии.

В результате серологического обследования во всех группах у пациентов с РА, сочетанной с коморбидной вирусной инфекцией, было выявлено повышение титров антител IgM и IgG к CMV и EBV (табл. 2).

Через месяц после проведенной противовирусной терапии у 29 (48,3% ) из 60 пациентов было зафиксировано отсутствие выработки антител IgM и IgG к Herpesviridae, в том числе у 16 (53,3%) пациентов на фоне парентерального введения ПАНАВИРа (р < 0,02) (Рис.2). У 4 больных был отмечен рецидив Нerpes labialis через 3-4 нед. после курса ПАНАВИРа и у 3 – признаки ОРВИ. Второй курс ПАНАВИРа способствовал снижению титров антител Herpesviridae у 18 (60,0%) больных (рис. 2, табл. 9).

Во II группе показатели серологического исследования методично регрессировали через месяц лечения у 13 (43,3%) (р < 0,5 ), а к 4 мес. приема АЦИКЛОВИРа у 3/4 пациентов отмечена стабильная положительная серологическая динамика (рис. 3, табл. 10).

В III группе, на фоне месячного приема 7,5 мг в неделю МЕТОТРЕКСАТа, существенных изменений при серологическом обследовании не выявлено (рис. 4). К 4 мес. наблюдения у 11 (36,6%) пациентов было зафиксировано увеличение титров антител IgM и IgG к Herpesviridae, и у 6 пациентов (20%) впервые выявлены антитела IgG к ВПГ 1-2 (4) и к CMV (1), а также IgM к ВПГ 2 (1) (рис. 4, табл. 11).


^ Рисунок 2. Динамика числа больных РА с наличием антител IgM и IgG к Herpesviridae на фоне терапии ПАНАВИРом (n=30)



Рисунок 3. Динамика числа больных РА с наличием антител IgM и IgG к Herpesviridae на фоне терапии АЦИКЛОВИРом (n=30)




^ Рисунок 4. Динамика числа больных РА с наличием антител IgM и IgG к Herpesviridae на фоне терапии метотрексатом (n=30)



Таблица 9. Динамика частоты выявления антител к семейству Herpesviridae методом ИФА у больных РА с сопутствующей герпетической инфекцией через 4 месяца терапии ПАНАВИРом (n=30)

Покaзатель

До лечения

титр / n

Через 4 мес. лечения, титр / n

P

IgG к VCA (EBV) (1:160)

360/13

160/6

0,02*

IgG к EA (EBV)

(1: 20)

70/7


40/3

0,15

IgM к CMV (1:2700)

3600/8

2700/4

0,01

IgG к CMV

(1:8100)

40600/19

24300/8

0,01*


IgM к HSV1

(1:2700)

3200/3


0

0,02*

IgG к HSV1 (1:8100)

12150/8

8100/4

0,22

IgM к HSV2 (1:2700)

2700/1

900/1

0,50

IgG к HSV2 (1:8100)

16400/4

2250/1

0,34

* – статистическая достоверность

n – число больных с выявленным титром антител IgM и IgG

Таблица 10. Динамика частоты выявления антител к семейству Herpesviridae методом ИФА у больных РА с сопутствующей герпетической инфекцией через 4 месяца терапии АЦИКЛОВИРом (n=30)

Покaзатель

До лечения

титр / n

Через 4 мес. лечения, титр / n

P

IgG к VCA (EBV) (1:160)

360/13

160/6

0,02*

IgG к EA (EBV)

(1: 20)

70/7


40/3

0,15

IgM к CMV (1:2700)

3600/8

2700/4

0,01*

IgG к CMV

(1:8100)

40600/19

24300/8

0,1*


IgM к HSV1

(1:2700)

3200/3


0

0,02

IgG к HSV1 (1:8100)

12150/8

8100/4

0,22*

IgM к HSV2 (1:2700)

2700/1

900/1

0,50

IgG к HSV2 (1:8100)

16400/4

2250/1

0,34

* – статистическая достоверность

n – число