Реферат: Российская федерация федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

RU

(11)

2348408

(13)

C1




(51)  МПК

A61K31/455   (2006.01)
A61P9/06   (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 28.04.2010 - действует







(21), (22) Заявка: 2007134766/14, 18.09.2007

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
18.09.2007

(46) Опубликовано: 10.03.2009

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: RU 2008903 C1, 15.03.1994. WO 03005998, 23.01.2003. АРТЕМЬЕВА О.В. «Аритмогенное действие адреналина при коррекции дислипидемии». Бюл.эксп.биол.мед. 2005, т.139, №3, с.274-276, реферат, найдено 04.06.2008 из Интернет на: www.CNSHB.ru/jour/j_as?id=79061. YAMAMOTO E et al. "Enhancement of cardiac oxidative stress by tachycardia and its critical role

Адрес для переписки:
430000, Республика Мордовия, г.Саранск, ул. Большевистская, 68, ГОУВПО "МГУ им. Н.П. Огарева", отдел патентов и стандартов

(72) Автор(ы):
Зорькина Ангелина Владимировна (RU),
Артемьева Ольга Витальевна (RU),
Коряйкина Алина Васильевна (RU)

(73) Патентообладатель(и):
^ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева" (RU)

(54) ^ СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии и кардиологи, и касается профилактики нарушений ритма сердца. Для этого на фоне моделирования нарушения липидного и углеводного обмена вводят производное 5-оксиникотиновой кислоты - соединение ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг внутримышечно один раз в сутки в течение 10 дней с последующим моделированием ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий. Способ обеспечивает эффективную профилактику аритмий в сочетании с минимальными кардиотоксическими эффектами за счет антигипоксического, противоишемического и коронародилатирующего действия ЛБК-149. 2 табл.

(56) (продолжение):

in cardiac hypertrophy and fibrosis. J Hypertens. 2006 Oct;24(10):2057-69, реферат найдено 04.06.2008. PMID: 16957567 [PubMed - indexed for MEDLINE] LOUHELAINEN M. et al. Lipoic acid supplementation prevents cyclosporine-induced hypertension and nephrotoxicity in spontaneously hypertensive rats. J Hypertens. 2006 May;24(5):947-56, реферат, найдено 04.06.2008 PMID: 16612258 [PubMed - indexed for MEDLINE].

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии и кардиологии.

Известен способ лечения нарушений ритма сердца, включающий антиоксидантную терапию (RU 2008903, МПК 5 А61К 31/355, А61К 31/375, опубл. 15.03.1994).

Недостатком известного способа является наличие побочных и токсических эффектов, а также проаритмогенное действие антиаритмических препаратов. Это связано с тем, что антиаритмическая терапия носит симптоматический характер и не воздействует на причинный фактор нарушений сердечного ритма.

Технический результат заключается в повышении эффективности противоаритмической терапии и снижении ее побочных и токсических эффектов.

Сущность изобретения заключается в том, что в способе профилактики нарушений ритма сердца в эксперименте, включающем антиоксидантную терапию, на фоне моделирования нарушения липидного и углеводного обмена в качестве антиоксиданта вводят производное 5-оксиникотиновой кислоты - соединение ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг внутримышечно один раз в сутки в течение 10 дней с последующим моделированием ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий.

Производное 5-оксиникотиновой кислоты - соединение ЛБК-149 (протекор) синтезировано в лаборатории биорегуляторов Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ). Относится к новой группе антиоксидантов, оказывающих антигипоксическое, противоишемическое и коронародилатирующее действие (Сернов Л.Н., Смирнов Л.Д., 1996; Светликова И.В. и соавт., 1996), практически нетоксичное соединение, LD50 при введении в брюшную полость мышам превышает 5000 мг/кг.

Способ осуществляют следующим образом. В течение 30 суток крысам моделировались сочетанные нарушения липидного и углеводного обмена (аллоксан-холестериновая дислипидемия). В брюшную полость животным вводился раствор аллоксана однократно в дозе 135 мг/кг и затем внутрь масляный раствор холестерина в дозе 40 мг/кг в течение 30 суток (Артемьева О.В., Зорькина А.В. 2005). Таким образом, воспроизводились проатерогенные изменения липидного обмена. Данная модель характеризуется не только дисбалансом фракций липопротеидов, но и изменением уровня триглицеридов, гипергликемией. Модель позволяет исследовать развитие аритмий и антиаритмическую активность лидокаина в условиях, приближенных к клиническим. В течение последних 10 дней эксперимента (с 21 по 30 сутки) животным вводилось производное 5-оксиникотиновой кислоты - соединение ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг внутримышечно один раз в сутки (на фоне продолжающегося воспроизведения аллоксан-холестериновой дислипидемии). По окончании эксперимента на 31 сутки животным моделировались ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии. Ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии воспроизводили с помощью перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии, которую осуществляли на уровне нижнего края ушка предсердий. Выполнив торакотомию, вскрывали перикард и обнажали сердце, затем под нисходящую ветвь левой коронарной артерии подводили лигатуру, концы которой продевали в полость полиэтиленовой трубки с фиксатором. При подтягивании концов лигатуры достигалась окклюзия коронарной артерии. При ослаблении лигатуры наступало восстановление коронарного кровотока - реперфузия. Во время выполнения этой процедуры животные находились на искусственной вентиляции комнатным воздухом, которую осуществляли с помощью модернизированного аппарата искусственной вентиляции РО-2. Моделирование аритмий проводилось на наркотизированных животных (тиопентал-натрий в дозе 40 мг/кг внутрибрюшинно, однократно). За 2-3 мин до моделирования аритмии с целью предупреждения нарушений сердечного ритма вводился лидокаин внутривенно в дозе 10 мг/кг (5% от LD50). В работе использовался 2% раствор лидокаина в ампулах по 2 мл производства EGIS PHARMACEUTICALS Ltd. В течение 30 минут окклюзии и 10 минут реперфузии регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении. При анализе ЭКГ принимали во внимание изменения частоты сердечных сокращений в опыте, частоту эктопических сокращений (ЧЭС), частоту возникновения желудочковых экстрасистол (ЖЭ), желудочковой тахикардии (ЖТ), фибрилляции желудочков (ФЖ), нарушений проводимости, а также начало возникновения и продолжительность аритмий, учитывалась летальность подопытных крыс.

Для определения поставленной задачи были сформированы следующие группы.

1. Интактные (ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии моделировались на животных без фонового нарушения липидного и углеводного обмена).

2. Интактные + лидокаин (ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии моделировались на животных без фонового нарушения липидного и углеводного обмена + за 2-3 мин до моделирования аритмий вводился лидокаин).

3. Дислипидемия (ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии моделировались на животных с аллоксан-холестериновой дислипидемией).

4. Дислипидемия + лидокаин (ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии моделировались на животных с аллоксан-холестериновой дислипидемией + за 2-3 мин до моделирования аритмий вводился лидокаин).

5. Дислипидемия + производное 5-оксиникотиновой кислоты (ЛБК-149) (ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии моделировались на животных с аллоксан-холестериновой дислипидемией, получавших в течение последних 10 суток эксперимента производное 5-оксиникотиновой кислоты).

6. Дислипидемия + производное 5-оксиникотиновой кислоты (ЛБК-149) +лидокаин (ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии моделировались на животных с аллоксан-холестериновой дислипидемией, получавших в течение последних 10 суток эксперимента производное 5-оксиникотиновой кислоты + за 2-3 мин до моделирования аритмий вводился лидокаин).

Пример. Эксперимент проводился на 60 белых половозрелых нелинейных крысах обоего пола массой 180-200 г.

Моделировались сочетанные нарушения липидного и углеводного обмена (аллоксан-холестериновая дислипидемия) в течение 30 суток. С 21 по 30 сутки крысы получали производное 5-оксиникотиновой кислоты в дозе 25 мг/кг внутримышечно один раз в сутки. На 31 сутки воспроизводили ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии, за 2-3 мин до моделирования аритмий вводился лидокаин внутривенно в дозе 10 мг/кг.

Полученные результата отражены в табл.1 и 2.

Таблица 1.

Влияние производного 5-оксиникотиновой кислоты (ЛБК-149) на антиаритмическую активность лидокаина при моделировании ранних окклюзионных аритмий в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии (М±m)

Условия проведения эксперимента

n

ЧСС исходная

ЧСС после введения лидокаина

ЧСС после ОКА

ЧЭС

Аритмии

Нарушения проводимости

Всего

ФЖ

Интактные

12

375+30

-

260±53''

120±63

9

3

2

Интактные + лидокаин

10

355±23

306±11

280±22

220

1*

0

0

Дислипидемия

10

340±72

-

253+30

30±14*

9

0

0

Дислипидемия + лидокаин

10

396±38

342+32

300±42

96±38

4

0

0

Дислипидемия + ЛБК-149

10

320+18

-

240±20

100±37

4

1

0

Дислипидемия + лидокаин + ЛБК-149

7

375±24

271+21

243±19

41±4#

2*^

0

0

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с данными моделирования аритмий на интактных животных; '' - p<0,05 по сравнению с исходными данными; # - р<0,05 по сравнению с эффектами лидокаина в условиях аритмии, моделированной на интактных животных; ^ - р<0,05 по сравнению с аритмией, моделированной на фоне нарушения обмена (контрольная группа); ОКА - окклюзия коронарной артерии.

Из данных результатов следует, что лидокаин проявлял общеизвестную антиаритмическую активность при моделировании ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий на животных без фонового нарушения липидного и углеводного обмена (интактная группа + лидокаин), достоверно снижая количество нарушений сердечного ритма (табл.1 и 2).

Однако у крыс с сочетанными нарушениями липидного и углеводного обмена (дислипидемия + лидокаин) не наблюдалось достоверной антиаритмической активности лидокаина. Ранние окклюзионные аритмии регистрировались в 40% случаев и были представлены эпизодами ЖТ и политопными ЖЭ (табл.1). При моделировании реперфузионных аритмий в условиях сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена не только достоверно снижалась антиаритмическая активность, но и наблюдалось кардиотоксическое действие препарата, о чем свидетельствует усугубление синусовой брадикардии сразу после реперфузии на 44% по сравнению с интактной группой и на 34% по сравнению с контрольной (дислипидемия без коррекции) (р<0,05). Нарушения сердечного ритма регистрировались в 80% случаев, причем у 30% животных пароксизмы ЖТ перешли в ФЖ, которая привела к гибели подопытных крыс. Несмотря на введение лидокаина, в ряде случаев возросла общая продолжительность реперфузионных аритмий (30-600 сек) (табл.2).

Таблица 2

Влияние производного 5-оксиникотиновой кислоты (ЛБК-149) на антиаритмическую активность лидокаина при реперфузии миокарда на фоне моделирования аллоксан-холестериновой дислипидемии (М±m)

Условия проведения эксперимента

n

Характер ритма

Аритмии

Нарушения проводимости

Начало, сек

Продолжительность, сек

ЧСС

ЧЭС

Всего

ФЖ

Интактные

9

247±46

90±36

9

0

2

13±5

300±86

Интактные + лидокаин

10

260±42

124±62

1*

1

1

4±1

30

Дислипидемия

10

213±12

50+35

8

0

4

30+10

30±15*

Дислипидемия + лидокаин

10

140±17*#

120±44

8#

3

0

54±17#

30-600

Дислипидемия + ЛБК-149

9

200±26

65; 40

2

0

2

45; 120

120; 250

Дислипидемия+ лидокаин + ЛБК-149

7

211±26#^

46±12

3

0

0

280±87#^

30-600

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с данными моделирования аритмий на интактных животных; # - р<0,05 по сравнению с эффектами лидокаина в условиях аритмии, моделированной на интактных животных; ^ - р<0,05 по срав нению с эффектами лидокаина в условиях аритмии, моделированной на фоне нарушения обмена; р<0,05 по сравнению с аритмией, моделированной на фоне нарушения обмена (контрольная группа).

Курсовое введение производного 5-оксиникотиновой кислоты (ЛБК-149) позволило повысить антиаритмический эффект лидокаина при моделировании ранних окклюзионных аритмий в условиях сочетанного нарушения липидного и углеводного обмена, что проявлялось в достоверном снижении частоты развития нарушений сердечного ритма, которые были зарегистрированы в 2 случаях из 7 (28%), представленные единичными ЖЭ с ЧЭС 41±4 в минуту (р<0,05) (табл.1), а также позволило достоверно отсрочить начало возникновения реперфузионных аритмий в данных условиях (4-5 минута эксперимента), что имеет важное значение в клинике (табл.2). Гибели животных не зарегистрировано.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что курсовое введение производного 5-оксиникотиновой кислоты - соединения ЛБК-149 животным с сочетанным нарушением липидного и углеводного обмена способствует повышению антиаритмической терапии и снижению ее кардиотоксических эффектов при моделировании ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий у крыс.


Формула изобретения

Способ профилактики нарушений ритма сердца в эксперименте, включающий антиоксидантную терапию, отличающийся тем, что на фоне моделирования нарушения липидного и углеводного обмена в качестве антиоксиданта вводят производное 5-оксиникотиновой кислоты - соединение ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг внутримышечно один раз в сутки в течение 10 дней с последующим моделированием ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий.