Реферат: Иксел (милнаципран): результаты клинического изучения селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (сиозсн)

Иксел (милнаципран): результаты клинического изучения селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН).

Введение

Иксел, являющийся антидепрессантом новой генерации СИОЗСН, недавно появился на отечественном фармацевтическом рынке. Однако анализ литературы свидетельствует о том, что этот препарат достаточно известен зарубежным исследователям и врачам. Отмечая особенности действия механизма иксела - СИОЗСН; отсутствие сродства с холинергическими (мускариновыми), адренергическими или гистаминовыми Н1-рецепторами, а также допаминергическими Д1 и Д2, бензодиазепиновыми и опиодными рецепторами,- большинство зарубежных исследователей считают, что этот препарат сочетает высокую эффективность с хорошей переносимостью. При этом результаты проведенных сравнительных исследований подтверждают большую эффективность иксела по сравнению с плацебо при лечении больших депрессивных эпизодов; равную эффективность с трициклическими антидепрессантами при существенно лучшей переносимости; большую эффективность, чем у антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Эти данные полно и подробно были обобщены в обзорной статье L. Lecrubier (1997).

^ Материал и метод исследования

Изучение иксела, в капсулах по 25 и 50 мг действующего вещества, проводили в общей сложности у 60 больных. Как видно из табл. 1, в настоящее исследование была включена большая и разнообразная по диагностическим критериям и особенностям клинической симптоматики группа депрессивных больных. Среди них подавляющее число составляли лица женского пола. Достаточно большим был возрастной разброс, однако иксел не назначали пациентам моложе 18 и старше 65 лет. При различной продолжительности заболевания иксел назначали как пациентам, многократно и длительное время принимавшим антидепрессанты, так и лицам, впервые получившим антидепрессант. Примерно равное число больных получали иксел в стационарных и амбулаторных условиях. В последнем случае большая часть пациентов совмещала терапию изучаемым препаратом с сохранением трудового, семейного и социального статуса. Из 60 больного, получавших иксел, полностью закончили исследование 56 человек, остальные выбыли из исследования по следующим причинам: 3 (4,12%) пациентов в связи с побочными эффектами и 1 из-за немотивированного отказа от продолжения терапии.

Средний суммарный бал у респондентов (см. данные) свидетельствовал, несмотря на разброс тяжести состояния больных, о достаточно выраженных депрессивных расстройствах, динамика которых оценивалась с использованием унифицированных оценочных шкал: шкала общего клинического впечатления (CGI), шкала оценки степени депрессии Монтгомери - Асберга (MADRS), шкала оценки депрессии Гамильтона, n-17 (HDRS), также использовали карту регистрации нежелательных побочных явлений (НЯ) и побочных эффектов (ПЭ).
Таблица 1. Характеристика больных, получавших иксел

^ Учитываемые факторы

Число больных

 

абс.

%

Пол: мужской

17

28,3

женский

43

71,7

Возраст: 18- 65 лет

 

 

Средний возраст: 43,6+ 12,9

Продолжительность заболевания: 5,5- 20 лет.

Средняя продолжительность заболевания: 7,5+ 11,2 лет.

Лечение: стационарное

32

53,3

амбулаторное

28

46,7

Диагностические критерии:

 

 

депрессивный эпизод (F.32), в т.ч.

29

48,4

легкий депрессивный эпизод

4

6,7

с соматическими расстройствами,

1

1,7

без соматических расстройств;

3

5,0

умеренный депрессивный эпизод

7

11,7

с соматическими расстройствами,

5

8,3

без соматических расстройств;

3

5,0

тяжелый депрессивный эпизод

3

5,0

с психотическими расстройствами,

2

3,3

без психотических расстройств;

1

1,7

реккурентное депрессивное расстройство (F.33), в т.ч.

7

11,6

текущий эпизод легкой депрессии

4

6,7

с соматическими расстройствами,

1

1,7

без соматических расстройств;

3

5,0

текущий эпизод умеренной депрессии

5

8,4

с соматическими расстройствами,

3

5,0

без соматических расстройств;

1

1,7

текущий эпизод тяжелой депрессии

 

 

без психотических расстройств;

1

1,7

биполярное аффективное расстройство (F.31) в т.ч.

7

11,6

текущий эпизод мягкой депрессии

3

5,0

с соматическими расстройствами,

1

1,7

без соматических расстройств;

2

3,3

текущий эпизод умеренной депрессии

5

8,3

с соматическими расстройствами,

2

3,3

без соматических расстройств.

3

5,0

Всего больных

60

100



^ Результаты применения препарата иксел

Эффективность изучаемого препарата оценивали по шкале CGI, отражающей динамику тяжести заболевания и глобальную эффективность терапии (табл. 2, 3).

^ Таблица 2. Динамика тяжести заболевания на фоне терапии икселом (шкала CGI)

Учитываемые факторы

^ Дни терапии

 

0

3

10

20

30

45

60

1 - здоровье

 

 

 

11

20

47

50

2 - пограничное состояние

 

 

28

36

42

30

27

3 - легко болен

37

40

25

28

33

20

20

4 - болезнь средней тяжести

54

51

47

25

5

3

3

5 - выраженная болезнь

9

9

 

 

 

 

 

Примечание. Здесь и в табл. 4 число больных указано в %.



Как следует из табл. 2, до начала терапии у 9% больных, включенных в исследование, состояние оценивалось как тяжелое, у 54% - средней тяжести и у 37% - легкое. Отчетливая динамика состояния в процессе терапии наступала уже на 10-й день лечения, когда все больные из групп с наибольшей тяжестью состояния переместились в группы с более благоприятной степенью тяжести болезни. При этом состояние 28% больных уже на 10-й день терапии расценивали как пограничное, а 25% - как легкое. Наиболее существенные отличия от фонового обследования в распределении больных по степени тяжести заболевания наступали на 20-30-й дни терапии. К этому времени состояние 10-20% пациентов оценивалось как здоровое и около 40% пациентов - как пограничное. На 45-й день обследования наблюдалось дальнейшее улучшение состояния больных, а к 60-му дню терапии отмечалось значительное снижение темпа улучшения состояния. Результаты терапии икселом свидетельствовали, что к 60-му дню терапии у 50% пациентов состояние оценивалось как здоровое, у 27% больных - как пограничное, у 20% пациентов - как легкое, и лишь у 3% пациентов наблюдалось состояние средней тяжести.

Таким образом, если сравнить фоновые и конечные показатели тяжести заболевания, можно констатировать, что состояние значительного большинства больных претерпело существенное улучшение: у 77% больных состояние стало характеризоваться как пограничное или здоровое.

^ Таблица 3. Оценка глобальной эффективности на фоне терапии икселом (шкала CGI)

Учитываемые факторы

^ Дни терапии

 

3

10

20

30

45

60

1 - очень значительное улучшение

 

9

33

42

57

60

2 - значительное улучшение

 

15

42

46

21

29

3 - минимальное улучшение

9

49

16

9

22

11

4 - отсутствие динамики

88

27

9

3

 

 

5 - минимальное ухудшение

3

 

 

 

 

 

6 - значительное ухудшение

 

 

 

 

 

 

7 - очень значительное ухудшение

 

 

 

 

 

 



Оценка глобальной эффективности (см. табл. 3) показала прежде всего отсутствие ухудшения состояния при терапии икселом. Вместе с тем степени, отражающие положительную динамику состояния, нарастали: с 10-го дня терапии (49% - минимальное улучшение, 15% - значительное); к 20-му дню (42% - значительное); особенно отчетливо к 30-му дню лечения (88% - значительное и очень значительное). К концу терапии значительно уменьшался прирост в группе с высокими степенями улучшения состояния (29% - значительное и 60% - очень значительное), что характеризовало уменьшение темпа повышения эффективности. Можно отметить, что наиболее равномерно и постоянно уменьшающейся группой больных были пациенты с отсутствием и с минимальной терапевтической динамикой.

Динамика выраженности депрессивных расстройств при терапии икселом, характеризовалась быстрым наступлением положительного терапевтического эффекта с дальнейшем постепенным развитием позитивных изменений психического состояния у подавляющего большинства пациентов (табл. 4).

Таблица Таблица 4. Выраженность депрессии в различные дни лечения

^ День лечения

HDRS

MADRS

0

22,5+5,3

23,6+5,1

3

17,0+6,3***

17,3+6,6***

10

8,6+6,2***

9,8+5,5***

20

6,1+4,1**

6,0+5,0**

30

5,4+5,2

5,0+5,5

45

3,3+2,9**

3,3+3,5**

60

2,7+1,2

2,9+3,1*

Примечание. Значимость различий выраженности депрессии, регистрируемой в процессе лечения при сравнении с предыдущим средним показателем (критерий Вилкоксона), *** - р<0,0001, ** - р<0,001, * - р<0,05.



К двадцатому дню лечения темп положительной динамики состояния пациентов (по усредненным данным) несколько снижается, а после 30-го дня терапии не отмечалось значимых изменений состояния по сравнению с показателями предшествующего этапа, как по данным HDRS, так и по MADRS. При этом на других этапах терапии наблюдались достоверно значимые изменения по сравнению с предшествующим уровнем соответствующих показателей. После окончания курса лечения к 60-му дню средняя выраженность депрессии составляла 2,7+1,2 балла по шкале HDRS и 2,9+3,1 балла по шкале MADRS. При общем анализе результатов лечения положительный эффект терапии икселом отмечен у 96,7% больных. Эффективность лечения оценивалась в соответствии с редукцией суммы показателей по шкале HDRS более чем на 50%. Уже на 3-й день лечения наблюдалось положительное действие антидепрессанта с редукцией показателей HDRS>50% у 16,7% больных. На 10-й день терапии отмечался положительный эффект у 60% больных, получавших иксел. На 20-й день лечения положительный эффект наступил у 16,7%пациентов, и на 30-й - у 3,3%. Изучение динамики отдельных симптомов и признаков депрессии в соответствии со шкалой HDRS показало наибольшие изменения в процессе лечения показателя - подавленное настроение (пункт 1 HDRS). Было отмечено постепенное и литическое снижение среднего показателя от 3 до 0,2 балла (на 93,4%). Общие значения шкал HDRS и MADRS показывали существенную редукцию психопатологической симптоматики в процессе терапии икселом.

Рис. 1. Динамика депрессивных расстройств в процессе терапии икселом (HDRS)


Как видно из рис. 1, наибольшая обратная терапевтическая динамика психопатологической симптоматики происходила в первые 3 недели терапии, тогда как в последующие недели темп ее существенно снижался. Тем не менее к концу терапии выраженность расстройств уменьшилась более чем в 4 раза по шкалам HDRS и MADRS. Наилучшие результаты лечения достигались у больных, в клиническом состоянии которых депрессивные расстройства сочетались с явлениями повышенной утомляемости, слабости, вялости, апатии, адинамии. У этих больных уже на ранних этапах терапии появлялись признаки активирующего эффекта препарата, заключающиеся в уменьшении описанной симптоматики.

Большая эффективность терапии достигалась при лечении больных с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести. Кроме того, анализ эффективности и дозировок препарата показал, что наилучшие результаты достигались при назначении иксела в дозах 150-200 мг в сутки.
^ Таблица 5. Особенности динамики состояния больных при лечении икселом (HDRS, MADRS)

Учитываемые факторы

Дни лечения

 

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

 

0

3

10

20

30

45

60

Средний суммарный балл (HDRS)

26,3

100

22,1

84,0

15,4*

58,6

14,3*

54,3

10,8**

41,1

6,1

23,2

3,5

13,3

Средний суммарный балл (MADRS)

25,2

100

24,9

98,8

14,6*

57,9

9,6**

38,1

9,5

37,7

6,4

25,4

4,7

18,7

Примечание: * - р>0,005, ** - р>0,001.






Как видно из табл. 5, редукция среднего суммарного балла начинается с первых дней приема иксела. Уже к 10-му дню терапии мы можем констатировать статистически достоверное уменьшение среднего суммарного балла. Одновременно с этим следует отметить, что наиболее интенсивная редукция происходит в первые (1-10) дни терапии. Это свидетельствует о быстроте терапевтического действия препарата. Кроме быстрого наступления лечебного эффекта, иксел отличает также высокая терапевтическая эффективность. К окончанию курса лечения средний суммарный балл по шкале MADRS уменьшился с 25,2 до 4,7 (на 81,3%), а общее число баллов по шкале HDRS за период лечения икселом уменьшилось с 23,6 до 3,5, что составляет эффективность равную 86,7%.

К моменту завершения терапии отмечалось снижение среднего балла HDRS на 73% от исходного, при этом выраженный терапевтический эффект показателей HDRS более чем на 50% снижался к 30-му дню терапии. Динамика показателей шкалы MADRS свидетельствует о снижении среднего балла на 70% от исходного, при этом выраженный терапевтический эффект (более чем 50% снижение показателей MADRS) регистрировался на 30-й день терапии.

Наиболее значимая активность препарата определена по отношению к аффективным проявлениям в рамках депрессивного эпизода (единичного или рекурентного) легкой или умеренной степени тяжести (8 наблюдений "значительного улучшения" и 9 наблюдений "умеренного улучшения"). Психопатологический и формализованный анализ структуры исследуемых расстройств позволил выделить наиболее значимые предикторы эффективности терапии икселом.

Согласно шкалированным оценкам HDRS и MADRS в группе респондеров определены подверженные редукции на фоне терапии икселом значимые признаки, обнаруживающие взаимосвязь с гипотимией, тревогой и депрессивной астенией:

А) среди симптомов, связанных с гипотонией, были выделены субъективно ощущаемое угнетенное настроение с чувством уныния, отчаяния, идеи несостоятельности, пессимистические мысли;

Б) среди симптомов, связанных с тревогой, в качестве значимых признаков определялись чувство болезненного дискомфорта, раздражения, психического и мышечного напряжения, беспокойство по незначительному поводу, беспричинные страхи, тревожные ожидания несчастья;

В) среди симптомов, связанных с астенией, значимыми оказались явления общей слабости, быстрой истощаемости, затруднение концентрации внимания и повышенная отвлекаемость, потеря активности и повышенная утомляемость.   

^ Нежелательные явления (НЯ) и побочные эффекты (ПЭ)

Среди НЯ и ПЭ, выявляемых, как правило, в первые две недели лечения, отмечены следующие: усиление и/или появление тревоги - 29,5% случаев; повышение артериального давления, тахикардия, тошнота, дизурия - соответственно по 9,8% случаев; вегетативные реакции - 7,8% случая; приливы и сонливость - по 3,9% случая. НЯ и ПЭ купировались спонтанно, либо требовали назначения на непродолжительное время дневных транквилизаторов, гипнотиков или малых нейролептиков, или снижения дозы иксела.   

Обсуждение

Особенности механизма действия антидепрессанта иксела, позволяющие отнести его в группу тимоаналептиков третьего поколения (А.С. Аведисова, 2000) обусловили его высокую эффективность и хорошую переносимость у больных с депрессивными расстройствами независимо от диагностических категорий и клинической картины состояния. Отличительной особенностью антидепрессанта иксела является возможность его использования у больных с соматической патологией, а также у пациентов, сочетающих лечение с сохранением семейного, трудового и социального статуса.   

Выводы
1. Иксел в капсулах по 25 и 50 мг (милнаципран) является эффективным, хорошо переносимым антидепрессантом с невыраженным активирующим эффектом, без седативного действия.

2. Отличительной особенностью антидепрессанта иксел является:

широта действия, обусловленная преимущественным воздействием на депрессивные состояния с астеническими, адинамическими, анергическими расстройствами, независимо от диагностических критериев;

быстрота наступления терапевтического действия;

гармоничное воздействие на обратную динамику отдельных психопатологических расстройств;

хорошая переносимость, выражающаяся в незначительном числе и малой выраженности нежелательных явлений;

возможность использования препарата у больных с различными соматическими расстройствами;

минимальное воздействие с лекарственными препаратами и алкоголем;

предпочтительность пациентов к приему этого препарата по сравнению с другими антидепрессантами.

3. Иксел наиболее эффективен при лечении легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств, что позволяет рекомендовать его широкое применение в амбулаторной практике и лечении психосоматических расстройств.

4. Эффективные дозы препарата колеблются в широких пределах от 50 до 150 мг в сутки.