Реферат: В сборнике научных трудов «Современные проблемы психиатрической эндокринологии». М. 2004. с. 65-77

В сборнике научных трудов «Современные проблемы психиатрической эндокринологии». – М. – 2004. – с. 65-77.

Коррекция нейроэндокринных дисфункций при длительной терапии рисперидоном фазнопротекающих эндогенных психозов у женщин.

Буланов В.С., Горобец Л.Н., Вяткина В.А.

С появлением новых антипсихотических препаратов в клинической практике, значительно расширились возможности терапии эндогенных психозов. Современные атипичные нейролептики ( рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.), занимают всё более приоритетные позиции при купировании острых состояний и проведении противорецидивной терапии. Однако одним из препятствий для эффективного и длительного применения нейролептиков является развитие побочных симптомов, которые ухудшают качество жизни больных и в большом проценте случаев приводят к нарушению режима терапии (11). Рассматривая рисперидон, как представитель атипичных нейролептиков, можно отметить, достаточно хорошую переносимость препарата, минимизированное количество экстрапирамидной симптоматики, активность в отношении дефицитарных расстройств, высокую физиологическую и психологическую толерантность. Вместе с тем, как и в случае применения традиционных нейролептиков, полностью избежать возникновения побочных эффектов при использовании, в частности рисперидона, не представляется возможным. И если экстрапирамидные проявления при приёме рисперидона встречаются редко, то на первый план нередко выступают именно эндокринные нарушения.
Следует отметить, что уже начальный опыт использования психотропных препаратов в психиатрической практике указал на вызываемые ими расстройства эндокринной системы (2,3,12,13).

Среди наиболее частых эндокринных осложнений при применении традиционных нейролептиков описывались ожирение, галакторея, нарушения менструального цикла (олигоменорея, гипоменорея, аменорея и дисменорея), половые расстройства (задержка эякуляции, болезненность и отсутствие оргазма, снижение либидо и ослабление эрекции, подавление сперматогенеза), патология функции щитовидной железы.

Проведенный нами анализ литературных данных по различным аспектам эндокринных расстройств, возникающих в процессе терапии психотропными средствами, указывает на ряд противоречий, которые очевидно связанны с рядом причин, а именно: малые выборки исследуемого материала, различные временные рамки терапии, отсутствие учета смены препарата, выборочных исследуемых данных, разнородность клинических групп и др. Это касается как клинических, так и лабораторных исследований. В то же время, большинство авторов (9) сходятся во мнении о значительном влиянии нейролептических препаратов на функцию передней доли гипофиза, следствием которого, в частности, является повышение уровня пролактина крови (гиперпролактинемия) значительно превышающего допустимую норму 70-700 мМЕ/л., (для женщин).

Механизм возникновения гиперпролактинемии при применении нейролептиков можно представить следующим образом. В результате блокады D2-рецепторов в тубероинфундибулярной области происходит снижение уровня гипоталамического дофамина, который оказывает ингибирующее действие на секрецию пролактина лактотропными клетками гипофиза, что и приводит к неконтролируемому усилению их секреторных функций.

Учитывая механизм развития нейролептической гиперпролактинемии, имеется возможность воздействия с помощью корректоров на различные звенья этой патогенетической цепи (5,8). С этой целью используют различные фармакологические препараты, которые по механизмам дофаминостимулирующего эффекта разделяются на ряд групп.

К первой группе относятся предшественники дофамина - леводопа, а также комбинированные препараты типа накома и мадопара. Однако в связи с побочным действием, которое обусловлено периферическим дофамином, предпочтение в терапии гиперпролактинемии отдаётся препаратам второй группы - стимуляторам центральных и периферических дофаминовых рецепторов: бромокриптин, лизурид, перголид, амантадин, лерготрил и др. Из перечисленных лекарственных средств наибольшее распространение получил бромокриптин. В последние годы разработаны препараты длительного действия, такие как парлодел LAR, а также препарат достинекс. Длительный опыт применения препаратов второй группы показал, что часть больных с гиперпролактинемией остаются резистентными к терапии и для снижения уровня пролактина требуются высокие дозы корректоров, что, естественно, связано с возможными осложнениями. В связи с этим был разработан новый D2-агонист норпролак, не относящийся к производным спорыньи, который нормализует содержание пролактина у больных, резистентных к бромокриптину.

В доступной нам отечественной литературе не было найдено данных о применении агонистов дофамина в качестве корректоров эндокринных побочных эффектов нейролептиков.

Целью настоящего исследования являлось изучение эффективности применения бромокриптина в качестве корректора гиперпролактинемии, возникающей у больных c эндогенными психозами в процессе противорецидивной терапии рисперидоном.


^ Материалы и методы исследования

Методически работа была спланирована как открытое исследование. Объектом изучения послужили 73 больных женского пола, с диагнозами (по МКБ-10): биполярное расстройство (F 31,0) – 11 больных и шизоаффективное расстройство (F 25,0) – 41 больных. Возрастной диапазон пациенток составлял от 18 до 50 лет, средний возраст 33,4+/-0,2 года. Длительность основного заболевания соответствовала 6,1+/-0,3 годам, а длительность приёма рисперидона в среднем по группе 7,9+/-0,8 мес. Дозы препарата варьировали от 0,5 до 4 мг/сут., а средняя суточная доза препарата составляла 2,3+/-0,2 мг.

Следует особо подчеркнуть наличие у всех больных эндокринных побочных эффектов к моменту проведения исследования.

Исходя из того, что основные эндокринные нарушения являлись следствием гиперпролактинемии, которая в свою очередь подтверждалась результатами гормонального исследования, мы проводили корректирующую терапию препаратом бромокриптин. Стимулируя центральные дофаминовые рецепторы, он способствует уменьшению секреции пролактина и коррекции клинических проявлений гиперпролактинемии. Препарат применялся в в стандартной дозировке 5 мг в сутки в течение одного месяца.

Все пациенты были обследованы дважды: до начала приема бромокриптина и по окончании лечения.

Для оценки клинико-эндокринологического статуса использовалась специальная клинико-статистическая ранжированная карта исследования.

Для изучения морфоконституциональных особенностей больных нами была использована антропометрическая методика J.Decourt, J.M. Doumic (1950, 1952) в модификации Э.М. Коханенко (для мужчин) (1975) и М.Б. Таллера (для женщин) (1986).

С учётов типа морфоконституции больные распределялись следующим образом.





^ Рис 1. Распределение больных по типам морфоконституции


Исследование уровня пролактина в крови проводилось иммуноферментным методом.

Оценку результатов проводили стандартными методами статистического анализа. Эффективность терапии оценивалась по 2 параметрам: 1) редукция клинико-эндокринной симптоматики (по 4-бальной шкале); 2) снижение уровня пролактина в плазме крови.

В I группу респондеров17 чел. (32,7%) включались больные с редукцией клинической симптоматики и снижением уровня пролактина более чем на 75%. Вo II группу частичных респондеров 27 чел. (51,9%) включались больные с редукцией клинической симптоматики и снижением уровня пролактина в пределах 30-75%. В III группу нонреспондеров 8 чел. (15,4%).включались больные с незначительной редукцией клинической симптоматики или её отсутствием и снижением уровня пролактина менее 30%.


Результаты

В результате применения бромокриптина в качестве корректора эндокринных дисфункций рисперидона, анализ структуры исходных клинико-эндокринных расстройств в группах не выявил существенных различий между ними. Наиболее значимыми клиническими проявлениями были галакторея, задержка менструации, увеличение массы тела, повышение аппетита. Менее выраженными – снижение либидо, олигоменорея. Сроки возникновения эндокринных побочных эффектов варьировали от 3 недель до 1 года после начала терапии и составляли в среднем 3,01± 0,2 месяца.

Положительная терапевтическая динамика при проведении коррегирующей терапии бромокриптином у больных первой группы характеризовалась следующими особенностями: на 1-2-й неделе лечения отмечалась нормализация аппетита; на 3-й неделе редуцировалась галакторея, стабилизировалась масса тела и к моменту окончания терапии у женщин полностью нормализовался менструальный цикл. Однако стоит отметить, что у 2 пациенток (12%) при возобновлении регулярности цикла менструации оставались достаточно скудными, что позволяет говорить о симптомах олигоменореи. Следует подчеркнуть, что по окончании лечения у женщин этой группы нарушений либидо отмечалось только у 2 пациенток (12%).






^ Рис.2 Клиническая динамика эндокринных расстройств в группе респондеров (n=17).

Сокращения в таблицах (здесь и далее):

1 – увеличение массы тела;

2 – повышение аппетита;

3 – задержка менструации;

4 – галакторея;

5 – олигоменорея;

6 – снижение либидо;

* – (р  0,05).


В группе частичных респондеров на фоне проводимой корректирующей терапии также отмечалась положительная динамика клинико-эндокринных и гормональных показателей. Наиболее значимо редуцировались такие нарушения, как галакторея, задержка менструации, увеличение массы тела и повышенный аппетит. Редукция других клинических проявлений за период терапии была менее выражена, однако соответствовала общим закономерностям дисфункций в целом, которые были отмечены в группе респондеров.


Р
ис.3 Клиническая динамика эндокринных расстройств, в группе частичных респондеров (n=27).

У больных III-й группы на фоне проводимой терапии отмечалась частичная стабилизация массы тела, нормализация аппетита, кроме того, снизилось количество случаев олигоменореи. Редукции остальной симптоматики не наблюдалось.





^ Рис.4 Клиническая динамика эндокринных расстройств, в группе нонреспондеров (n=8).

Анализ результатов гормонального исследования выявил следующие особенности: фоновые значения содержания пролактина в крови во всех группах значительно превышали нормальные. В I-й группе они составили 1381±103 мМе/л, во II-й группе - 2454±122 мМе/л, в III-й группе - 2066±345 мМЕ/л. По окончании лечения уровень содержания пролактина в крови в I-й группе снижался до нормальных величин (540±45мМе/л) (р≤0,05), во II-й группе отмечалось снижение до 1675±89 мМЕ/л и в III-й группе отмечалось некоторое увеличение среднего уровня пролактина до 2137±294 мМе/л (р≥0,05) (рис.4).






^ Рис.5 Уровень пролактина в крови до и после коррекции.
Обсуждение
Результаты проведённого исследования свидетельствуют о том, что рисперидон, как и большинство нейролептиков, оказывает влияние на Д-2 рецепторы туберо-инфундибулярной области, вызывает повышенную секрецию пролактина лактотрофами гипофиза. Однако клиническая картина эндокринных дисфункций характеризовалась не только гиперпролактин-ассоциированными симптомами, к которым относятся нарушения менструального цикла, галакторея, снижение либидо, но и увеличением массы тела, сопровождающееся повышенным аппетитом. Эти факты дают основание высказать предположение о том, что повышенный уровень пролактина, по видимому, опосредовано может участвовать в развитии метаболических эндокринных расстройств, оказывая влияние на гипоталамическую область, связанную с регуляцией аппетита и контролированием липидного обмена. Вместе с тем, данное исследование показало, что выраженность клинических проявлений не имеет прямой зависимости от уровня пролактина в крови. Так, например, у одних пациентов на фоне высоких цифр пролактина сохранялся регулярный менструальный цикл, а у других, при средних уровнях пролактина, возникали явления аменореи и галактореи.

Основываясь на приведённых данных, можно предположить, что появление тех или иных эндокринных побочных эффектов при терапии атипичными антипсихотиками, и, в частности, рисперидоном, связано не только вызываемой нейролептиками гиперпролактинемией но и с тонкими механизмами индивидуальной чувствительности, как к препарату, так и к пролактину гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.

Это предположение подтверждается и тем, что, несмотря на успешную коррекцию гиперпролактинемии бромокриптином (в 80,9 % случаев) в рекомендуемых средних дозах ( 5 мг/сут), у части пациентов терапия оказалась недостаточно эффективной. Отличия между респондерами и нонреспондерами были установлены в динамике клинических симптомов эндокринных дисфункций и уровней пролактина. Так, в группе нонреспондеров более «устойчивыми» к терапии бромокриптином оказались галакторея, нарушения менструального цикла и снижение либидо, что было связано, в частности с отсутствием изменения уровня пролактина крови. И, наоборот, в группе респондеров, снижение уровня пролактина соответствовало редукции практически всех клинических симптомов эндокринных дисфункций. В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что бромокриптин может успешно использоваться для коррекции нейролептических побочных эндокринных эффектов, возникающих при длительной противорецидивной терапии рисперидоном у больных ФЭП.

Дальнейшее исследование этой проблемы позволит разработать профилактические мероприятия, направленные на минимизацию эндокринных дисфункций, такие, как: алгоритм мониторирования уровня пролактина; возможную смену назначаемого нейролептика или титрацию используемого препарата; консультации психоэндокринолога. Внедрение корректирующих и профилактических методов в психиатрическую практику позволит улучшить соблюдение режима приёма препарата у больных, нуждающихся в длительной противорецидивной терапии.


Список литературы.


Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психических больных. // М,-Медицина- 1988.-528с.

Белкин А.И., Лакуста В.Н. Биологическая терапия психических заболеваний //Кишинев.-1983.-216с.

Гурович И.Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии больных шизофренией //Дисертация…докт. мед.наук.-М.-1971.-443с.

Киган Д. Рисперидон: нейрохимические,фармакологические и клинические свойства нового антипсихотического препарата. //ж. Соц. и клиническая психиатрия.-1997.-Т.7.-вып.4.с.75-83

Косиченко С.Г., ПугачеваТ.Н., и др. Возможности медикаментозного регулирования нарушений гипоталамо-гипофизарной системы.// М., 1983.

Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., Кузавкова М.В., и др. Сравнительная эффективность профилактического действия карбамазепина и оксакарбазепина у больных фазнопротекающими психозами. // Соц. и клиническая психиатрия. 1997.-Т.7.-вып.1.с.69-76.

Кузавкова М.В., Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н. Влияние фармакокинетических параметров оксакарбазепина на эффективность терапии и развитие побочных эффектов при вторичной профилактики фазнопротекающих эндогенных психозов. // Материалы международной конференции психиатров. М.-1998.с.265-266.

Лавин.Л. Эндокринология.-М.-1999.-с.1128

Лаакман.Г., Ерентраут.З., Кун.К., и др. Эндокринология психотропных препаратов.//ж. Соц. и клиническая психиатрия.-1998.-Т 8,-Вып.2.-с.123-145.

Морозова М.А. Новые подходы к лечению депрессий при аффективных расстройствах биполярного типа. // ж. Психиатрия и психофармакотерапия. М.,-Т.3._вып.1.-2001.-с.9-12.

Мосолов.С.Н. Актуальные проблемы амбулаторной психофармакотерапии.//ж. Соц. и клиническая психиатрия.- 1998.-Т.8.-вып.2.-с.68-75.

Орловская Д.Д., Роль эндокринных факторов в патогенезе шизофрении//Актуальные проблемы невропатологии и психиатрии. – М.: Медицина, 1974, с.212-222

Свет-Молдавская Е.Д. Гинекологические заболевания у психически больных женщин. – М., 1958.

Таллер М.Б. Психофармакотерапия и морфоконституциальная предиспозиция в генезе эндокринных расстройств больных шизофренией. Диссертация кандидата мед. наук. – М. 1986.

Bowden CR., Voina SJ., Woestenborghs R., De Coster R., Heycants J. Stimulation by risperidone of rat prolactin secretion in vivo and cultured pituitary cells in vitro. //J Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 262, p. 699.

David S.R., Taylor C.C., Kinon B.J., Breier A. The effect of alanzapine, risperidone,and haloperidol on plasma prolactin levels in patient with schizophrenia.// Clin/ Ther. 2000; Sep, 22 (9): p.1085-96

Decourt J., Doumic J.M. Le “Morphotype” de la femme// Sem.Hop.Paris.-1950.- Vol.26, p. 2468-2470

Ghaemi N.S., Goodwin F.K. Use of atypical antipsychotic agents in bipolar and schizoaffective disorder: review of the empirical literature.// J.Clin.Psychopharmacol 1999; 19: p. 354-361.

Moller H.J. Definition, psychopharmacological basis and clinical evalution of novel/atypical neuroleptics: methodological issues and clinical consequences.// The World Journal of Biological Psychiatry. 2000.-V.1.-2: p.75-92.