Реферат: Клинико-нейрофизиологическое изучение комбинаций новых форм антиконвульсантов и антиоксиданта у больных эпилепсией с вторично-генерализованными приступами 14. 01. 11 нервные болезни

На правах рукописи


АВАКЯН ГЕОРГИЙ ГАГИКОВИЧ


КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ КОМБИНАЦИЙ НОВЫХ ФОРМ АНТИКОНВУЛЬСАНТОВ И АНТИОКСИДАНТА У БОЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЕЙ С ВТОРИЧНО-ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМИ ПРИСТУПАМИ


14.01.11 – нервные болезни


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Москва – 2011

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации


^ Научный руководитель:

Академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ, профессор Гусев Евгений Иванович

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор ^ Воронина Татьяна Александровна


Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Маслова Ольга Ивановна


Доктор медицинских наук, профессор Котов Сергей Викторович


^ Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации


Защита состоится «19» декабря 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ имени Н.И. Пирогова Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1


Автореферат разослан «16» ноября 2011 года


Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Л. В. Губский


^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Эпилепсия - одно из распространенных заболеваний, затрагивающих функции ЦНС с хроническим прогредиентным течением и высоким уровнем инвалидизации (Е.И. Гусев, Г.С. Бурд, 1994; А.С. Пертрухин, 2000; В.А.Карлов, 2010; R.Fisher et al., 2005). По меньшей мере, 60 миллионов человек во всём мире страдают эпилепсией и это без учета таких стран, как Китай и Индия и континентов, как Африка и Южная Америка (ILAE, 2011). 0,5%-1% населения Земли страдает эпилепсией (К.Ю. Мухин, 2000, 2008; В.А. Карлов, 2002; С.В. Котов и соавт., 2008; W.F. Hauser et al., 1995; Shorvon, 1995; P. Wolf, 2006, 2011).

Распространенность эпилепсии в популяции увеличивается с возрастом, что связано с увеличением продолжительности жизни, и, соответственно, осложнениями, возникающими на протяжении всей жизни человека (черепно-мозговые травмы, новообразования, интоксикации, цереброваскулярные заболевания головного мозга и др.), что определяет группу приобретенных фокальных (парциальных) симптоматических эпилепсий. Распространённость эпилепсий среди взрослого населения превышает 3 случая на 1000 обследуемого населения, т.е. составляют более 441 тыс. человек в РФ. 80% этих пациентов страдают фокальными (парциальными) эпилепсиями. У каждого второго из них приступы протекают с вторичной генерализацией. При этом, противоэпилептическую терапию в РФ получают только 80% пациентов; у 40% пациентов отмечается более 12 приступов в год. Недостаточный контроль приступов наблюдается у 80-95% пациентов (А.Б. Гехт и соавт., 2008, 2011 и др.).

Большинство приступов при симптоматической форме эпилепсии, при отсутствии адекватной противоэпилептической терапии, переходят во вторично-генерализованные и в дальнейшем могут привести к эпилептическому статусу.

Несмотря на большое количество работ, посвященных медикаментозному лечению эпилепсии, относительно широкий выбор противоэпилептических препаратов (ПЭП), в том числе пролонгированного действия, более 75% из 60 миллионов больных эпилепсией не получают адекватного лечения; при этом качество жизни пациентов остается неудовлетворительным (Е.И. Гусев и соавт., 1999; В.А. Карлов, 2010; M.S.Yerbey, 2000). В значительной степени это связано с недостаточной эффективностью доступных антиконвульсантов или необходимостью назначения высоких доз и, соответственно, появлением доза зависимых побочных эффектов известных ПЭП. В настоящее время базисными противоэпилептическими препаратами широкого спектра действия, которые могут использоваться при различных формах эпилепсии, в том числе при симптоматических эпилепсиях у взрослых, являются препараты вальпроевой кислоты, которые считаются «золотым стандартом» в лечении эпилепсии. Однако, и у препаратов вальпроевой кислоты имеются побочные эффекты, усиливающиеся при их длительном применении, что является причиной снижения дозы препарата и приводит к ослаблению эффективности лечения.

Продуктивным подходом к повышению эффективности и снижению побочного действия антиконвульсантов является их комбинированное использование с антиоксидантами (С.Б.Середенин, Т.А.Воронина, 1998; Т.А.Воронина, 2001; Г.Н. Авакян, Т.А.Воронина и соавт., 2010, 2011), что обосновывается данными о важной роли свободнорадикальных процессов в патогенезе эпилепсии (Е.И. Никушкин, 1995; A.Yuksil et al., 2000). Возможности применения такой терапии для оптимизации лечения больных эпилепсией еще недостаточно изучены и этой проблеме посвящены лишь единичные работы. В частности, показана высокая эффективность комбинированного применения фенитоина и мексидола в эксперименте (А.Н.Алиев,1987); в клинико-эксперименталь-ных работах выявлена высокая эффективность комбинации карбамазепина и мексидола у больных с парциальной эпилепсией (О.Л. Бадалян, 1998).

Раннее было показано, что гипоталамус является основной детерминантной структурой, при котором возникают вторично-генерализованные припадки. В то же время гипоталамус – одна из основных «мишеней» воздействия для препаратов вальпроевой кислоты (М.И. Стойко и др., 2002).

Отсюда целесообразность дальнейшего изучения новой формы препарата вальпроевой кислоты - Депакин Хроносфера в гранулах пролонгированного действия. Нет достаточных данных о возможностях применения препарата при лечении взрослых больных со симптоматическими эпилепсиями с вторично-генерализованными приступами. Недостаточно изучены также возможности применения различных доз Мексидола, временные интервалы чередования и комбинирования этого антиоксиданта с препаратами вальпроевой кислоты при лечении больных с фокальными симптоматичес-кими эпилеписями с вторично-генерализованными приступами.

В ряде исследований показано, что применение Феназепама при эпилепсии приводит к уменьшению выраженности диффузных и фокальных пароксизмальных нарушений. Феназепам вызывает у больных эпилепсией уменьшение раздражительности, напряженности, сглаживание дистрофических расстройств, улучшение сна, что связано не только с прямым анксиолитическим действием препарата, но и урежением припадков (В.А.Карлов, А.А.Лапин, 1982; Е.П. Полякова и соавт., 1984; Г.Н. Крыжановский и соавт., 1986). Однако при длительном применении высоких доз феназепама развиваются побочные эффекты и лекарственная зависимость (Т.А.Воронина, 1979, 1981, 1983; Т.Д. Гарибова и соавт., 1993).

На протяжении последних лет предприняты попытки разработки новых технологий, новых форм ПЭП и альтернативных источников доставки лекарственных средств. Одним из таких источников служат биомолекулы. С целью устранения побочных эффектов феназепама в Институте молекулярной медицины Московской Государственной медицинской академии им. И.М. Сеченова изучена возможность доставки феназепама альтернативным путём, при помощи наночастиц. Разработана новая форма феназепама – Нанофеназепам, который не вызывает «синдрома отмены», а также проявляет некоторые противосудорожное свойства (В.А. Разживина, 2009). Широкого изучения антиконвульсантных свойств Нанофеназепама и возможностей его использования для купирования вторично-генерализованных приступов и предотвращения (профилактики) развития эпилептического статуса ранее не проводилось.

Современный этап изучения эпилепсий и эпилептических синдромов ознаменовался внедрением новых диагностических методик: цифровой электроэнцефалографии (ЭЭГ) с возможностью компьютерной обработки данных, фармако-ЭЭГ исследования, видео-ЭЭГ мониторинга, новейших методов нейровизуализации. Однако остаются малоизученными нейрофизиологические механизмы формирования эпилептической системы, не достаточно разработаны патогенетические подходы к медикаментозной коррекции эпилепсий, основанных на новых методах исследования.


Исходя из вышеизложенного, целью исследования явилось изучение возможностей применения новых форм и комбинаций антиконвульсантов и антиоксиданта при вторично-генерализованных приступах в эксперименте и у больных эпилепсией.

^ Задачи исследования

Изучить нейрофизиологические механизмы формирования эпилептической системы и вторично-генерализованных судорог в эксперименте и определить «мишени» терапевтических воздействий.

Определить спектр противосудорожных эффектов феназепама на полибутил-ацианоакрилатных (ПБЦА) наночастицах – Нанофеназепама и исследовать особенности его влияния на вторично-генерализованные судороги на модели эпилептического статуса у крыс с кобальт индуцированной эпилепсией.

Оценить эффективность антиконвульсантов производных вальпроевой кислоты - Депакин Хроно, Депакин Хроносферы у больных фокальной симптоматической и/или криптогенной эпилепсией с вторично-генерализованными приступами по результатам клинико-нейрофизиологического исследования.




Определить целесообразность применения комбинации производных вальпроевой кислоты и антиоксиданта из группы 3-оксипиридинов при лечении вторично-генерализованных приступов на основе неврологического обследования и компьютеризированного электроэнцефалографического исследования у больных фокальной симптоматической эпилепсией.


^ Научная новизна

Впервые установлено, что для развития вторично-генерализованных тонико-клонических судорог необходимым условием является формирование стойкой эпилептической системы с устойчивым уровнем синхронизации корково-подкорковых структур и обязательным вовлечением в патологическую эпилептическую систему не только подкорковых структур, и в первую очередь гипоталамуса, являющихся ведущими детерминантными структурами, но и контралатеральной (зеркальной) коры.

Впервые изучены возможности применения Нанофеназепама (феназепама, включенного в матрицу полибутилацианоакрилатных наночастиц) при купировании первично-генерализованных и вторично-генерализованных судорог и предотвращения возникновения эпилептического статуса. Установлены основные «мишени» реализации противосудорожных эффектов Нанофеназепама: уменьшение числа эпилептиформных разрядов в электрограммах контралатеральной коры, гипоталамуса и гиппокампа.

Показано, что динамика и характер развития противосудорожных эффектов препаратов в значительной степени зависят от фармацевтической формы, в частности доказана большая эффективность пролонгированной гранулированной формы препарата вальпроевой кислоты - Депакина Хроносферы при купировании вторично-генерализованных приступов. Определены основные механизмы подавления патологической эпилептической системы и детерминантных структур.

На основании клинико-нейрофизиологических исследований (фармако-ЭЭГ, компьютеризированного ЭЭГ исследований) впервые доказана патогенетическая обоснованность комбинирования ПЭП (Депакин Хроносфера) и препарата из группы 3-оксипиридина (Мексидола) с целью оптимизации лечения фокальных симптоматических эпилепсий.


^ Практическая значимость

Внедрение цифрового ЭЭГ с возможностью компьютерной обработки данных, с анализом когерентности, локализации эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности и математических показателей биоэлектрической активности, фармако-ЭЭГ исследование расширяют возможности диагностики и контроля эффективности проводимой терапии больных с фокальными симптоматическими эпилепсиями.

Полученные результаты экспериментальных исследований Нанофеназепама обосновывают перспективность его дальнейшей разработки в качестве противоэпилептического средства купирования вторично-генерализованных приступов и профилактики эпилептического статуса.

Новую лекарственную форму препарата вальпроевой кислоты в гранулах пролонгированного действия – Депакин Хроносфера, с учетом полученных экспериментальных и клинических данных, целесообразно более широко применять при лечении взрослых пациентов фокальной симптоматической и/или криптогенной с вторично-генерализованными приступами.

Установлена оптимальная суточная доза – 200 мг антиоксиданта Мексидола (5%-4,0) при лечении больных с вторично-генерализованными приступами на основании метода фармако-ЭЭГ тестирования больных. Оптимальным интервалом между приемом Депакин Хроносфера в дозе 1000-2000 мг и инъекцией Мексидола в дозе 200 мг является время равное 4-м часам.


^ Основные положения, выносимые на защит