Лекция: Количественные характеристики токсикокинетики

Количественная токсикокинетика — раздел токсикологии, разрабатывающий математические модели, описывающие поступление, распределение, элиминацию ксенобиотиков.

Основой создания токсико-кинетических моделей является получаемые экспериментально графики зависимости концентрации веществ в крови и тканях от времени после различных способов введения токсиканта (рис. 10).

Рисунок 10. Зависимость концентрации вещества в плазме крови от времени после внутривенного введения

Исходными данными для анализа являются:

— введенное количество вещества (D — мг);

— концентрация в крови (C — мг/мл), определенная в различное время после введения D;

— время от начала введения (t — мин).

На основании полученных данных рассчитывается площадь под кривой (ППК — мг мин/мл), ограниченная осями координат и кривой зависимости “концентрация в крови — время”.

Изучение зависимости концентрации вещества в плазме крови от времени позволяет установить наиболее часто используемые характеристики токсикокинетики:

— квота резорбции, QR

— объем распределения, VD

— период полуэлиминации, t1/2

— общий клиренс, Cl

Квота резорбции (биодоступность). Количественной характеристикой способности вещества проникать в организм различными путями может служить величина “квоты резорбции вещества (КРВ)”. КРВ представляет собой отношение всосавшегося вещества к общему количеству апплицированного тем или иным способом. КРВ может быть рассчитана путем построения диаграмм в координатах: “время-концентрация токсиканта в крови”. Площадь под кривой такой диаграммы (ППК) определяется, среди прочего, количеством всосавшегося токсиканта. Если соотнести величину ППК токсиканта для внутривенного введения (ППКiv) с величиной ППКd при ином (любом) способе аппликации, то значение коэффициента QR = ППКd/ППКiv и определит величину квоты резорбции для исследуемого способа введения токсиканта. Чем ближе значение QR к 1, тем лучше всасывается вещество исследуемым способом.

При анализе данных необходимо учитывать, что в таком прочтении величина биодоступности не в полной мере отражает последствия действия токсиканта на организм. Дело в том, что ППК при разных способах воздействия может быть одинаковой, но различная скорость поступления и одновременно протекающая элиминация соединения могут привести к совершенно разным эффектам одного и того же вещества. Пример такой ситуации приведен на рисунке 11.

Рисунок 11. Кривые динамики концентрации вещества А в плазме крови экспериментального животного

Вещество введено в дозе D различными способами:

N1 — внутривенное введение

N2 — введение через желудочно-кишечный тракт

N3 — введение через желудочно-кишечный тракт в форме, адсорбированной на ионно-обменной смоле

Как видно из данных приведенных на рисунке, не смотря на прекрасную всасываемость вещества в ЖКТ, смертельный эффект может развиться лишь при его внутривенном введении в дозе D.

Объем распределения. Абсолютным объемом распределения вещества (VD) называется сумма мнимых объемов внутренней среды организма, в которых вещество распределилось таким образом, что его концентрация в них равна концентрации в плазме крови (С).

VD рассчитывается как отношение введенного количества токсиканта (D) к величине его концентрации в плазме крови:

VD = D/С

Относительный объем распределения (VR) целесообразно рассчитывать с учетом массы организма (М):

VR = VD /М — выражается в процентах от массы тела.

Для веществ, распределяющихся только в плазме крови, VR равен объему плазмы крови, распределяющихся во внеклеточной жидкости — суммарному объему плазмы крови и внеклеточной жидкости и т.д. Для веществ, активно связывающихся тканями организма, относительный объем распределения может быть более 100%.

Периодом полуэлиминации называется время, в течение которого элиминирует половина введенного количества токсиканта. Период полуэлиминации зависит от строения вещества и функционального состояния органов, метаболизирующих и экскретирующих ксенобиотики. В подавляющем большинстве случаев элиминации осуществляется в соответствии с кинетическим уравнением 1-го порядка, т.е. зависимость “концентрация-время” носит экспоненциальный характер (рис. 10). Представление зависимости в координатах “ln концентрации — время”, позволяет преобразовать ее в прямую (рис. 12).

Рисунок 12. Зависимость концентрации вещества в плазме крови от времени после внутривенного введения в системе полулогарифмических координат

Величина угла наклона кривой (lnC/t) называется константой скорости элиминации (Ке), зная которую, легко рассчитать период полуэлиминации (t1/2). Зная период полуэлиминации, просто оценить время пребывания вещества в организме: при в/в введении вещества — это время приблизительно составляет 5t1/2. Через этот промежуток времени в организме остается не более 3% от введенного количества токсиканта.

Клиаренс (Cl — мл/мин) — часть абсолютного объема распределения (условно: плазмы крови), полностью освобождающегося от ксенобиотика в единицу времени. Величина клиаренса может быть рассчитана по формуле:

Cl = D/ППК, где

D — доза введенного вещества (мг)

ППК — площадь под кривой (мг мин/мл).