Лекция: МЕТАБОЛИЗМ ЧУЖЕРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Механизм детоксикации ксенобиотиков — две фазы.Изучение метабо­лизма чужеродных соединений, превращений, которые они претерпева­ют, попадая в организм человека, важны, в первую очередь, с точки зре­ния выяснения химических и биохимических механизмов детоксикации, а также с точки зрения оценки возможностей защитной системы орга­низма по детоксикации чужеродных веществ.

Метаболизм чужеродных соединений в организме будет зависеть от мно­жества различных факторов. Путь ксенобиотика, его воздействие и ответ­ную реакцию организма можно представить в виде схемы (см. рис. 11.8).

Попадая в организм, определенная доза вещества всасывается в мес­те контакта, разносится и распределяется в крови и органах. Вследствие метаболистических изменений и ритмического протекания процессов де­токсикации уровень его содержания падает. В тканях и клетках ксеноби­отик проходит через одну или несколько мембран, взаимодействуя с ре­цепторами. В результате возникает ответная реакция, включаются меха­низмы противодействия с целью поддержания постоянства внутренней среды — гомеостаза.

Метаболизм ксенобиотиков протекает в виде двухфазного процесса: 1-я фаза — метаболистические превращения;

2-я фаза — реакции конъюгации.

1-я фаза (метаболистические превращения) — свя­зана с реакциями окисления, восстановления, гидролиза и протекает при участии ферментов, главным образом, в эндоплазматическом ретикулу-ме печени и реже — других органов (надпочечниках, почках, кишечни­ке, легких и т. д.).

Окисление. В осуществлении реакций окисления решающее зна­чение имеют микросомальные ферменты печени. Окислительная систе­ма состоит из системы цитохрома Р-450, а также НАДФН- и НАДН-за-висимых редуктаз. Система цитохрома Р-450 представляет электрон-транспортную цепь, организованную в белково-липидный комплекс, ка­тализирующий окислительно-восстановительную реакцию включения атома кислорода в молекулу гидрофобных соединений R-H. Эта реакция протекает с использованием электронов, поступающих от доноров НАДФН и НАДН к цитохромам Р-450 и Ь, при участии редуктаз.

Микросомальные ферменты катализируют не только окисление жир­ных кислот, гидроксилирование стероидов, окисление терпенов и алка­лоидов, но и окисление различных лекарств, пестицидов, канцероген­ных ПАУ и других ксенобиотиков.

Такое многообразие субстратов, на которое воздействует цитохром Р-450, является следствием множественных форм фермента, число ко­торых достигает сотни. В ответ на воздействие различных ксенобиоти­ков в печени и других органах происходит индукция синтеза тех изоформ цитохрома Р-450, которые метаболизируют данные токсиканты, что эк­вивалентно реакции иммунной системы организма на воздействие чу­жеродных белков. Поэтому весь спектр этих ферментов обозначают как генное суперсемейство цитохрома Р-450, для которого была предложена специальная номенклатура. Например: цитохромы Р-450 1А1 и 1А2 — метаболизируют полиароматические углеводороды (1-я арабская цифра обозначает генное семейство, латинская буква — генное подсемейство, 2-я цифра — конкретный фермент); цитохром Р-450 ЗА4 — афлатоксин В, цитохром Р-450 2Е1 — метаболизирует нитрозоамины и т. п.

Восстановление. Чаще всего имеют место реакции восстанов­ления нитро- и азосоединений в амины, восстановление кетонов во вто­ричные спирты.

Ги д р о л и з. Речь идет, главным образом, о гидролизе сложных эфи-ров и амидов, с последующей деэтерификацией и дезаминированием.

2-я фаза (реакции конъюгации) — это реакции, приво­дящие кдетоксикации. Наиболее важные из них — это реакции связыва­ния активных —ОН, —NH2, —СООН и —SH-групп и метаболита пер­вичного ксенобиотика. Интересно, что некоторые ксенобиотики, в час­тности лекарственные средства, могут стимулировать активность фер­ментов, участвующих в метаболизме различных веществ (не только соб­ственном). Такая ферментативная индукция может считаться выгодной, т. к. метаболизм и выведение токсических веществ ускоряется, если только промежуточные метаболиты не окажутся более токсичными, чем исход­ные вещества.

Наиболее широка и многообразна активность ферментов семейства глутатионтрансфераз. Они участвуют в реакциях конъюгации с восста­новленным глутатионом, которые могут протекать по следующей схеме:

Кроме того, глутатионтрансферазы восстанавливают органические гидроперекиси в спирты.

Уридиндифосфат (УДФ) — глюкуронилтрансферазы присоединяют остаток глюкуроновой кислоты к фенолам, спиртам, аминам. Эти фер­менты метаболизируют, например, анилин, фенол, морфин, левомеци-тин, парацетомол и др.

Ацетилтрансферазы присоединяют ацетил к N- или О-атомам, а ме­тил трансферазы метилируют ОН-, NH2 — и SH-группы различных ксе­нобиотиков и лекарственных средств.

К ферментам второй фазы относятся и некоторые другие ферменты, такие как: сульфотрансфераза и метилтрансфераза.

Функционирование всех ферментов 2-ой фазы ограничивается тем, что они метаболизируют только те вещества, которые имеют функцио­нальные группы, поэтому эти ферменты включаются после высвобожде­ния или образования функциональных групп ферментами первой фазы метаболизма ксенобиотиков. Однако трансферазы имеют и важные дос­тоинства: они присутствуют во всех клетках; функционируют при любых путях поступления ксенобиотиков в организм; завершают детоксикацию, а иногда исправляют ошибки первой фазы.

Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений.Чужерод­ные соединения обычно метаболизируются различными путями, обра­зуя множество метаболитов. Скорость и направление этих реакций зави­сят от многих факторов, результатом действия которых могут быть изме­нения в картине метаболизма и, как следствие, возникают различия в токсичности.

Эти факторы по своему происхождению можно разделить на: а) генетические (генетически обусловленные дефекты ферментов, уча­ствующие в метаболизме чужеродных соединений); б) физиологичес­кие (возраст, пол, состояние питания, наличие различных заболева­ний); в) факторы окружающей среды (облучение ионизирующей ра­диацией, стресс из-за неблагоприятных условий, наличие других ксе­нобиотиков).

Очень важно для процессов детоксикации, чтобы обе фазы детокси-кации функционировали согласованно, с некоторым доминированием реакций конъюгации, особенно, если на первой стадии в результате ме-таболистических превращений из первоначальных ксенобиотиков обра­зуются вещества с выраженной токсичностью.

Принципиально важное значение для нормального функционирова­ния обеих фаз детоксикации имеет и соответствующий уровень эффек­тивности антиоксидантной системы клетки, что определяется активно­стью антиоксидазных ферментов и уровнем низкомолекулярных анти-оксидантов: токоферолов, биофлавоноидов, витамина С и других; по­скольку хорошо известно, что функционирование системы цитохрома Р-450 связано с образованием активных форм кислорода: оксидрадика-

ла, Н2О2, которые вызывают деструкцию мембран, в том числе мембран эндоплазматического ретикулума, и, тем самым, способны подавлять ак­тивность цитохром Р-450-зависимых ферментов и частично ферментов конъюгации, которые встроены в мембраны и активность которых свя­зана с мембранным окружением.

Таким образом, антиоксидазная система функционирует как еще одна важная система детоксикации, обеспечивающая защиту организма от агрессивных органических свободных радикалов, перекисных производ­ных, которые так же являются опасными факторами онкогенности, как и рассматриваемые экзогенные токсиканты.