Реферат: Гидразид изоникотиновой кислоты, его производные и аналоги
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ
ТАВРИЧЕСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
ИМ. В.И. ВЕРНАДСКОГО
Химический факультет
Кафедра общей химии
Системы химического мониторинга
(курсовая работа)
Хомяков Денис Васильевич
студент IV курса, специальности – химия
Научный руководитель:
кандидат химических наук,
доцент Работягов Константин
Васильевич
Симферополь, 2002
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
ОБЗОРСОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ МОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА… 6
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯАКТИВНОСТЬ МОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ И АНАЛОГОВ… 8
КЛАССИФИКАЦИЯИ СРАВНЕНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ 13
КОМБИНИРОВАННЫЕПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ ГИНК… 16
ИЕГО ПРОИЗВОДНЫХ… 16
ИСПОЛЬЗОВАНИЕПРОИЗВОДНЫХ МОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА КАК РЕАГЕНТОВ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ БИОЛОГИЧЕСКИАКТИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ… 18
ВЫВОДЫ… 19
СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ… 21
ПРИЛОЖЕНИЯ… 24
ВВЕДЕНИЕ
Системы мониторинга представляютсобой набор средств и инструкций, при помощи которых можно за сравнительнокороткий период времени получить необходимую информацию по интересующему наспредмету, а также вести наблюдения за объектом в течение конечного промежуткавремени. Системы химического мониторинга с использованием ЭВМ (как локально,так и в составе сетей) имеют то отличие, что поиск непосредственно похимической формуле соединения крайне затруднен тем, что используемые в сети Internet, локальныхи корпоративных интрасетях алгоритмы используют индексный поиск погиперссылкам. Встроенные в поисковые машины алгоритмы поиска также не способнывоспринимать поисковые запросы в виде химических формул, не считая несколькихкоммерческих, узко профильных узлов, способных при наличии необходимых средствдля редактирования химических формул, производить операции поиска, да и то, какправило, использую лишь свою базу данных. Многие уникальные базы данных,например «FLAME» в РХТУ им. Д.И. Менделеева, закрыты от поисковыхмашин и от несанкционированного использования, так как находятся в интрасетяхуниверситетов и других научных заведений, фирм, предприятий.
Однако, некоторая часть материаловдоступна для просмотра в Internet, хотя поиск необходимой информации затруднен наличием лишьиндексного поиска и полным отсутствием возможности отслеживать информацию во времени.Поиск с использованием старых протоколов доступа (FTP) ещё более сложен идопускает только индексный поиск. Для разработки общих подходов в исследованиинеобходимо выбрать модельные объекты, как можно точнее имитирующие реальныеусловия.
В качестве объекта мониторингавзяты гидразиды карбоновых кислот, и в частности, гидразид изоникотиновойкислоты и его производные. Эти соединения широко используются в различныхотраслях науки, техники и медицины, хорошо изучены, имеется большое числопубликаций по их синтезу, свойствам и строению, изучаются уже достаточно давно(около 100 лет), перспективны для дальнейшего изучения и усовершенствования.Гидразиды являются перспективными азотсодержащими лигандами для синтезакоординационных соединений с уникальными свойствами, которые могут найти широкоеприменение на практике. Особое место занимает ярко выраженное противотуберкулезноедействие гидразида изоникотиновой кислоты и его производных. Детально рассмотреныперспективы и тру дности лечения этого опасного заболевания, медикаментознаябаза, перспективы ее пополнения и оскудения вследствие потери препаратомэффективности.
Замена атомов водорода в молекулегидразина предельными или ароматическими радикалами приводит к алкил (метил)-или арил (фенил) гидразинам соответственно. Однако структурные возможностимолекулы гидразина значительно шире. Каждая из аминогрупп в ее составе обладаетнуклеофильными свойствами, таким образом, гидразин — динуклеофил, аследовательно, в зависимости от условий может вступать в реакции с одной илидвумя электрофильными частицами [1].
В качестве типичных (но неединственных) примеров нуклеофильных свойств гидразина служит еговзаимодействие с производными карбоновых кислот (RCOX) и карбонильнымисоединениями. Эти реакции приводят к новым органическим производным гидразина — гидразидам и дигидразидам, гидразонам и азинам [1]. Особый интерес представляютгидразиды карбоновых кислот, в частности, гидразид изоникотиновой кислоты и егопроизводные, представляющие собой широкий спектр биологически активных веществи медицинских препаратов.
Гидразиды карбоновых кислот – неединственные производные гидразина, нашедшие применение в медицине. Солигидразина и неорганических кислот были открыты значительно раньше, нофизиологическая активность неорганических солей гидразина была открыта лишь вначале 60-х гг., открыв новую страницу в фармакологии гидразина и его производных.Некоторые из них до сих пор используются в медицинской практике, как, напримерсульфат гидразина, известный своей высокой противораковой активностью и суспехом заменяющий значительно более дорогие соединения платины (Pt(NH3)2Cl2 и др.):
Гидразин-сульфат под названием«Сигразин» нашел применение в медицине при лечении больных раком.Онкологические больные обычно испытывают сильное истощение, быструю потерю весаи аппетита. Эти явления вызываются нарушениями углеводного обмена. Известно,что глюкоза в клетках сначала трансформируется в молочную кислоту. В дальнейшеммолочная кислота через ряд стадий превращается в углекислоту. Оказалось, что враковых клетках метаболизм молочной кислоты прекращается. Более того,происходит обратное превращение молочной кислоты в глюкозу. Углеводный обмен — основной источник энергии клетки. Если глюкоза не метаболизирует должнымобразом, организм, чтобы получать энергию, начинает расщеплять жиры и другиевещества, в том числе составляющие мышечную ткань. В результате и развиваютсяслабость и потеря веса. Раковые больные обычно умирают не от опухолей, а отпневмонии, инфекции и других болезней, то есть последствий истощения,ослабляющих сопротивляемость организма. Выяснилось, что гидразин-сульфатявляется ингибитором фермента, отвечающего за синтез глюкозы из молочнойкислоты, следовательно, гидразин-сульфат прекращает нарушения углеводногообмена раковых клеток. Состояние раковых больных при приеме гидразин сульфата,как правило, улучшается. Более того, гидразин-сульфат обладает способностьюзадерживать рост и даже вызывать распад некоторых опухолей. В дополнение кэтому гидразин-сульфат, как, впрочем, и многие другие производные гидразина,является ингибитором еще одного фермента — моноаминооксидазы, а это вызываетулучшение общего тонуса. Гидразин-сульфат, лекарственные свойства которого былиобнаружены в 60-х годах, в настоящее время занял прочное место среди препаратов,применяемых в онкологической практике.
Однако при длительном приеме вбольших дозах гидразин-сульфат может оказывать обратное, то есть канцерогенное,действие. Если регулярно вводить мышам гидразин с пищей, он вызывает легочныеаденомы и аденокарциномы. Внутрибрюшинные инъекции вызывают образование саркомили лейкемий. При ингаляциях развиваются лимфосаркомы и клеточные саркомы.Сообщалось о смертных случаях, вызванных раком, среди рабочих, многие годы имевшихконтакты с гидразином [1].
/>/>ОБЗОР СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙМОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА
Разработки в областисельскохозяйственного использования
гидразидов карбоновых кислот
Особое внимание впоследнее время уделяется гидразиду малеиновой кислоты. Японские ученыеразработали оригинальный способ борьбы с аллергией на пыльцу деревьев.Исследования показали, что введение в кедр экологически безопасного малеиновогогидразида позволяет уменьшить образование пыльцы на 96 процентов. Исследованияпока находятся на стадии экспериментов, сообщает Courier.com.ua (22/05/2001). Гидразид малеиновой кислоты используетсякак экологически безопасное химическое вещество для предотвращения прорастаниякартофеля и лука. [2].
Разработки в области медицинскогоиспользования гидразидов
карбоновых кислот
Гидразиды фосфорилированныхкарбоновых кислот и их производные в последнее время нашли применение вмедицинской практике в качестве психотропных веществ (ноотропов иантидепрессантов) [3].
Для проведения лабораторныхисследований по эффективности противовирусных свойств различных веществ иопределения степени чувствительности клинических изолятов вирусов кпротивовирусным средствам в последнее время получены штаммы вирусов, генетически резистентные к гидразиду2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты, или белвтазиду (вирус ЕСНО-6) и многимдругим лекарственным препаратам [4].
Для идентификации туберкулезныхбацилл Mycobacterium bovis разработана среда Левенстейна-Йенсена с ТСН (тиокарбонил-гидразид) [5].
В экспериментальных целях получен Флонивин – БС(новый медицинский препарат) (чистая сухая культура бациллы штамма IP 5832).Культура бациллы штамма IP 5832 представляет собой мутант, обладающий специфическимибиохимическими характеристиками по отношению к В. cereus и В. subtilis. ШтаммBacillus IP 5832 генетически резистентен ко всем сульфаниламидам, к гидразидуизоникотиновой кислоты, нистатину и большинству антибиотиков широкого спектрадействия [6].
Разработан новый экономичный экологическичистый процесс получения координационных соединений биометаллов (Cu, Fe, Co,Ni, Mn,) биолигандами с использованием неводнымх растворов гидразидовразличных карбоновых кислот [7].
Разработки в областитехнического использования гидразидов
карбоновых кислот
Большое вниманиеуделяется в настоящее время защите металлов от коррозии, безотходнымтехнологиям и переработке отходов производства.
Предлагается использовать гидразидыалифатических карбоновых кислот, а также симметричные 1,2-диацилгидразины каксобиратели для эффективного концентрирования ионов металлов из промышленныхсточных вод [8], гидразидыобщей формулы R-C(O)NHNH2 как эффективные ингибиторы коррозииметаллов [9, 10].
В тоже времяустановлено, что прочные внутрикомплексные соединения с ионами металлов образуютдиацилгидразины общей формулы R1C(O)NHNHC(O)R2 [11]. Проведенныеисследования показавают перспективность применения несимметричных диацилгидразинов,где R1 — во всех случаях был остаток олеиновой кислоты, а R2:H3C-, i-H7C3-, 3-C5H5N-и Ph- (методика эксперимента – [12]) как реагентов для формирования конверсионныхпокрытий для защиты металла от коррозии [13].
Разработки в области использованиягидразидов карбоновых кислот
в строительстве
Разработки в этой области ведутся очень активно, но в Internet они не доступны, так как большая часть разработокносит коммерческий характер, и, как следствие, публикуются лишь цель работы ирезультаты исследования. В бывшем СССР большой вклад сделан Дербишером В. Е (Волгоградский государственный технический университет( www.vstu.ru/)), как наиболее ценные разработки следует отметитьприменение в цементных композициях гидразидов полимерных карбоновых кислот идругих производных гидразина, отходов нефтехимии; синтез и исследованиеволокнистых полимерных композиционных материалов пониженной горючести на основеэластомерных производных гидразина и многие другие.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯАКТИВНОСТЬ МОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ И АНАЛОГОВИЗОНИАЗИД (Isoniazidum)Гидразид изоникотиновой кислоты [14]:
/>
Синонимы: ГИНК, Тубазид, Андразид, Хемиазид, ИНХ,Котиназин, Динакрин, Дитубин, Эутизон, Гидранизил, Изокотин, Изониказид,Изоницид, Изонизид, Изотебезид, Неотебен, Ниадрин, Никазид, Никотибина,Никозид, Нидразид, Пелазид, Пиказид, Пиразидин, Римицид, Римифон, Тебексин,Тибизид, Зоназид и др
Препараты ГИНКприменяют с 1952 г., хотя изониазид был синтезирован в Праге на 40 лет раньше.Главным из них считают изониазид (Isoniazidum), O. Применяют также метазид,фтивазид, ларусан, салюзид и некоторые другие.
Фармакологическое действие. Является основнымпредставителем производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение вкачестве противотуберкулезных средств. Другие препараты этой группы (фтивазид идр.) могут рассматриваться как производные гидразида изоникотиновой кислоты.Изониазид обладает высокой бактериологической активностью в отношении микобактерийтуберкулеза возбудителей туберкулеза М. tuberculosis (МИК=0,015 мкг/мл). В диких штаммах микобактерий устойчивые формывстречают с частотой 1:100000… Надругих распространенных возбудителей инфекционных заболеваний он выраженногохимиотерапевтического действия не оказывает.
Фармакодинамика. Изониазид бактерициден,действует на быстро и медленно размножающиеся микобактерий, расположенные вне — и внутриклеточно В микобактерий его концентрация в 50 раз выше, чем вокружающей среде. Абсолютно необходимое условие для поглощения изониазидамикобактерией — аэробиоз. Оптимум действия изониазида соответствует рН=5,0-8,0при температуре 37 0С. Вероятные механизмы действия — заменаникотиновой кислоты на изоникотиновую в реакциях синтезаникотинамид-аденин-динуклеотида (изо-НАД вместо НАД), повышение активностисистемы флавиновых ферментов с образованием перекиси водорода вместо воды; либонарушение синтеза воска, входящего в состав клеточной стенки и определяющегокислотоустойчивость микобактерий туберкулёза. Существуют и другие гипотезы.Возможно формирование устойчивости М. tuberculosis к препаратам ГИНК[25].
Изониазид проявляет высокуюактивность в отношении микобактерий туберкулеза, особенно активноразмножающихся. Положительный результат лечения достигается комбинациейизониазида с другими противотуберкулезными препаратами. Механизм действия —угнетение синтеза миколевых кислот, которые являются компонентом клеточнойстенки бактерий. Другие микроорганизмыи клетки макроорганизма не содержат миколевых кислот, чем объясняется высокаяизбирательность производных изоникотиновой кислоты. Устойчивость к ниммикобактерии развивается медленнее, чем к стрептомицину и рифампицину. Для Mycobacterium tuberculosis минимальная ингибирующаяконцентрация (МИК) изониазида составляет 0,05–0,025 мг. Резистентность кизониазиду исчезает быстро, если он применяется в качестве монотерапии [15, I, II, V].
Изониазиддезактивируется в организме путём ацетилирования ферментом N-ацетилтрансферазойи гидролиза. Ацетилирование — важный путь метаболизма многих веществ,содержащих группу NH2 [25].
МЕТАЗИД ( Methazidum ). 1,1-Метилен-бис — (изоникотиноилгидразид).
/>
Практически нерастворим в воде.
Фармакологическое действие. Высокоактивен в отношениимикобактерий туберкулеза. По противотуберкулезной активности близок кфтивазиду. Препарат обычно хорошо переносится. При длительном применении возможнытакие же осложнения, как при приеме других производных гидразида изоникотиновойкислоты [16, 17, 18, III, IV].
САЛЮЗИД(Saluzidum)3-карбокси–3,4-диметоксибензаль-изоникотиноилгид-разон:
/>
По фармакологической активности не отличается от фтивазида[19, II, III, IV].
САЛЮЗИД РАСТВОРИМЫЙ (Saluzidumsolublle) Диэтиламмониеваясоль 2-карбокси-3,4-диметоксибензаль – изоникотиноилгидразона моногидрат:
/>
Синонимы: Опиниазид.
Фармакологическое действие. Обладает высокойбактериостатической (препятствующей размножению бактерий) активностью вотношении микобактерий туберкулеза [19, II, III, IV].
ФЕНАЗИД (Fenazid) (Изоникотиноилгидразино-O,N) железа(II)сульфат, дигидрат. (хелатный комплекс изониазида и двухвалентного железа):
/>
Фармакологическое действие Активен в отношении микобактерийтуберкулеза. В основе фармакологического действия феназида лежит модификация молекулыизониазида путем комплексообразования с железом. Это обеспечивает большуюбезопасность химиотерапии туберкулеза, поскольку блокированный железом хелатныйузел молекулы ГИНК теряет способность к взаимодействию с активными центрамиметаллосодержащих ферментов, а включение первичной аминогруппы гидразина вхелатный цикл комплекса препятствует взаимодействию с N — ацетилтрансферазой. Всвязи с этим феназид является малотоксичным препаратом, при применении которогоне требуется коррекции разовых и курсовых доз препарата в зависимости от скоростиего ацетилирования [IV, V].
ФТИВАЗИД (Phthivazidum) 4-Пиридинкарбоновой кислоты[(4-гидрокси-3-метоксифенил) метилен] гидразид, 3-Метокси-4-оксибензилиденгидразид изоникотиновой кислоты,изоникотиноил-(3-метокси-4-оксибензаль) -гидразон:
/>
Синонимы: Ваницид, Ваниллаберон, Ванизид.
Фармакологическое действие. Обладает высокойбактериостатической (препятствующей размножению бактерий) активностью вотношении микобактерий туберкулеза. Нарушает синтез фосфолипидов, образуетинтра — и экстрацеллюлярные хелатные комплексы с двухвалентными ионами, тормозяокислительные процессы и синтез РНК и ДНК. По химиотерапевтическим свойствам и показаниям к применениюблизок к изониазиду (изониазид образуется при его метаболизме в организме – впечени). По сравнению с изониазидом медленнее всасывается изжелудочно-кишечного тракта; при его применении создается несколько меньшаяконцентрация гидразида изоникотиновой кислоты в крови. Т 1/2 — 2-5 ч. Выводится почками (95% в виде метаболитов),небольшое количество – кишечником [20, 21, I, II, III, IV, V].
Производные ГИНКкак антидипрессанты
Антидипрессанты – ингибиторымоноаминооксидазы (ИМАО). Различают обратимого и необратимого действия.Необратимого действия – ниаламид (1-[2-бензилкарбамоил)-этил]-2-изоникотиноилгидразид:
/>
Ипрониазид (исключен из списка лекарственных препаратов — более токсичен, чем ниаламид):
/>
ИМАО часто более эффективны, чемдругие антидепрессанты (трициклические). В психиатрии используются при депрессиях,кроме того, уменьшают частоту и интенсивность приступов стенокардии. Опубликованыданные об эффективности ниаламида в комплексной терапии хронического алкоголизма.Крометого, ниаламид потенциирует действие барбитуратов, аналгетиков, местныханестетиков [23].
КЛАССИФИКАЦИЯИ СРАВНЕНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВКлассификация антибактериальных препаратовоснована на эффективности их влияния на возбудителя.
Американскоеторакальное общество по профилактике и лечению туберкулёза к потенциальноэффективным препаратам относит амикацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, рифабутин,клофазимин, р-лактамные и макролидные антибиотики.
Центральныйкомитет Германии по химиотерапии туберкулёза в 1995 г. включил ципрофлоксацин вкомбинированную терапию туберкулёза, вызванного микобактериями, устойчивыми клекарственным препаратам.
Фторхинолоны(максаквин и таривид) вошли в стандарты схемы терапии, утверждённые МинздравомРоссии (1998 г.).
Классификация противотуберкулёзныхпрепаратов
(Международный противотуберкулёзный Союз)
I. Наиболееэффективные препараты
Синтетическийпрепарат изониазид (ГИНК)
Антибиотики: рифампицин
II. Препаратыумеренной эффективности
Антибиотики: Стрептомицин, канамицин, флоримицин(виомицин), циклосерин
Синтетическиепрепараты:
Этамбутол,этионамид, протионамид, пиразинамид (тизамид)
III. Менее эффективныепрепараты
Синтетическиепрепараты: ПАСК, тибон(тиоацетазон)
Вучебнике инфекционных болезней США (1997 г.) выделены следующие группы препаратов:
а. препаратыпервой линии — изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид и этамбутол;
б. препаратывторой линии — этионамид, циклосерин, капреомицин и канамицин;
в. альтернативныепрепараты — рифабутин, амикацин, ципрофлоксацин и офлоксацин [25].
Классификацияпротивотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с туберкулезомI группа(препараты высокой эффективности):
Изониазид, Рифампицин.
II группа (препараты среднейэффективности):
Стрептомицин, Канамицин, Виомицин, Циклосерин,Этамбутол, Этионамид, Протионамид, Пиразинамид.
III группа (препараты низкойэффективности):
ПАСК, тиоацетазон.
Наиболее высокойактивностью в отношении микобактерий туберкулеза обладают изониазид ирифампицин, поэтому стратегия современной химиотерапии пациентов с впервыевыявленным туберкулезом строится на использовании сочетания именно этихпрепаратов. Комбинирование изониазида и рифампицина с другими ПТП I ряда (пиразинамид,стрептомицин и этамбутол) позволяет достичь излечения большинства пациентов.Наряду с комбинацией монокомпонентных средств применяются комбинированные ПТП,представляющие собой различные сочетания препаратов I ряда. Препараты II ряда,или резервные, используются для лечения полирезистентного туберкулеза. Выборпрепаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза, клиническоготечения, характера предыдущего лечения, чувствительности M.tuberculosisи переносимости ПТП пациентами [26].
По данным компании «Стиролбиофарм»:
Противотуберкулезные препараты ранее делили на 2 группы: а)препараты I ряда (основные антибактериальные); б) препараты II ряда(резервные). К препаратам I ряда, являющимся основными химиотерапевтическимисредствами для лечения различных форм туберкулеза, относили гидразид изоникотиновойкислоты (изониазид) и его производные, антибиотики (стрептомицин — см.), ПАСК иее производные. Высокоэффективным противотуберкулезным препаратом являетсярифампицин. К препаратам II ряда относили этионамид, протионамид, этамбутол, циклосерин,пиразинамид, тиоацетазон, канамицин (см.), флоримицин. Препараты II ряда(резервные) менее активны по действию на микобактерии туберкулеза, чемизониазид и стрептомицин; их основная особенность заключается в том, что онидействуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда.Противотуберкулезные препараты I ряда высокоэффективны, однако при их применениидовольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. Приизолированном применении одного препарата, устойчивые формы микобактерий могутпоявляться уже через 2 — 4 мес. Развитие устойчивости микобактерий наступаетзначительно медленнее при одновременном применении разных препаратов. Поэтомусовременная антибактериальная терапия туберкулеза является комбинированной.Больному одновременно назначают 3 или 2 препарата, причем комбинироваться могутпрепараты I ряда (например, изониазид со стрептомицином и ПАСК) или I и II ряда(например, изониазид с циклосерином или с этионамидом и др.). Противотуберкулезныепрепараты распределяют также по степени их эффективности. Наиболее высокойбактериостатической активностью обладает изониазид, являющийся основнымпрепаратом, особенно при лечении впервые выявленных больных туберкулезом, азатем рифампицин. Остальные препараты распределяются по активности следующимобразом: стрептомицин > канамицин > пиразинамид > этионамид = протион- амид > этамбутол > циклосерин > флоримицин > ПАСК >тиоацетазон. Большинство противотуберкулезных препаратов действует на мико-бактерии туберкулеза бактериостатически, подавляя их размножение и уменьшая ихвирулентность. Изониазид и рифампицин могут в больших концентрациях действоватьбактерицидно. Для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждениявозможных рецидивов противотуберкулезные препараты должны применяться длительно.Выбор препаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза иего течения, предыдущего лечения, чувствительности микобактерий туберкулеза кпрепарату, его переносимости и др. При комбинировании препаратов следуетсохранять в комбинации 1 или 2 препарата I ряда, особенно изониазид, если нетпротивопоказаний или лекарственной устойчивости к нему. При комбинированном применениидоза каждого из взятых препаратов обычно не уменьшается.
КОМБИНИРОВАННЫЕПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ ГИНКИЕГО ПРОИЗВОДНЫХВ настоящее время используется ряд комбинированных ПТП (см.приложения №1 и №2). Создание части из них обусловлено рекомендованными ВОЗпротоколами краткосрочной химиотерапии туберкулеза, включающей две фазылечения: начальную и фазу продолжения. Комбинированные ПТП представляютразличные сочетания препаратов I ряда: рифампицина, изониазида, пиразинамида,этамбутола. Использование комбинированных ПТП наиболее оправданно в периодамбулаторного лечения и у пациентов, которые высказывают опасение или недовериек приему большого числа таблеток. При приеме комбинированных ПТП следуетпомнить об особенностях нежелательного действия каждого из компонентов ивозможности суммирования нежелательных реакций [27].
Римактацид150
Rimactazid Противотуберкулезное средствокомбинированного состава.
Состав: В1 драже Римактацида 150 содержится 150 мг рифампицина (активное веществопрепарата Римактан) + 100 мг гидразида изоникотиновой кислоты.
Фармакологические свойства
Римактацид объединяет в одном драже двапероральных бактерицидных противотуберкулезных средства первого порядка:
1. Рифамцицин, полусинтетический антибиотик из класса рифамицинов.
2. Изониазид.
Сочетание двух противотуберкулезныхсредств в одном драже упрощает терапию, что особенно важно при лечении вамбулаторных условиях.
Рукокс-4
Состав: Рифампицина -150 мг,изониазида -75 мг, пиразинамида-400 мг, этамбутолагидрохлорида - 275 мг.
Фармакологические свойства: Рукокс-4 комбинированныйпротивотуберкулезный препарат, действие которого обусловлено составнымикомпонентами.
Рифинаг (rifinah )
Рифинаг 150
Состав: рифампицин-150 мг, изониазид-100 мг
Рифинаг 300
Состав: рифампицин — 300 мг, изониазид — 150 мг
Рифатер (rifater)
Состав: рифампицин — 120 мг изониазид — 50 мг пиразинамид — 300 мг. Рифампицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия группырифампицинов, обладает бактериостатическим, а в высоких дозах и бактерициднымдействием, проявляет активность в отношении M. tuberculosis (как внутриклеточных,так и внеклеточных) и является противотуберкулезным препаратом первого ряда.Рифампицин угнетает ДНК-зависимую РНК-полимеразу, которая отвечает за синтезгенома бактерий.
Этамбутол — химиотерапевтический препарат, проявляющийбактериостатическое действие в отношении микобактерий туберкулеза, резистентныхк другим противотуберкулезным средствам. Механизм туберкулостатическогодействия связан с торможением синтеза нуклеиновых кислот в бактериальнойклетке. Первичная стойкость к препарату наблюдается в 1% случаев. Этамбутолявляется активным практически ко всем штаммам M. tuberculosis, вчастности M. bovis и M. kansasii
Пиразинамид действует на микобактерии, устойчивые ктуберкулостатическим препаратам 1-го и 2-го ряда, проявляет бактерицидное действиепри кислых значениях рН. Предполагают, что противотуберкулезное действие препаратаобусловлено его активным метаболитом — пиразиновой кислотой. Хорошо проникает вочаг туберкулезного поражения, его активность не снижается в кислой средеказеозных масс, поэтому назначают при казеозных лимфаденитах, туберкуломах иказеозно-пневмонических процессах. При лечении только пиразинамидом быстроразвивается резистентность, поэтому его комбинируют с другимитуберкулостатическими препаратами. МИК пиразинамида in vitro составляет20 мг/л. Пиразинамид не действует на атипичные микобактерии.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕПРОИЗВОДНЫХ МОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА КАК РЕАГЕНТОВ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ БИОЛОГИЧЕСКИАКТИВНЫХ ПРЕПАРАТОВГидразиды карбоновых кислот являютсяполупродуктами при синтезах других лекарственных веществ:
3,4-Дигидрокси-1,6-дифенил-2,4-гексадиен-1,6-дион (1),существующий в растворе в виде двух цепных (1X), (1Y) и однойкольчатой (1Z) таутомерных форм, взаимодействует с гидразидами карбоновых кислотс образованием 4-ацилгидразонов 3-гидрокси-1,6-дифенил-2-гексен-1,4,6-трионов (D) и (E).Последниепри дегидратации циклизуются с образованием 1-ацил-3-бензоилацетил — 5-фенилпиразолов (2F) и (2G).
/>
R = Me, -CH2Ph, Ar
Полученные соединения (2) обладают бактериостатическойактивностью по отношению к эталонным штаммам кишечной палочки и золотистогостафилококка [24].
ВЫВОДЫРезультаты проделанной работывыявили практически полное отсутствие доступных систем поиска химическойинформации на основании структурной формулы химического соединения илиотдельного фрагмента его структурной формулы. Существующие системы поискахимической информации на основании структурной формулы практически недоступныдля рядового пользователя, так как существуют на коммерческой основе либопредставляют собой локальные базы данных с информацией в основном рекламногохарактера. Системы индексного поиска также дают узкий спектр информации из-заотсутствия специализированных локальных либо глобальных баз данных. Возможным выходомиз создавшегося положения является сведение имеющегося по объекту материала вединую базу данных с последующей публикацией её на одном из серверов Internet спредоставлением свободного доступа к ней при условии авторизации свозможностью публикации материалов по объекту мониторинга, сохраняя при этом законечной группой разработчиков (пользователей) возможность администрированияресурса.
Что касается объекта мониторинга,то на основании вышеприведенных данных можно сделать несколько выводов:
1. Ввиду того, что за последние более чем50 лет (изониазид применяется с 1952 года) не было синтезировано ни одногопрепарата – производного изониазида, превосходящего последний потерапевтической активности (см. таблицу№1), синтез препаратов группы изониазиданаправлен на создание менее токсичных, и медленнее инактивируемых в организмепроизводных изониазида. Основные усилия ученых приложены к созданию новыхантибиотиков, действующих на М. Tuberculosis. (Подробный обзор см. приложения №1, № 2).
2. Успешно зарекомендовалисебя комбинированные преператы, содержащие в своем составе изониазид иразличные антибиотики (см. таблицу№2). В перспективе – создание комбинированныхпрепаратов, содержащих производные изониазида (аналогов приведенных выше Римактацид 150, Рукокс-4, Рифинаг150, Рифинаг 300, Рифатер). (Подробный обзор см. приложения №1, №2).
СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ
1. К. Н. Зеленин«Гидразин»(http://www.issep.rssi.ru/pdf/9805_059.pdf) ,Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург, 1998г.
2. Кравцов С.А. «Зарубежный опытхранения овощей» www.cnshb.ru/vniitei/bases/ics/r/94074948.htm) изстатьи:
American Vegetable Grower. 1987. Vol.15. No 6. P. 17-21.
3. Р.И. Тарасова, И.И. Семина «Химия икомпьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения» (Internet –конференция) 1999, № 2 www.kstu.ru/jchem&cs/russian/home.htm
4. С.Н. Николаева, Е.И. Бореко, Н.И. Павлова«Штаммы вирусов, обладающиелекарственной устойчивостью к известным химиопрепаратам» патентРФ по а. с. № 1593215 СССР. МКИ 55 0 C 12 № 7/00) (http://www.med.by/DN97/Art11_8.htm)
5. Lowenstein-Jensen medium with TCH
(«Дифференциация человеческих ибычьих палочек туберкулеза») bivax.com.ua/bivaxn/ins/sreda/42107.htm.
6. Флонивин-БС (http://medi.ru/doc/f82169.htm).
7. Проект G-894Synthesis of Bio-active Metal-Complexes
(Грузинский Технический Университет, Тбилиси, Грузия) www.istc/db/inst.nsf/wu/1751
8. Г.И. Зубарева «Выборвысокоэффективных собирателей различных классов для флотационного извлеченияионов металлов из промышленных сточных вод» журнал «Химическаяпромышленность», 2001г., №10,
on-line версия номера: www.thesa.ru/chemprom/2001_r/2001_10.html,
документ: www.thesa.ru/chemprom/2001/10_01/ZYBA.PDF
9. Радушев А.В., ШеинА.Б., Аитов Р.Г. и др. «Защита металлов». 1992. т. 28. №5. стр.845
10. Аитов Р.Г., ШеинА.Б., Леснов А.Е., Радушев А.В. «Защита металлов», 1994. т. 308. №5.548.
11. Мачхошвили Р.И.«Диссертация на соискание учёной степени доктора химических наук».М. ИОНХ им. Н.С.Курнакова. 1985. 417
12. Шукстов Д.В., ИвановМ.Г., Анисимова О.С. «Практика противокоррозионной защиты» 1999,№3(13), стр. 47.
13. М.Г. Иванов, Д.В. Шукстов «Конверсионныепокрытия дна основе несимметричных диацилгидразинов, как средство борьбы скоррозией» www.anticor.ru/nauka2.html
14. М.Д. Машковский«Лекарственные средства», том 2, издание14, издательство «НоваяВолна», 2002г, стр.306.
15. Электронныепубликации:
Большая медицинская энциклопедия (http://www.sciteclibrary.ru/texsts/rus/medens/dr ug1433.htm);
Универсальная товарно-сырьевая база (http://www.magashell.ru/).
Словари и энциклопедии on-line (http://med.academic.ru/misc/med_item.nsf/ByID/NT0000A962);
medi.ru/doc/001tuber.htm;
www.apteka.pl.ua/view.php, www.hamovniki.net/~alchemist/tests/3/pharm/test.php
16. метазид (http://www.pharmnews.kz/opisanie/7833.html).
17. М.Д. Машковский«Лекарственные средства», том 2, издание14, издательство «НоваяВолна», 2002г.
18. Электронныепубликации:
Государственный реестр лекарственных средств (http://www.recipe.ru/docs/reestr//);
Противотуберкулезные препараты (http://www.antibiotic.ru/ab/065-75.shtml); опиниазид (http://www.medicus.ru/).
19. М.Д. Машковский«Лекарственные средства», том 2, издание14, издательство «НоваяВолна», 2002г, стр.309.
20. М.Д. Машковский«Лекарственные средства», том 2, издание14, издательство «НоваяВолна», 2002г, стр.308.
21. Электронныепубликации:
Информационная медицинская сеть НЕВРОНЕТ (http://www.neuro.net.ru/).
22. М.Д. Машковский«Лекарственные средства», том 2, издание14, издательство «НоваяВолна», 2002г, стр.309.
23. М.Д. Машковский«Лекарственные средства», том 1, издание14, издательство «НоваяВолна», 2002г, стр.94.
24. Широнина Т.М., Игидов Н.М., КозьминыхЕ.Н., Козьминых В.О Тезисы V конференции по органической химии (http://www.ustu.ru/htdig/)
25. «Беседа девятая „Противотуберкулезные препараты“ onco.debryansk.ru/library/tbc/b09.htm
26. Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н.Козлов „Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии“ (http://www.microbiology.ru/ab/).
27. »Комбинированныепротивотуберкулезные препараты" (http://www.microbiology.ru/ab/065-75.shtml)
Нижеприведенные ссылки указывают наадрес сервера (как правило, поисковой системы), на котором размещена статья(или статьи), включающая описание нескольких препаратов:
I. Большая медицинская энциклопедия (http://www.farmo.ru/).
II. Справочниклекарственных препаратов (http://www.info.kharkov.ua/).
III. Справочник (http://apteka.omsk.net/spravka/18-9.htm).
IV. «Туберкулез»(http://medi.ru/).
V. «Чем лечитьтуберкулез в России» (http://www.apteki.nnov.ru/).
ПРИЛОЖЕНИЯПриложение №1.Противотуберкулезные препараты.
Основные характеристики и особенности применения
(Поданным «Практическоеруководство по антиинфекционной химиотерапии»под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н. Козлова).
Основнойсервер: www.microbiology.ru/
Постоянныйадрес статьи:
www.microbiology.ru/ab/065-75.shtml-kombinir
МННF
(внутрь) %
Т½, ч*
Особенности ЛС Изониазид 80-90 1-4 Один из наиболее эффективных ПТП I ряда. Действует бактерицидно на микобактерии в стадии размножения, бактериостатически — в стадии покоя. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: нейротоксические. Метазид НД НД Аналог изониазида. Менее эффективен Опиниазид НД НД Аналог изониазида. Менее эффективен Фтивазид НД НД Аналог изониазида. Менее эффективен Рифампицин 95 1-4 Один из наиболее активных ПТП I ряда. Бактерицидное действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: гепатотоксические. Может окрашивать мочу, мокроту и слюну в красный цвет. Имеет клинически значимые взаимодействия со многими ЛС Рифабутин 95-100 16-45ПТП II ряда.По структуре и свойствам близок к рифампицину. Отличия:
— более активен в отношении атипичных микобактерий;
— биодоступность не зависит от приема пищи;
— может вызывать увеит;
— взаимодействует с меньшим числом ЛС;
Этионамид,
протионамид
Рифампицин /
изониазид /
пиразинамид
Синергидное действие.
Выраженный бактерицидный и «стерилизующий» эффект. Используется в I фазе терапии туберкулеза. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия (рифампцин)
Этамбутол /
изониазид /
рифампицин
Синергидное действие.
Может применяться для интенсивных и длительных курсов. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Необходим контроль зрения (этамбутол + изониазид)
Этамбутол /
изониазид /
рифампицин /
пиразинамид
Синергидное действие.
Применяется в I (интенсивной) фазе терапии туберкулеза. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида.
Необходим контроль зрения
Рифампицин /
изониазид
Синергидное действие.
Возможна суммация гепатотоксичности компонентов
Рифампицин /
изониазид /
пиридоксин
Изониазид /
этамбутол
Изониазид /
пиразинамид
Усиление бактерицидного эффекта.
«Стерилизующее» действие