Реферат: Синтетические возможности реакции Вильсмейера-Хаака-Арнольда
1. ВВЕДЕНИЕ
Синтетические возможности реакции Вильсмейера — Хаака — Арнольда
вызывают неослабевающий интерес у химиков- органиков.Использование
нового электрофильного реагента такого, как комплексангидрида
трифторметансульфоновой кислоты и
1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидина, позволяетсильно
расширить круг получаемых соединений.
Настоящая работа посвящена синтезу
3-метил-1-фенилтетрагидрохинолин-4-она. Это соединениеотносится к
классу 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, некоторые из которыхявляются
антигипертензивными средствами, а также антагонистамиокситоцина и
вазопрессина.
2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
2.1 Использование (S)-2-метоксиметилпирролидина
в асимметрическом синтезе
Уже достаточно большой промежуток времени(S)-2-метоксиметилпирролидин
(SMP)и его энантиомер являются одними из наиболее важнымиреагентами в
асиметрическом синтезе с очень широким кругом применения.Спектр
соединений, получаемых посредством асиметрического синтеза сSMP
настолько многообразен, что отобразить все различные путиего применения
практически невозможно, ниже предлагаются лишь основные.
2.1.1 Асимметрический синтез с использованием
(S)-2-метоксиметилпирролидинаминонитрилов
Диапазон соединений, которые можно получить данным методомдовольно
широк, но этим методом чаще получают a-гидроксикетоны. После
депротонации SMP-аминонитрила литийизопропиламидом втетрагидрофуране,
соответствующий анион может взаимодействовать с различнымиальдегидами
при температуре -78њС. Реакция осуществляется с неплохимвыходом до 55
%, повышение чистоты данного энантиомера достигаетсяперекристаллизацией
продукта и обычно привышает 95 % [1].
Интересна с точки зрения продуктов и следущая реакция.Цианогруппа
a-аминонитрила может подвергаться нуклеофильной атаке
металлоорганического реагента. Реакция происходит сдиастереометрической
чистотой и носит название бриллиантовой [1]:
2.1.2 Асиметрический синтез с использованием (S)-2-
метоксиметилпирролидиненаминов
Удобным методом получения различного рода оптически активныхзамещенных
циклогексанонов является присоединение по МихаэлюSMP-енаминов к
акцепторам Кневенагеля. Реакции, как правило, протекают схорошими
выходами ( до 81 % ) и великолепной стереоселективностью[1]:
Следовало ожидать и возможность протекания реакции Манниха.К сожалению,
энантиоселективность оставляет желать лучшего, но при этом реализуются
неплохие выходы. Диастереоселективное восстановлениепродукта дает
g-аминоспирт с избытком транс изомера, что, несомненно,является плюсом
данной реакции [1]:
2.1.3 Асимметрический синтез с использованием (S)-2-
метоксиметилпирролидинамидами
Синтетические возможности реакций с SMP-амидами успешнодемонстрируются
различными исследовательскими группами. Реакция такназываемого
пинаколинового кросс-сочетания SMP-амидов, содержащихкарбонильную
группу, с ароматическими альдегидами имеет место вприсутствии
трихлорида ванадия. Взаимодействие протекает с образованиемсин
1,2-диола с диастереометрическим соотношением 91:1 и
энантиоселективностью свыше 84% [2]:
Несомненно, интересной реакцией является стереоселективноеприсоединение
тиокарбоксильной кислоты к 1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидину
с образованием соответствующего михаэлевского продукта
1-[3-(ацилтио)-2-метилпропионил]-(S)-2-метоксиметилпирролидина.
Взаимодействие протекает с выходом 79-94 %, путемкислотного гидролиза
продукта можно получить (R)-3-меркапто-2-метилпропионовуюкислоту [3]:
2.1.4 (S)-2-метоксиметилпирролидин в реакциях
[4+2]-циклоприсоединения
Поскольку возможности рекции Дильса-Альдера неисчерпаемы, тонадо
думать, что данный метод действительно открывает огромныесинтетические
возможности .
(S)-2-метоксиметилпирролидин, например, также являетсяполезным
реагентом в реакциях [4+2]- циклоприсоединения.Взаимодействие
3-[(S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]бутадиен-1,3 сразличными
2-арил-1-нитроэтенами приводило после гидролиза к
5-арил-2-метил-замещенному 4-нитроциклогексанонам свеликолепной
энантиомерной чистотой продукта: 95-99% и с высокой
диастереоселективностью: 75-95 % [1]:
2.2 Реакция Вильсмейера-Хаака-Арнольда
Реакция Вильсмейера-Хаака-Арнольда представляет собойудобный метод
формилирования активированных ароматических соединений, атакже метод
получения замещенных коричных альдегидов из соответствующихстиролов и
a-хлоренаминов из кетонов. Первое упоминание об этой реакциивстречается
в работах Димрота и Зеприца [4], но в качествеформилирующего агента
авторы использовали комплекс форманилида с РОСl3 иположительные
результаты получили только с резорцином. Оптимальный реагентбыл
предложен Вильсмейером [5] и представлял собой комплексдиметилформамида
либо N-метилформанилида с оксихлоридом фосфора.
2.2.1 Механизм образования, строение и реакционная
способность реагента Вильсмейера-Хаака
Современные представления о механизме образования комплекса
диметилформамида с кислотами Льюиса отражает схема 1 [6].Первоначально
через стадию неустойчивого переходного состояния Iобразуется соединене
II, представляющее собой сольватно-разделенную ионную пару.В дальнейшем
оно может, в зависимости от электрофильности группы X,претерпевать
превращение в хлорометилениминиевую соль IV. Классическийреагент
Вильсмейера-Хаака, содержащий в качестве кислоты Льюисяоксихлорид
фосфора, находится приемущественно в форме IV, тогда каккомплекс
диметилформамида с тионилхлоридом присутствует в реакционнойсмеси в
форме II [7].
схема 1
В промышленности в качестве кислоты Льюиса используют болеедешевый
фосген, реагирующий с диметил формамидом с выделением СО2 иобразованием
соли V [8]:
(СH3)2N+=CH-O-COCl Cl- (СH3)2N+=CH-Cl Cl- +CO2
V
Фосген является более слабой кислотой Льюиса, чемоксихлоридфосфора,
комплекс диметилформамида с ним менее реакционноспособен,слабее
растворим в органических растворителях, чем с РОСl3, иприменение
фосгена в синтезе объясняется исключительно его дешевизной.
В работе [9] в качестве формилирующего агента был предложенкомплекс
диметилформамида и ангидрида трифторметансульфоновойкислоты:
Соль VI обладает более высокой реакционной способностью, чем
классический реагент: использование ее позволяет вводить вреакцию такие
инертные к обычному реагенту субстраты, как1,3,5-триметилбензол и
нафталин.
В качестве амида, помимо диметилформамида (ДМФА), частоиспользуют
предложенный еще Вильсмейером N-метилформанилид. Какпоказали более
поздние исследования, активность комплекса с последнимнесколько выше,
чем с ДМФА [10], причем введение електронакцепторныхзаместителей в
фенильное кольцо снижает выход целевого продукта, хотя иповышает
электрофильность реагента. Авторы объясняют это тем, что приснижении
нуклеофильности амида, образование иминиевой соли происходитне
полностью. Наиболее активными реагентами в реакции являютсякомплексы
N,N-дизамещенных тиоформамидов [11]. Этому факту труднонайти объснение,
поскольку реагирующая частица в комплексах амидов итиоамидов одна и та
же. Возможно, в случае тиоамидов из-за более высокойнуклеофильности
атома серы образование иминиевой соли протекает полностью,тогда как в
соединении IV в результате диссоциации всегда присутствуетисходный
амид.
В качестве растворителей в реакции обычно используютхлорированные
углеводороды: дихлорэтан, хлористый метилен, хлороформ,хлорбензол и
т.д. Применение растворителей ограничивается термическойстабильностью
комплекса, который разлагается при длительном нагревании выше 80њC.
Часто реакцию проводят вообще без растворителя, используяизбыток ДМФА,
хотя в этом случае активность реагента снижается из-заобразования
соединения VII:
2.2.2 Реакции хлорометилениминиевых солей с
ароматическими соединениями
Комплекс ДМФА с оксихлоридом фосфора гладко реагирует сактивированными
ароматическими соединениями [12]:
Нафталин и полиметилбензолы в реакцию не вступают. Послегидролиза
образующихся бензилиминиевых солей выделяются замещенныебензальдегиды
[14]. Полизамещение в ароматическом ряду обычно ненаблюдается, так как
входящая группа является сильным акцептором электронов идезактивирует
кольцо. Описано лишь два случая дизамещения в реакции
Вильсмейера-Хаака-Арнольда: с N,N,3,5-тетраметиланилином[12] и азуленом
[13].
Пятичленные гетероциклические соединения (пиррол, фуран,тиофен и их
производные) легко вступают в реакцию с иминиевыми солями;замещение
происходит обычно в то же положение, что и в другихэлектрофильных
реакциях гетероциклов [15]:
2.2.3 Реакции хлорометилениминиевых солей с
олефинами
Реагент Вильсмейера может взаимодействовать с некоторымиолефинами с
образованием a,b-ненасыщенных иминиевых солей. При введениив реакцию
стиролов после гидролиза получаются соответствующие коричныеальдегиды с
выходами от средних до высоких [16]:
Если в бензольном кольце содержатся электронодонорныезаместители, то
может происходить внутримолекулярная циклизация иминиевыхсолей с
образованием аминоинденов, которые под действием водногоNaOH
превращаются в инданоны [17]:
При введении в реакцию олефинов, имеющих протон в аллильномположении,
обычно происходит элиминирование этого протона изa,b-ненасыщенной
иминиевой соли с образованием диенамина [18]:
Поскольку диенамины намного более реакционноспособны, чемисходные
олефины, как правило, реакция на стадии их образования не
останавливается и выделяются полизамещенные продукты [19].
2.2.4 Реакции хлорометилениминиевых солей с
кетонами и карбоновыми кислотами
Кетоны, имеющие атом водорода в a-положении к карбонильнойгруппе
взаимодействуют с хлорометилениминиевыми солями собразованием
3-хлоракролеинов [20]:
Полизамещение в кетонах наблюдается достаточно редко. Привведении в
реакцию ацетофенонов, имеющих донорные группы в бензольномкольце,
может, как и в случае стиролов, происходить циклизацияиминиевых солей с
образованием соответствующих 1-диметиламино-3-хлоринденов-2[20]:
Если иминиевая соль содержит гидроксильную группу во-положении,
циклизация приводит к образованию изофлавонов [21] ихроменонов [22]:
Формилирование производных уксусной кислоты, содержащихарильные,
карбоксильные или галоидные группы, приводит к образованию
3-диметиламиноиминиевых солей, дающих после гидролизасоответствующие
акролеины и малоновые альдегиды. как предполагают авторы [21],реакция
происходит через образование кетенов:
2.2.5 Винилогичная реакция Вильсмейера-Хаака
При взаимодействии кислот Льюиса с 3-аминоакролеинамиобразуются
иминиевые соли, которые могут реагировать с активнымиароматическими
субстратами, давая после гидролиза коричные альдегиды.Электрофильность
таких солей существенно ниже, чем классического реагентаВильсмейера;
так, комплекс 3-диметиламиноакролеина — прямого аналогадиметилформамида
— с оксихлоридом фосфора практически не реагирует даже сочень активными
ароматическими соединениями. Значительно более активен
3-метиланилинакролеин [23]:
Авторы [24] пыталтсь активировать аминоакролеины уксуснымангидридом и
ацетилбромидом, но активность образующихся 0-ацилиминиевыхионов была
столь высока, что единственными продуктами были сильноокрашенные
полииминиевые соли.
2.2.6 Комплексы a,b — непредельных амидов с
ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в
реакции Вильсмейера-Хаака-Арнольда
Синтез тетрагидрохинолин- 4- онов
Недавно Баленковой и сотр. [25] был предложен новыйэлектрофильный
реагент, представляющий собой комплекс N,N-диметилакриламида и
ангидрида трифторметансульфоновой кислоты. Данный комплекспредставляет
собой иминиевую соль с положительным зарядом,делокализованным между
атомами азота, карбонильным и терминальным олефиновыматомами углерода.
Tf = CF3SO2O
Этот реагент имеет два электрофильных центра разной природы- иминиевый
атом углерода и терминальный углеродный атом двойной связи — и способен
реагировать с активными ароматическими соединениями собразованием
инданонов и 1,3- диарилпропанонов. Направление протеканияреакции
зависит от соотношения активностей смежных положений вароматическом
ядре. Так, в случае близкой нуклеофильности этих положенийпротекает
циклизация с образованием инданонов.
Авторы исследовали поведение вторичных ароматических аминовразличного
строения I — V в реакции с комплексом I и нашли, чтоединственными
продуктами реакции во всех случаях являлись соответствующие
тетрагидрохинолоны VI — X. Комплекс II, обладающийсущественно более
низкой электрофильностью и не реагирующий с большинствомароматических
субстратов, также вступает в реакцию с алкилариламинами I — V с
образованием 3-метилтетрагидро-4-хинолонов XI — XIII.
VI R1 = Me, R2, R3 = H; VII R1 = Ph, R2, R3 = H; VIII R1+R2 =
(CH2)2, R3 = H
IX R1+R2 = (CH2)3, R3 = H; X R1+R2 = CH(CH3)CH2, R3 =H;
XI R1 = Me, R2 = H, R3 = Me; XII R1+R2 = (CH2)2, R3 = Me;
XIII R1+R2 =(CH2)3, R3 = Me
I метилфениламин, II дифениламин, III индолин, IV
1,2,3,4-тетрагидрохинолин,
V 2-метилиндолин
4. Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрофотометре “VarianVXR — 400” (
рабочая частота 400 Мгц) в CDCl3.
Спектры ЯМР 13С регистрировали на спектрофотометре “VarianVXR — 400” (
рабочая частота 100 Мгц). В качестве.внутреннего стандартаиспользовали
ТМС.
ТСХ — анализ проводили на пластинах “Silufol UV — 254”,проявляли в
подкисленном растворе перманганата калия, в камере с парамииода и при
помощи ультрафиолетовой лампы.
Очистка используемых реагентов и растворителей
Метакрилоилхлорид очищали перегонкой. Т.кип. 96њС (760мм.рт.ст.), nD20
1.4430 (Литературные данные [26]: т.кип. 95-96њС (760мм.рт.ст.), nD20
1.4420).
Тетрагидрофуран абсолютировали перегонкой над металлическимнатрием.
Синтез (S)-(+)-2-гидроксиметилпирролидина
В четырехлитровую трехгорлую колбу, снабженную обратнымхолодильником с
хлоркальциевой трубкой, механической мешалкой, помещали 2,5литра
абсолютного тетрагидрофурана и суспензировали 52,1 г (1,39моль)
алюмогидрида лития.
Суспензию нагревали в течение 15 минут на плитке сзакрытой
спиралью, после чего плиту удаляли и прибавляли 100 г (0,37моль)
(s)-пролина при постоянном перемешивании небольшимипорциями. После
того, как вся кислота была прибавлена, реакционную смеськипятили еще
час.
При интенсивном перемешивании осторожноприкапывали раствор
24,3 г (0,43 моль) гидроксида калия в 97 мл воды, при этомвыпадал серый
аморфный осадок окиси алюминия. По окончании прибавлениящелочи
кашеобразную смесь тщательно мешали еще около 15 минут дляполного
гидролиза всех следов алюмогидрида лития.
Осадок отфильтровывали на воронке Бюхнера ипромывали
тетрагидрофураном. Для полного извлечения пролинола изобъемного осадка
последний помещали в колбу и кипятили еще 15 минут с 1литром THF. По
окончании этой процедуры осадок вновь был отфильтрован ипромыт
тетрагидрофураном.
Объединенные фильтраты упаривали на роторе принебольшом
нагревании на водяной бане, следя за тем, чтобы температуране
поднималась выше 30њС. Получили 96,1 г (95 %). Продуктпредставлял
собой желтоватое масло, без дополнительной очисткииспользуемое на
следующей стадии.
Получение (S)-(-)-N-формил-2-гидроксиметилпирролидина
Весь пролинол, полученный на первой стадии использовали дляполучения
N-формилпроизводного.
В прибор, представляющий собой двухлитровую круглодоннуюколбу с
капельной воронкой и магнитной мешалкой, наливали 96 г
(S)-(+)-2-гидроксиметилпирролидина (0.95 моль) и охлаждалидо 0њС.
Избыток метилформиата (70 мл) помещали в капельную воронку и
присоединяли к ней обратный холодильник, для предотвращенияиспарения
легколетучего эфира. Метиловый эфир муравьиной кислотыприбавляли в
течение 20 минут, реакционная смесь при этом медленнотемнела.
Перемешивали еще около 30 минут, после чего отгоняли нароторе избыток
сложного эфира при 30њС. Остаток представлял собоймаслообразный
продукт, который растворили в 500 мл дихлорметана идобавляли безводный
сульфат натрия в качестве осушителя.
Спустя неделю, сульфат натрия отфильтровывали, растворительупаривали на
роторе, строго следя за тем, чтобы температура не привышалакомнатную.
Получили 122,6 г. (97,1 %).(S)-(-)-N-формил-2-гидроксиметилпирролидин
использовали без очистки в следующей стадии данной работы.
Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.): 1.35-1.6 м (СН), 2.95-3.7 м (CH2),4.6 с (СНО),
7.88 с (Н-5). Спектр ЯМР 13С (d, м.д.): 42.84 (СН), 57.98(CH2), 58.41
(С-5), 63.5 (С-3), 63.66 (С-4), 161.28 (С=N).
Синтез (S)-(-)-N-формил-2-метоксиметилпирролидина
Для получения этого соединения использовали четырехгорлуюколбу с
магнитной мешалкой, обратным холодильником, термометром дляизмерения
низких температур и промывалкой с минеральным маслом длянаблюдения за
выделением водорода, присоединенной к выходному отверстиюобратного
холодильника, помещали N-формил- производное в 1,5 литра
абсолютированного тетрагидрофурана, приготовленного повышеуказанной
методике. Колбу продували аргоном и охлаждали смесьюжидкого азота,
хлороформа и хлористого метилена, поддерживая температуру вколбе в
диапазоне -50 — -60њС, прибавляли 70,4 мл (0,9 моль)метилиодида при
перемешивании, сразу в один приём присыпали 25 г (0,9 моль)гидрида
натрия. Температуру очень медленно поднимали до нуляградусов Цельсия.
При 0њС наблюдалось небольшое вспенивание, обильно выделялсяводород.
Реакционную смесь перемешивали до тех пор покавыделение газа
не прекратилось абсолютно, что контролировали путемнаблюдения за
промывалкой с маслом.
Термометр заменяли на капельную воронку и медленноприбавляли
79 мл 6 М HСl в течение 15 минут. Выпадал осадок иодидакалия. Раствор
становился коричнево-красным. Преципитат фильтровали ипромывали четыре
раза, до тех пор, пока промывные воды перестали желтеть.Отгоняли
тетрагидрофуран на роторном испарителе, при этом имелирубиново-черный
слегка вязкий водный раствор продукта, который не выделяли,а так и
использовали для дальнейших превращений.
Получение (S)-(+)-2-метоксиметилпирролидина
Водный раствор (S)-(-)-N-формил-2-метоксиметилпирролидина,полученного
на предыдущей стадии (~0.9 моль), помещали в двухлитровуюколбу с
обратным холодильником, прибавляли раствор гидроксида калиямассой 156,5
(2,8 моль) в 625 мл воды и перемешивали в течение 5 часов.
Водный раствор (S)-(+)-метоксиметилпирролидина переносили ваппарат
Соксклета. Экстрагировали эфиром в течение 2 суток. Эфирныйслой
отделяли, упаривали на роторе, продукт перегоняли в вакууме,собирая
фракцию, кипящую при 42-44њС/12 мм. рт. ст.
Получено 53,7 г (S)-(+)-метоксиметилпирролидина, чтосоставляет 54 % от
теоретически расчитанного количества и 81 % от методики.Т.кип. 42 —
44њС (10 — 15 мм.рт.ст.), nD21 1.4459 (Литературные данные[1]: т.кип.
62њС (40 торр), nD20 1.4457).
Синтез 1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидина
В двухгорлую круглодонную колбу объёмом 250 мл, снабженнуюкапельной
воронкой, термометром и магнитной мешалкой, помещали 9 г(0,086 моль)
свежеперегнанного хлорангидрида метакриловой кислоты, 160 млбензола и
15,6 мл (11,35 г, 23 % избыток) триэтиламина. Охлаждаликолбу со смесью
льдом так, чтобы температура не поднималась выше 10њС.
При интенсивном перемешивании в течение 0,5 часа добавляли10.7 мл
(0.086 моль) предварительно охлажденного раствора
(S)-(+)-метоксиметилпирролидина в 50 мл бензола. Практическисразу
начинал выпадать осадок хлорида триэтиламмония.Перемешивание продолжали
около 2,5 часов, после чего осадок отфильтровывали, фильтратупаривали
на роторе.
Продукт очищали, пропуская через короткую колонку ссиликагелем, элюент-
бензол-эфир (3:1). Выход вещества из колонки контролировалис помощью
хроматографии на тонком слое (ТСХ). Растворитель отгоняли,получали 13,7
г. соединения с выходом 87 % от теоретического и 96 % отметодики. [a]D
= -79 њ(C = 25, CHCl3). Литературные данные [1]: [a]D = -78њ
Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.): 1.80 м (CH3), 1.85 с (СН3), 3.34 с(СН3О), 3.45
д (СН2), 5.15 д (СН2). Спектр ЯМР 13С (d, м.д.): 19.71(CH3), 49.43
(СН), 56.01 (СН3О), 58.95 (СН2), 76.66 (СН2), 77.00 (СН2),77.32 (СН2),
170.84 (С=О).
Получение 3-метил-1-фенилтетрагидрохинолин-4-она
Для проведения данной реакции использовали круглодоннуюодногорлую колбу
с капельной воронкой, оснащенной хлоркальциевой трубкой.Реакционную
смесь перемешивали магнитной мешалкой.
В колбу помещали 0,8 мл (0.004моль)
1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидина в 20 млдихлорэтана, при
перемешивании медленно прикапывали ангидридтрифторметансульфоновой
кислоты 0,74 мл (0,004 моль) в небольшом количестведихлорэтана. Затем
прибавляли раствор дифениламина в количестве 0,5 г ( 0,003моль) в 10 мл
дихлорэтана, при этом цвет реакционной смеси резко менялсяот
бледно-желтой до ярко-оранжевой. К колбе с реакционнойсмесью
присоединяли обратный холодильник, снабженный хлоркальциевойтрубкой, и
кипятили 3 часа. После чего выливали реакционную смесь в
колбу, содержащую интенсивно перемешиваемую смесь водногораствора KHCO3
и эфира. Перемешивание продолжали 3,5 часа, полнотупротекания гидролиза
контролировали хроматографически. Отделяли органическийслой, водный —
экстрагировали эфиром, вытяжки объединяли и сушили надбезводным
сульфатом магния.
Продукт реакции очищали колоночной хроматографией. Вкачестве элюента
использовали бензол. За выходом соединения следили методомтонкослойной
хроматографии. Фракцию собирали, бензол отгоняли на роторе. Получили
0.3 г. соединения, выход 41 %, т.пл. 75 — 76 њС, [a]D = -106њ(C = 1.3,
CHCl3).
Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.): 1.201 и 1.218 д (3Н, СН3, JHH 6.87Гц), 2.82 м
(СН), 3.58 д (СН2, JHH 12.01 Гц), 3.65 д (СН2, JHH 11.11Гц), 3.77 д
(СН2, JHH 12.2 Гц), 3.8 д (СН2, JHH 7.17 Гц), 6.6 д (Н-8,JHH 8.51 Гц),
7.15 м (4Н), 7.18 м (Н-2', H-6'), 7.4 м (H-5', H-3'), 7.85д (Н-5, JHH
1.75 Гц), 7.86 д (Н-5, JHH 1.68 Гц). Спектр ЯМР 13С (d,м.д.): 196.04
(С=О), 150.72 (С-1'), 145.797 (С-8), 57.03 (СН2), 41.29(СН), 12.49
(СН3).
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Анализ литературных данных показал, что оптимальным путемполучения
соединания — исходного на последней стадии — являетсяописанная в работе
схема [1], в которой ключевыми являются приведенные нижереакции.
3.1 Синтез 1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидина
В данной работе применялся наиболее распространенный метод
восстановления карбоновых кислот до спиртов — метод сиспользованием
алюмогидрида лития. Благодаря легкому переносу гидридныхионов на
карбоксильный атом углерода с комплексного гидрида металла,эта реакция
бузусловно заслуживает внимания, тем более ее осуществление
сопровождается высоким выходом конечного продукта.
Первая стадия реакции заключается в образовании комплекснойалюминиевой
соли кислоты и выделяется 1 моль водорода.
Далее восстановление происходит путем последовательныхпереходов
гидридных ионов от алюминия к углероду. Таким образом, врезультате
первого перехода образуется альдегид, на которомвосстановление не
останавливается, а быстро идет дальше, до спирта.
Продукт реакции — комплексный алкоголят лития и алюминия — подвергается
затем гидролитическому расщеплению :
Обычно восстановление алюмогидридом лития проводят либо вдиэтиловом
эфире, либо в THF. Последний чаще применяют в случае
трудновосстанавливаемых соединений из-за более высокойтемпературы
кипения. Растворитель абсолютируют перегонкой над натрием,так как
LiAlH4 легко гидролизуется.
Для алкилирования пролинола использовалиметилиодид.
Чтобы избежать алкилирования по атому азота, егопредварительно защищали
формильной группой.
Реакция сложного эфира метилформиата с сильныминуклеофилами, подобно
(S)-(+)-2-гидроксиметилпирролидину, хорошо изучена. Напервой стадии
происходит нуклеофильная атака атома азота поэлектронодиффецитному
карбоксильному атому углерода. После чего происходитобразование амида
муравьиной кислоты и метанола:
Синтез простого эфира можно легко осуществить привзаимодействии
алкилгалогенида с алкоголятом. Эта широкоиспользуемаяреакция носит
название синтеза Вильямсона.
Образование алкоголят-ионов имеет очень важное значение какспособ
генерирования сильного нуклеофила, легко вступающего вSN2-реакции.
Осложнения могут возникать вследствие того, что увеличение
нуклеофильности, связанное с превращением спирта валкоголят-ион, всегда
сопровождается еще большим увеличением способности котщеплению по
механизму E2. Таким образом, избежать образования побочныхпродуктов
можно путем правильного подбора реагентов. Однако, в нашемслучае это
неактуально, так как в любом возможном случае атомыуглерода, могущие
выступать в данной реакции в качестве нуклеофила, первичны,то есть
можно не ожидать образования продуктов элиминирования.
Для образования алкоголят-иона использовали сильноеоснование гидрид
натрия:
Амиды не столь легко вступают в реакцию с нуклеофиламиблагодаря
сильному положительному мезомерному эффекту атома азота:+М>>-I.
Гидролиз можно осуществить двумя путями: при помощи кислотыили
основания. Реакция необратима в обоих случаях, в кислоийсреде
выделяющийся амин связывается в аммониевую соль, необладающую
нуклеофильными свойствами, а в щелочной кислота превращаетсяв
карбоксилат-анион, нуклеофильная активность которого весьмамала.
При анализе обоих путей гидролиза очевидно, что щелочнойгидролиз
предпочтительней, так как в первом случае образуется соль,во втором —
свободный амин. Нельзя не отметить тот факт, что в щелочнойсреде
вероятность гидролиза эфирной связи уменьшается.
Некоторые особенности этого процесса нуждаются в пояснениях.
Гидроксид-ион действует как нуклеофил при образованиипромежуточного
продукта I, который затем взаимодействует со вторым гидроксид-иономс
образованием дианиона II. Во второй реакции ОН- играет рольоснования.
Дианион затем разлагается, образуя формиат-ион и амин.Образование
амина, а не амид-иона NH2+ обусловлено тем, что распад IIпроисходит
одновременно с переносом протона от молекулы воды.
На предпоследней стадии данной работы сталонеобходимым
получить 1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидин.
Наиболее распространенный способ получения амидов — взаимодействие
хлорангидрида кислоты и соответствующего амина. Эта реакция
необратима, так как хлорид-ион более слабый нуклеофильныйагент, чем амин
по отношению к sp2-гибридному атому углерода.
Механизм так называемой реакции аминолиза включает в себяотрыв протона
из тетраэдрического интермедиата с помощью второго моляамина. Вместо
s-метоксиметилпирролидина для связывания галогеноводородаисползовали
триэтиламин. Образование побочных продуктов Et3N схлорангидридом
метакриловой кислоты исключено по вполне понятным причинам:атом азота
не может образовывать более трех ковалентных связей с атомомуглерода.
Безусловно, может образоваться ионное соединение типа
CH2=C(CH3)C(O)N+Et3Cl-, которое, в свою очередь, являетсямощным
ацилирующим агентом, даже превосходящий по реакционнойспособности
хлорангидриды. Соответственно, в приведенной выше схемереакции, где в
качестве связывающего HCl агента использовали третичныйамин, истинным
ацилирующим агентом, по-видимому, оказывается ацилиеваясоль. Поскольку
третичный амин основание более сильное, а нуклеофил слабый,то именно
его используют для связывания выделяющегося хлороводорода.
3.2 Синтез 3-метил-1-фенилтетрагидрохинолин-4-она
Недавно было показано [9], что замена оксихлорида фосфора наангидрид
трифторметансульфоновой кислоты существенно повышаетэлектрофильную
активность иминиевой соли. в качестве реагента нами былвыбран
1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидин, который вклассической
реакции Вильсмейера малоактивен из-за низкойэлектрофильности
соответствующей иминиевой соли.
Образование комплекса отражает приведенная ниже схема [25]:
С целью оценки реакционной способности комплексаметакрилоиламид —
ангидрид трифторметансульфоновой кислоты нами былапредпринята попытка
ввести в реакцию вторичный амин — дифениламин.
Для этого к раствору комплекса приливали дифениламин вдихлорэтане и
реакционную смесь кипятили. Механизм реакции:
Образующуюся иминевую соль подвергают мягкому щелочномугидролизу:
Использование основания более сильного, чем гидрокарбонаткалия, может
привести к енолизации кетона и его рацемизации:
Соединение очищали методом колоночной хроматографии. Чистоесоединение —
жёлтого цвета, что может быть объяснено следующимирезонансными
структурами:
6. Список литературы
1. Enders D., Klatt M. // Synthesis, 1996, p. 1403
2. Annunziata R., Cinquini M., Cozzi F., Giaroni P. //Tetrahedron:
Asymmetry,
1990, 1, p. 355
3. Effenberger F., Isak H. // Chem. Ber., 1989, Bd. 122, s.553
4. Dimroto., Zoeppritz R. // Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1902,Bd. 35, s.
994
5. Vilsmeier A., Haack A. // Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1927,Bd. 60, s.
119
6. Martin G.L., Poignant S., Filleux M.L., Quemeneur M.T.//
Tetrahedron Lett., 1970, p. 5060
7. Ferre G., PalomoA.-L. // Tetrahedron Lett., 1969, p.2160
8. Martin G.L., Poignant S. // J. Chem. Soc. Perkin II,1974, p. 642
9. Martinez A.G., Alvarez R.M., Barcina J.O. // J. Chem.Soc. C., 1990,
p. 1571
10. Dallacker F., Eschelbach F.-E. // Liebigs Ann. Chem.,1965, Bd. 689,
s. 171
11. Dingwall J.G., Reid D.H., Wade K. // J. Chem. Soc. C.,1969, p. 910
12. Grundmann C., Dean J.M. // Angew. Chem., 1965, Bd.77, s