Реферат: Логимакс в терапии больных артериальной гипертонией

--PAGE_BREAK--Согласно имеющимся данным более чем у 80% пациентов, которым проводится антигипертензивная терапия, не удается добиться целевого уровня артериального давления [1]. Это говорит о том, что у большей части больных артериальной гипертонией сохраняется значительно повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смерти по сравнению с теми, у кого давление в норме. Существуют две основные причины неудач в достижении целевого уровня артериального давления:
• пациенты не принимают лекарства (сложный режим лечения и/или появление нежелательных явлений)
— недостаточная эффективность препарата
Итак, что можно сделать, чтобы увеличить степень успешности антигипертензивной терапии?
Данная работа отвечает на этот вопрос и представляет информацию по препарату Логимакс.
1.2.         Комбинированная терапия при лечении больных
артериальной гипертензией
Исследования последних лет убедительно продемонстрировали необходимость применения двух или более препаратов у большинства больных АГ для достижения адекватного контроля АД без ухудшения качества жизни. Гипертензия — это полигенное и многофакторное состояние, и целевой уровень АД при лечении одним антигипертензивным агентом достигается лишь в 25-50% случаев. [56]. В частности, в исследовании НОТ было показано, что для снижения ДАД менее 80 мм рт. ст. 74% пациентов потребовалась комбинированная гипотензивная терапия [76]. При АГ 2 – 3 степени рациональные комбинации препаратов в низких дозах могут быть использованы уже на начальном этапе медикаментозной терапии. Эффективная комбинация препаратов различных классов с разным механизмом действия с целью получения дополнительного гипотензивного эффекта и уменьшения нежелательных явлений. Нерационально комбинирование препаратов с одинаковым механизмом действия (усиление компенсаторных механизмов повышение АД) и сходным спектром нежелательных явлений (табл.5).
Таблица 5. Комбинированная терапия АГ
Предпочтительные комбинации:
·        Диуретик + бета-адреноблокатор
·        Диуретик + ингибитор АПФ (или блокатор рецепторов ангиотензина II)
·        Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + бета-адреноблокатор
·        Антагонист кальция+ бета-адреноблокатор
·        Альфа 1- адреноблокатор + бета-адреноблокатор
Менее предпочтительные комбинации:
·        Антагонист кальция + диуретик
·        Бета-адреноблокатор + ингибитор АПФ
Не рекомендуемые комбинации:
·        Бета-адреноблокатор + верапамил или дилтиазем
·        Антагонист кальция + альфа 1- адреноблокатор
В связи с этим комбинации антигипертензивных препаратов с фиксированным высвобождением доз привлекают все большее внимание. До последнего времени комбинации препаратов с фиксированным высвобождением доз рассматривались с некоторой долей скептицизма. Более поздние исследования указывают на оправданность прагматичного подхода; и действительно, данные рекомендации по лечению гипертензии подтверждают потенциальную значимость терапии комбинацией препаратов с фиксированным высвобождением доз [3, 4].
В рекомендациях ВОЗ по лечению гипертензии отмечается, что комбинированная терапия с фиксированным высвобождением доз предпочтительна при желании получить максимальный гипотензивный результат с минимальным количеством побочных эффектов. В «Шестом отчете Объединенного комитета по профилактике, диагностике и лечению повышенного артериального давления» подтверждается потенциальная польза комбинированной терапии низкими дозами двух антигипертензивных агентов разных классов [4]. Целесообразность объединения фелодипина и метопролола в одной таблетке будет обсуждаться ниже. Клинические испытания показали существенно более высокую эффективность этой комбинации по сравнению с комбинацией других компонентов или с монотерапией эналаприлом. Важно, что этот эффект наблюдался и в исследованиях, где проводился подбор доз, т.е. подбор дозировок фелодипин/метопролола до достижения эффекта оказался существенно более успешным, чем подбор дозировок до достижения эффекта в случае монотерапии метопрололом. Эти результаты указывают на то, что недостаточная гибкость дозировок, часто отмечаемая как недостаток антигипертензивного лечения комбинацией препаратов с фиксированным высвобождением доз [57], не является проблемой для фелодипин/метопролола.
Несмотря на это, результаты большого Обзора по общей практической медицине в Европе указывают, что лишь небольшому числу пациентов проводится соответствующий подбор дозировок антигипертензивного агента, а подавляющее большинство (84%), несмотря на недостаточную регуляцию АД, продолжает принимать изначально прописанный препарат в той же дозировке [58]. При отсутствии соответствующего подбора дозировок, изначально назначенная комбинированная терапия может быть более эффективна, чем монотерапия. Как отмечалось выше, клинические испытания показали, что фелодипин/метопролол дает больший антигипертензивный эффект, чем монотерапия метопрололом, фелодипином или эналаприлом. Согласно амбулаторным измерениям АД комбинированный препарат оказался также существенно более эффективным, чем монопрепарат амлодипин Применение комбинации препаратов с фиксированным высвобождением доз может вызвать у некоторых пациентов гипотензию, однако, существует ли повышенный риск возникновения гипотензии при монотерапии, не установлено.
Безуспешное лечение гипертензии часто объясняют тем, что пациенты плохо соблюдают терапевтический режим. Однако, осознание важности соблюдения режима для успеха терапии у пациента и врача разное. В исследовании, последовавшем за вышеупомянутым общим обзором по практической медицине [5], отмечалась несостоятельность терапии в результате несоблюдения режима лечения у 70% пациентов (n=301). С другой стороны, причиной безуспешного лечения больных гипертензией абсолютно точно соблюдавшим терапевтический режим, является недостаточная эффективность препарата. Было показано, что упрощенные режимы дозирования способствуют лучшему соблюдению терапевтического режима, однако лишь тогда, когда частота приема препарата сокращается (с трех раз до одного раза в день) [59]. В этой связи степень соблюдения терапевтического режима при одно- и двух разовом приеме препарата оказалась сходной [59, 60] и вопрос о том, принесет ли сокращение дозировок с двух таблеток в день до одной дополнительную пользу, весьма спорен. Существенно больший эффект на результат лечения при более низкой частоте дозирования оказывает пропуск приема препарата [60].
Основным стимулом для применения комбинированной терапии, таким образом, является, скорее повышенная эффективность или меньший риск проявления побочных эффектов по сравнению с монотерапией, чем улучшенная схема приема препарата. Фелодипин/метопролол обладает большей эффективностью, чем монотерапия каждым из компонентов в отдельности. Комбинированные препараты принимаются один раз в день, и не оказывают фармакокинетического воздействия друг на друга. Первичные исследования показывают, что хотя картина побочных эффектов при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии в тех же дозировках от пациента к пациенту меняется, при комбинированной терапии достигается толерантность к препарату; дозозависимые побочные эффекты при низких дозировках комбинированной терапии проявляются намного реже, чем при более высоких дозах лечения монопрепаратом. Однако, для некоторых категорий больных, например, для пожилых людей, существует лишь небольшое количество данных по применению комбинированной терапии (в особенности, в фиксированных дозировках). Успешная антигипертензивная терапия зависит как от эффективности, так и от переносимости обсуждаемого терапевтического агента, а также от его воздействие на общее состояние или НR-QOL. Этот показатель в последние годы привлекает большой интерес. При лечении гипертензии это понятие включает в себя субъективное самочувствие и симптоматику заболевания [61]. Когда пациенту впервые ставят диагноз гипертензии, его HR-QOL начинает ухудшаться: может последовать нервозность, депрессия, утомляемость, слабость и учащающиеся невыходы на работу [62]. Результаты одного из исследований показывают, что кратковременное лечение фелодипин/метопрололом оказывает минимальное воздействие на HR-QOL, и что это воздействие сходно действием эналаприла.
Стоимость препарата — фактор, все чаще подлежащий анализу при лечении всех заболеваний, и поскольку гипертензия имеет столь широкое распространение, она поглощает большую часть затрат на здравоохранение. Одно из исследований по краткосрочному применению препарата, Швеции, выявило большую экономическую проведенных в эффективность метопролол/фелодипина в сравнении с эналаприлом в расчете на снижение АД на 1 мм рт.ст. Одиночная таблетка, содержащая более 1 препарата, может также обеспечить экономию средств в случае, когда плата за отпуск выписанного препарата взимается за каждое отпускаемое лекарство. Итак, у больных гипертензией при лечении фелодипин/метопрололом достигается лучшая регуляция АД с меньшей необходимостью в подборе дозировок, чем при монотерапии фелодипином, метопрололом или эналаприлом. Важно, что такая повышенная эффективность не влечет за собой более широкий, по сравнению с монотерапией, спектр побочных эффектов. Кроме того, в исследованиях по краткосрочному применению, фелодипин/метопролол оказывал то же воздействие на НR-QOL, что и монопрепарат эналаприл, но, при этом, более экономичен.
2. Фармакодинамические свойства
2. 1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Фелодипин (рис.2) является селективным к сосудам дигидропиридиновым блокатором кальциевых каналов, который снижает артериальное давление путем уменьшения периферического сопротивления сосудов. Как и другие представители этого класса фелодипин ингибирует проникновение через мембрану внеклеточного кальция. Препарат селективно расширяет соматические, но не легочные, артериолы, и не влияет на венозные сосуды. Фелодипин также селективен к гладкой мускулатуре сосудов, помимо ткани миокарда, и поэтому в терапевтических дозах не оказывает прямого воздействия на сократительную функцию сердца или проводимость [5, 7, 8, 9].
Рис. 2. Структурная формула фелодипина и метопролола
<group id="_x0000_s1051" coordorigin=«5472,2448» coordsize=«2160,1786» o:allowincell=«f»><shapetype id="_x0000_t9" coordsize=«21600,21600» o:spt=«9» adj=«5400» path=«m@0,l,10800@0,21600@1,21600,21600,10800@1,xe»><path gradientshapeok=«t» o:connecttype=«rect» textboxrect=«1800,1800,19800,19800;3600,3600,18000,18000;6300,6300,15300,15300»><lock v:ext=«edit» aspectratio=«t»><shapetype id="_x0000_t202" coordsize=«21600,21600» o:spt=«202» path=«m,l,21600r21600,l21600,xe»><path gradientshapeok=«t» o:connecttype=«rect»><shape id="_x0000_s1049" type="#_x0000_t202" o:allowincell=«f» stroked=«f»><group id="_x0000_s1026" coordorigin=«3888,7878» coordsize=«5184,6480» o:allowincell=«f»><lock v:ext=«edit» aspectratio=«t»><img width=«349» height=«436» src=«dopb18938.zip» v:shapes="_x0000_s1051 _x0000_s1052 _x0000_s1053 _x0000_s1054 _x0000_s1055 _x0000_s1056 _x0000_s1057 _x0000_s1049 _x0000_s1026 _x0000_s1027 _x0000_s1028 _x0000_s1029 _x0000_s1030 _x0000_s1031 _x0000_s1032 _x0000_s1033 _x0000_s1034 _x0000_s1035 _x0000_s1036 _x0000_s1037 _x0000_s1038 _x0000_s1039 _x0000_s1040 _x0000_s1041 _x0000_s1042 _x0000_s1043 _x0000_s1044 _x0000_s1045 _x0000_s1046 _x0000_s1047 _x0000_s1048"> <shape id="_x0000_s1050" type="#_x0000_t202" wrapcoords="-225 0 -225 21375 21600 21375 21600 0 -225 0" o:allowincell=«f» stroked=«f»> 

Фелодипин ER
<line id="_x0000_s1071" from=«152.3pt,66.8pt» to=«173.9pt,66.8pt» o:allowincell=«f»><group id="_x0000_s1058" coordorigin=«2448,1606» coordsize=«8061,2448» o:allowincell=«f»><lock v:ext=«edit» aspectratio=«t»><img width=«541» height=«168» src=«dopb18939.zip» v:shapes="_x0000_s1071 _x0000_s1058 _x0000_s1059 _x0000_s1060 _x0000_s1061 _x0000_s1062 _x0000_s1063 _x0000_s1064 _x0000_s1065 _x0000_s1066 _x0000_s1067 _x0000_s1068 _x0000_s1069 _x0000_s1070">  

Метопролол CR/ZOK
Метопролол (рис.2) является кардиоселективным β-блокатором, преимущественно действующим на β1-адренорецепторы сердца, а не на β2-адренорецепторы периферических сосудов и бронхов. Препарату не свойственна симпатомиметическая активность (частичная агонистическая активность) и он, но существу, не обладает мембраностабилизирующими свойствами. Конкурентный антагонизм β-адренорецепторов, вызванный метопрололом, оказывает отрицательное хронотропное воздействие на сердце, приводящее в результате к снижению сердечного выброса и систолического АД (САД) [6].
2.2. ГЕМОДИНАМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Терапевтические дозы пролонгированного высвобождения (ЕR) фелодипина или регулируемого высвобождения метопролола (СD/ZОК) дают стабильное 24-часовое снижение САД и диастолического АД (ДАД) у больных гипертензией [5,6]. При использовании комбинации препаратов величина снижения давления больше.
Также отмечается снижение общего периферического сопротивления сосудов без изменения сердечного выброса [10] и не сопровождаемое ортостатической гипотензией [11].
Комбинированное воздействие фелодипина и метопролола на гемодинамические свойства может дать дополнительный положительный эффект по сравнению с монотерапией каждым из препаратов в отдельности (табл. 4). Например, рефлекторная тахикардия, вызываемая фелодипином, может быть предотвращена метопрололом, а снижению сердечного выброса вследствие приема метопролола может препятствовать фелодипин.
Потенциальное увеличение периферического сопротивления сосудов, вызываемое β -блокаторами, может быть легко компенсировано воздействием на этот параметр блокаторов кальциевых каналов [9].
Таблица 4. Фармакодинамические свойства фелодипина
и метопролола, индивидуально и в комбинации
Параметр
Фелодипин
Метопролол
Фелодипин/метопролол
Гемодинамическое действие
Артериальное давление
↓
↓
↓↓
Частота сердечных сокращений
(остр. пер.) ↑ =
↓
↓ =
Периферическое сосудов сопротивление
↓
↑ =
↓
Сердечный выброс
↑
↓
=
Действие на почки
Активность ренина плазмы
↑
↓
=
Уровень альдостерона плазмы
↑
=
=
Уровень ПНП плазмы
↓
=
↓
Гипертрофия сердца
Масса левого желудочка
↓
↓
↓
ПНП-предсердный натриуретический пентид; ↑ — увеличение; ↓ — уменьшение; = -без изменений
2.3. ДЕЙСТВИЕ НА ПОЧКИ
Длительная антигипертензивная терапия β-блокаторами и диуретиками может привести либо к незначительному ослаблению функции почек, либо не вызвать в них никаких функциональных изменений. А блокаторы кальциевых каналов способны даже улучшить функцию почек на ранней стадии гипертензии. Дополнительное назначение фелодипина больным гипертензией, принимавших β-блокаторы (включая метопролол), способствует нормализации функции почек. Через 6 недель совместной терапии наблюдалось увеличение скорости клубочковой фильтрации, возрастание объема плазмы почек и снижение сопротивления сосудов почек; эти изменения сохранились через 1 год после проведенного курса лечения [15]. При применении каждого из препаратов в отдельности у больных гипертензией также снижается содержание микроальбумина в моче, что, однако, не ведет к изменению скорости клубочковой фильтрации или объема плазмы почек [16].
Наблюдаемые изменения в гормонах-регуляторах объема (активность ренина плазмы, альдостерона и предсердного натрийуретического пептида) не противоречили ранее отмеченному прямому натриуретическому-диуретическому воздействию фелодипина и высвобождению ренина при терапии метотопрололом (табл. 4) [12]. Блокаторы кальциевых каналов обычно более эффективны для больных с низким уровнем ренина плазмы, что часто встречается у взрослых или представителей черной расы, в то время как β-блокаторы приносят большую пользу пациентам с высоким уровнем ренина, что характерно для молодых людей и выходцев с Кавказа [9].
2.4. ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТА ПРИ ГИПЕРТРОФИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА
Эссенциальная гипертензия приводит к развитию гипертрофических изменений миокарда. Гипертрофия левого желудочка является независимым фактором риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Успешная антигипертензивная терапия должна вести к некоторому регрессу этих структурных изменений [14].
Мета анализ 109 исследований показал, что β — блокаторы (включая метопролол) и блокаторы кальциевых каналов дают сходное снижение массы миокарда левого желудочка (8 и 8,5% соответственно) (табл. 4) [13]. Толщина задней стенки левого желудочка и перегородки в значительной и сходной степени уменьшалась у 72% пациентов в результате лечения фелодипином ЕR от 10 до 40 мг/день или при комбинированной терапии фелодипином 10-20 мг/день и метопрололом 100-200 мг/день в течение 9 месяцев [14]. Однако, абсолютной корреляции между снижением ДАД ниже 95 мм рт. ст. и сокращением массы левого желудочка не наблюдалось [14].
    продолжение
--PAGE_BREAK--2.5. ДРУГИЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ
Больным сахарным диабетом 1 типа обычно более показаны β1-селективные агенты, такие как метопролол, чем неселективные β-блокаторы, поскольку вероятность того, что они замедлят восстановление сахара в крови и замаскируют первые симптомы гипогликемии, для первого рода препаратов ниже [6]. Существуют противоречивые данные о том, что блокаторы кальциевых каналов либо ослабляют, либо улучшают или вовсе не влияют на толерантность к глюкозе [17]. Предварительные факты дают основание полагать, что фелодипин, вероятно, оказывает меньшее воздействие на толерантность к глюкозе, чем метопролол. Однако, ни один из препаратов, по-видимому, не приводит к нормализации толерантности к глюкозе [14].
3. Фармакокинетические свойства
Совместное применение фелодипина и метопролола не дает существенных клинически значимых изменений фармакологических параметров [максимальная концентрация в плазме (Сmax), минимальная концентрация в плазме (Сmin), время достижения Сmax (t max), площадь под кривой временной зависимости концентрации плазмы (AUC) и конечный период полувыведения (t 1/2)] каждого из препаратов [18].
Конструкция комбинированной таблетки фелодипин/метопролола с контролируемым высвобождением препаратов основана на принципах, используемых для монопрепаратов, а именно, фелодипина ЕR и метопролола СR/ZОК, гарантируя тем самым, что фармакокинетические свойства препаратов в комбинированной форме идентичны свойствам составляющих ее препаратов.
Каждая комбинированная таблетка содержит более 800 пилюль метопролола, помещенных внутри гидрофильной гель-образующей матрицы, содержащей фелодипин. Под действием гастроэнтерических жидкостей на поверхности таблетки образуется слой геля. Этот слой постепенно размывается, высвобождая фелодипин и пилюли метопролола. Полное разрушение таблетки с заранее предопределенной скоростью гарантирует высвобождение всего содержащегося в ней фелодипина.
С другой стороны, пролонгированное высвобождение метопролола контролируется полимерной мембраной, которая окружает каждую пилюлю; растворенное лекарство медленно высвобождается по мере проникновения жидкости через мембрану (рис.3) [9, 19].
3.1. ФЕЛОДИПИН
При оральном приеме фелодипин (в виде пролонгированной (ЕR) формы) полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта; по сравнению с традиционными лекарственными формами препарат с контролируемым высвобождением активного вещества обладает более низким значением Сmах и существенно замедленным t mах. Пища оказывает небольшое влияние на биодоступность и скорость всасывания фелодипина ЕR. Лишь 15-25% дозы системно доступно вследствие экстенсивной первой фазы метаболизма. При введении в виде обычной таблетки или микстуры препарат обладает конечным объемом распределения (Vд), равным 10л/кг. Однако в препарате с контролируемым высвобождением активной формы фазы всасывания и распределения нельзя выделить, поскольку они длятся свыше 12 часов. Фелодипин активно связывается с белками плазмы (>99%) [5].
Практически весь фелодипин преобразуется в ходе обмена веществ. На первой стадии метаболизма под действием микросомальных цитохромных ферментов печени Р-450 образуется пиридиновый аналог. Последующая трансформация, главным образом в результате окисления, приводит к образованию 10 инактивированных метаболитов, которые выводятся из организма, в основном, с мочой. Среднее значение t 1/2 для фелодипина лежит в пределах от 11 до 17 часов [5].
Рис.3. Механизм высвобождения препаратов из комбинированной таблетки фелодипин/метопролола с контролируемым высвобождением доз.
<group id="_x0000_s1072" coordorigin=«7920,2448» coordsize=«3024,2016» o:allowincell=«f»><img width=«204» height=«137» src=«dopb18940.zip» v:shapes="_x0000_s1072 _x0000_s1073 _x0000_s1074 _x0000_s1075 _x0000_s1076 _x0000_s1077 _x0000_s1078 _x0000_s1079 _x0000_s1080 _x0000_s1081 _x0000_s1082 _x0000_s1083 _x0000_s1084 _x0000_s1085 _x0000_s1086 _x0000_s1087 _x0000_s1088 _x0000_s1089 _x0000_s1090 _x0000_s1091"><oval id="_x0000_s1092" o:allowincell=«f»><img width=«11» height=«12» src=«dopb18941.zip» v:shapes="_x0000_s1092">Фелодипин в
<line id="_x0000_s1093" from=«202.7pt,5.1pt» to=«346.7pt,22.05pt» o:allowincell=«f»><img width=«196» height=«29» src=«dopb18942.zip» v:shapes="_x0000_s1093">гель-образующей матрице
<line id="_x0000_s1094" from=«173.9pt,7.2pt» to=«353.9pt,16.95pt» o:allowincell=«f»><img width=«243» height=«20» src=«dopb18943.zip» v:shapes="_x0000_s1094">Пилюли метопролола
<group id="_x0000_s1095" coordorigin=«7632,6336» coordsize=«3024,2016» o:allowincell=«f»><img width=«204» height=«138» src=«dopb18944.zip» v:shapes="_x0000_s1095 _x0000_s1096 _x0000_s1097 _x0000_s1098 _x0000_s1099 _x0000_s1100 _x0000_s1101 _x0000_s1102 _x0000_s1103 _x0000_s1104 _x0000_s1105 _x0000_s1106 _x0000_s1107 _x0000_s1108 _x0000_s1109 _x0000_s1110 _x0000_s1111 _x0000_s1112 _x0000_s1113 _x0000_s1114 _x0000_s1115 _x0000_s1116 _x0000_s1117">  

<line id="_x0000_s1118" from=«231.5pt,13.95pt» to=«339.5pt,16.5pt» o:allowincell=«f»><img width=«147» height=«12» src=«dopb18945.zip» v:shapes="_x0000_s1118">Образование слоя геля после
контакта с желудочным соком
<group id="_x0000_s1119" coordorigin=«7632,7344» coordsize=«3744,2592» o:allowincell=«f»><img width=«258» height=«183» src=«dopb18946.zip» v:shapes="_x0000_s1119 _x0000_s1120 _x0000_s1121 _x0000_s1122 _x0000_s1123 _x0000_s1124 _x0000_s1125 _x0000_s1126 _x0000_s1127 _x0000_s1128 _x0000_s1129 _x0000_s1130 _x0000_s1131 _x0000_s1132 _x0000_s1133 _x0000_s1134 _x0000_s1135 _x0000_s1136 _x0000_s1137 _x0000_s1138 _x0000_s1139 _x0000_s1140 _x0000_s1141 _x0000_s1142 _x0000_s1143 _x0000_s1144 _x0000_s1145 _x0000_s1146 _x0000_s1147 _x0000_s1148 _x0000_s1149 _x0000_s1150 _x0000_s1151 _x0000_s1152 _x0000_s1153 _x0000_s1154 _x0000_s1155 _x0000_s1156 _x0000_s1157 _x0000_s1158 _x0000_s1159 _x0000_s1160 _x0000_s1161 _x0000_s1162">  

Высвобождение пилюль метопролола
<line id="_x0000_s1163" from=«217.1pt,13.1pt» to=«296.3pt,13.1pt» o:allowincell=«f»><img width=«109» height=«12» src=«dopb18947.zip» v:shapes="_x0000_s1163">и субстанции фелодипина
по мере размывания геля
<line id="_x0000_s1164" from=«44.3pt,2.9pt» to=«483.5pt,2.9pt» o:allowincell=«f» strokeweight=«2.5pt»><img width=«590» height=«4» src=«dopb18948.zip» v:shapes="_x0000_s1164">  

<line id="_x0000_s1165" from=«188.3pt,10.1pt» to=«368.3pt,24.5pt» o:allowincell=«f»><img width=«243» height=«27» src=«dopb18949.zip» v:shapes="_x0000_s1165"><group id="_x0000_s1166" coordorigin=«8496,11088» coordsize=«1728,1728» o:allowincell=«f»><img width=«118» height=«117» src=«dopb18950.zip» v:shapes="_x0000_s1166 _x0000_s1167 _x0000_s1168">Полимерная мембрана
<line id="_x0000_s1169" from=«188.3pt,21.95pt» to=«397.1pt,33.8pt» o:allowincell=«f»><img width=«282» height=«23» src=«dopb18951.zip» v:shapes="_x0000_s1169">  

<line id="_x0000_s1170" from=«310.7pt,5pt» to=«310.7pt,26.6pt» o:allowincell=«f»><img width=«12» height=«31» src=«dopb18952.zip» v:shapes="_x0000_s1170">Ядрышко метопролола
<group id="_x0000_s1171" coordorigin=«6192,11664» coordsize=«1728,1728» o:allowincell=«f»><img width=«123» height=«123» src=«dopb18953.zip» v:shapes="_x0000_s1171 _x0000_s1172 _x0000_s1173 _x0000_s1174 _x0000_s1175 _x0000_s1176 _x0000_s1177">  

Проникновение желудочных
<line id="_x0000_s1178" from=«368.3pt,4.55pt» to=«397.1pt,4.55pt» o:allowincell=«f»><img width=«41» height=«12» src=«dopb18954.zip» v:shapes="_x0000_s1178"><line id="_x0000_s1179" from=«188.3pt,4.55pt» to=«253.1pt,4.55pt» o:allowincell=«f»><img width=«89» height=«12» src=«dopb18955.zip» v:shapes="_x0000_s1179">соков через мембрану
<line id="_x0000_s1190" from=«310.7pt,30.65pt» to=«310.7pt,52.25pt» o:allowincell=«f»><group id="_x0000_s1181" coordorigin=«6192,11664» coordsize=«1728,1728» o:allowincell=«f»><line id="_x0000_s1180" from=«433.1pt,23.6pt» to=«433.1pt,52.4pt» o:allowincell=«f»><oval id="_x0000_s1188" o:allowincell=«f»><oval id="_x0000_s1189" o:allowincell=«f»><img width=«123» height=«150» src=«dopb18956.zip» v:shapes="_x0000_s1181 _x0000_s1182 _x0000_s1183 _x0000_s1184 _x0000_s1185 _x0000_s1186 _x0000_s1187 _x0000_s1180 _x0000_s1188 _x0000_s1189"> <img width=«12» height=«32» src=«dopb18957.zip» v:shapes="_x0000_s1190">  

<oval id="_x0000_s1191" o:allowincell=«f»><img width=«4» height=«4» src=«dopb18958.zip» v:shapes="_x0000_s1191"><oval id="_x0000_s1192" o:allowincell=«f»><img width=«4» height=«4» src=«dopb18959.zip» v:shapes="_x0000_s1192"><oval id="_x0000_s1193" o:allowincell=«f»><img width=«4» height=«4» src=«dopb18960.zip» v:shapes="_x0000_s1193"><oval id="_x0000_s1194" o:allowincell=«f»><img width=«4» height=«4» src=«dopb18961.zip» v:shapes="_x0000_s1194"><line id="_x0000_s1195" from=«245.9pt,11.3pt» to=«418.7pt,32.9pt» o:allowincell=«f»><img width=«234» height=«36» src=«dopb18962.zip» v:shapes="_x0000_s1195">            Растворенный метопролол
<line id="_x0000_s1204" from=«361.1pt,15.95pt» to=«397.1pt,30.35pt» o:allowincell=«f»><oval id="_x0000_s1205" o:allowincell=«f» fillcolor=«silver»><oval id="_x0000_s1202" o:allowincell=«f»><oval id="_x0000_s1198" o:allowincell=«f»><oval id="_x0000_s1196" o:allowincell=«f»><oval id="_x0000_s1203" o:allowincell=«f»><oval id="_x0000_s1197" o:allowincell=«f»><oval id="_x0000_s1200" o:allowincell=«f»><oval id="_x0000_s1199" o:allowincell=«f»><oval id="_x0000_s1201" o:allowincell=«f»><img width=«41» height=«40» src=«dopb18963.zip» v:shapes="_x0000_s1205 _x0000_s1202"> <img width=«4» height=«4» src=«dopb18964.zip» v:shapes="_x0000_s1201"> <img width=«4» height=«4» src=«dopb18958.zip» v:shapes="_x0000_s1198"> <img width=«52» height=«26» src=«dopb18965.zip» v:shapes="_x0000_s1204"> <img width=«4» height=«4» src=«dopb18966.zip» v:shapes="_x0000_s1196"> <img width=«4» height=«4» src=«dopb18966.zip» v:shapes="_x0000_s1199"> <img width=«4» height=«4» src=«dopb18967.zip» v:shapes="_x0000_s1200"> <img width=«4» height=«4» src=«dopb18968.zip» v:shapes="_x0000_s1203 _x0000_s1197">  

<oval id="_x0000_s1206" o:allowincell=«f»><img width=«4» height=«4» src=«dopb18969.zip» v:shapes="_x0000_s1206"><oval id="_x0000_s1207" o:allowincell=«f»><img width=«4» height=«4» src=«dopb18959.zip» v:shapes="_x0000_s1207"><oval id="_x0000_s1208" o:allowincell=«f»><img width=«4» height=«4» src=«dopb18970.zip» v:shapes="_x0000_s1208"><oval id="_x0000_s1209" o:allowincell=«f»><img width=«4» height=«4» src=«dopb18966.zip» v:shapes="_x0000_s1209"><oval id="_x0000_s1210" o:allowincell=«f»><img width=«4» height=«4» src=«dopb18971.zip» v:shapes="_x0000_s1210"><oval id="_x0000_s1211" o:allowincell=«f»><img width=«4» height=«4» src=«dopb18972.zip» v:shapes="_x0000_s1211"><oval id="_x0000_s1212" o:allowincell=«f»><img width=«4» height=«4» src=«dopb18973.zip» v:shapes="_x0000_s1212"><line id="_x0000_s1213" from=«433.1pt,27.8pt» to=«433.1pt,56.6pt» o:allowincell=«f»><img width=«12» height=«41» src=«dopb18974.zip» v:shapes="_x0000_s1213">Высвобождение раствора препарата через мембрану
3.2. МЕТОПРОЛОЛ
Более 95% оральной дозы стандартной лекарственной формы метопролола всасывается из желудочно-кишечного тракта; вследствие активной первой фазы метаболизма лишь 50% дозы является системно доступной. С другой стороны, системная доступность лекарственной формы метопролола с контролируемым высвобождением активного вещества примерно на 20-30% ниже, чем у стандартной лекарственной формы.
Это связано с более активным предсистемным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы с контролируемым высвобождением активного вещества. Как и в случае с фелодипином ЕR, лекарственная форма с контролируемым высвобождением метопролола обладает более низким Сmах и более длительным t mах, чем стандартная лекарственная форма. Совместный с лекарством прием пищи оказывает минимальное воздействие на фармакокинетическую картину лекарственной формы с контролируемым высвобождением метопролола. Vd метопролола составляет 6 л/кг; примерно 12% препарата связывается с сывороточным альбумином [6].
Метопролол активно преобразуется в ходе обмена веществ, в первую очередь по трем основным окислительным путями, с получением 4 метаболитов, не обладающих заметной фармакологической активностью. Лишь 5% орально введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде [6, 21].
3.3 КОНТРОЛИРУЕМОЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ФЕЛОДИПИНА, МЕТОПРОЛОЛА И КОМБИНАЦИИ ФЕЛОДИПИН/МЕТОПРОЛОЛА
Постоянное высвобождение индивидуальных компонентов из комбинированной таблетки гарантирует, что терапевтические концентрации как фелодипина, так и метопролола, сохраняются в организме в течение 24 часов после приема препарата [9,19].
Хотя оба компонента проявляют идентичные профили скорости высвобождения, в первые несколько часов после введения препарата высвобождение метопролола из комбинированной лекарственной формы происходит медленнее [19]. Высвобождение лекарства из комбинированной таблетки не зависит от кислотности желудка. Пища оказывает незначительное влияние на биодоступность лекарственной формы с фиксированным высвобождением доз [19].
Фелодипин и метопролол обладают сходными фармакокинетическими профилями как при введении в виде монопрепарата с контролируемым высвобождением активного вещества, так и в виде комбинации фиксированных доз (табл. 5). Коэффициент максимального размаха был рассчитан для фелодипина и метопролола (принимаемых вместе) у пациентов с легкой и средней формой гипертензии. Он составлял 84 и 65% для САД и ДАД, соответственно, указывая на то, что 84 и 65% максимального антигипертензивного эффекта сохраняется в конце курса лечения [9, 22]. Эти значения повышают минимальный коэффициент размаха на 50%, рекомендуемый Министерством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США для антигипертензивных препаратов, принимаемых один раз в день [23].
Таблица 5. Среднее значение фармакокинетических параметров после многократного приема добровольцами (п=12) дневной дозы фелодипина ЕR10мг, метопролола СR/ZОК 100мг и фелодипин/метопролола 10/100мг добровольцами (п=12) [19].
Cmax (нмоль/л)
Cmin (нмоль/л)
ППК (нмоль хчас/л)
Фелодипин
Фелодипин ER
7,9
2,0
93*
Фелодипин/метопролол
8,8
2,2
105
Метопролол
Метопролол CR/ZOK
159
95
2949*
Фелодипин/метопролол
169
89
3363
ППК = площадь под кривой зависимости концентрации от времени; Сmax=максимальная концентрация в плазме; С min =минимальная концентрация в плазме; CR/ZOK =контролируемое высвобождение/кинетика нулевого порядка; ER =пролонгированное высвобождение; *р>0,05 в сравнении с фелодипин/метопрололом.
4.     Фармакоэкономические характеристики
Ретроспективный фармакоэкономический анализ, проведенный в Швеции, (см. показатели эффективности в табл. 6) показал, что для лечения легкой и средней формы эссенциальной гипертензии фелодипин/метопролол более экономически выгоден, чем эналаприл [44]. Общая стоимость (средняя стоимость препарата + медицинское обслуживание на пациента) 6-ти недельного курса была примерно одинаковой в обеих группах [2379 шведских крон для фелодипин/ метопролола и 2360 шведских крон для эналаприла; в ценах 1997г.]. Однако, в расчете на снижение АД на 1 мм рт. ст. (198 шв. крон/мм рт. ст. по сравнению с 328 шв. крон/мм рт. ст.) и на число пациентов, которым удалось добиться необходимого уровня ДАД (<90 мм рт. ст.) [3776 шв. крон по сравнению с 5756 шв. крон на пациента] лечение фелодипин/ метопрололом оказалось более экономически выгодным, чем лечение эналаприлом [44].
5. Режим дозирования и прием препарата
Фелодипин/метопролол выпускается в таблетках по 5/50 и 10/100мг соответственно. Лечение следует начинать с дозировки 5/50 мг один раз в день по утрам и при необходимости увеличить до 10/100 мг в день. Таблетки следует глотать целиком, их нельзя делить или разжевывать [49].
Таблица. Обзор клинических испытаний по сравнению антигипертензивной эффективности лекарственных форм с контролируемым высвобождением фелодипина и метопролола, принимаемых в виде комбинации фиксированных доз, с аналогичными лекарственными формами, принимаемыми в виде отдельных компонентов, а также с другими антигипертензивными агентами при лечении эссенциальной гипертензии  легкой и средней тяжести
Ссылка
Длительность исследования, недель
N
Препарат
Дозировка (мг/день)
САД/ДАД
Исход
Окончание лечения
Сравнение лекарственных форм с контролируемым высвобождением фелодипина (ФЕЛ) и метопролола (МЕТ), принимаемых в виде комбинации фиксированных доз, с аналогичными лекарственными формами, принимаемыми в виде отдельных компонентов (ФЕЛ и МЕТ)
[34]
12
58
ФЕЛ/МЕТ
ФЕЛ
МЕТ
5/50 – 10/100
 5 -10
50 — 100
172/104
153/89
159**/93**
163++/94++
[35]
12
48
ФЕЛ/МЕТ
ФЕЛ
МЕТ
10/100
10
100
163/103
164/102
163/103
144/89
150**/91**
152+/94+
[36]
12
59
ФЕЛ/МЕТ
ФЕЛ
МЕТ
5/50
 5
50
176/105
172/104
170/102
147/88
154++/92++
150++/90++
Сравнение с другими антигипертензивными анентами
[37]
8
58
59
ФЕЛ/МЕТ
эналаприл
5/50 – 10/100
10 — 20
166/100
163/101
146/88
152***/94***
[38]
8
54
ФЕЛ/МЕТ
Капторил+гидрохлортиазид
5/50 – 10/100
25-50   +  25               
164/102
164/101
138/85
143*/88*
[29]
8
58
ФЕЛ/МЕТ
Нифедипин ПД/атенолол
5/50
20/50
164/100
164/99
146/85
149/89*
[39]
12
321
321
304
ФЕЛ/МЕТ
Эналаприл
Плацебо
5/50 – 10/100
10 — 20
158/101
158/101
157/101
141/86
146***/92***
150***/93***
[40]
6
125
ФЕЛ/МЕТ
Амлодипин
5/50
 5
165/102
162/102
144/89
14789
Примечание: ПД – пролонгированного действия, *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001, +р<0,0002, ++р<0,0001 относительно фелодипина/метопролола
7. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ
Антигипертензивная эффективность монотерапии фелодипином ЕR или метопрололом CR/ZOK хорошо известна. Совместная терапия традиционными таблетками фелодипина и/или метопролола, принимаемыми дважды в день, также доказала свою эффективность для пациентов с гипертензией (включая пациентов старшего возраста), не реагирующих или частично реагирующих на монотерапию [10, 24-28].
Не смотря на некоторую гетерогенность критерия во всех исследованиях по оценке терапевтического эффекта фелодипин/метопролола, среднее значение ДАД на начальной стадии было идентичным. Во всех, кроме одного [29], исследованиях [включавшего 4-х недельный период активного подготовительного лечения (атенололом)], проводилась предварительная 4-х недельная подготовка плацебо. Контроль АД определялся как снижение ДАД до <90 мм рт. ст.; ответ на лечение определялся как ДАД <90 мм рт. ст. и/или снижение ДАД на >10 мм рт. ст. В большинстве исследований проводилась оценка достаточного числа пациентов (>50 на группу) в соответствующих временных пределах. В двух ранних исследованиях [30, 31] был взят недостаточный для получения значимых результатов временной интервал и, за исключением долгосрочных результатов лечения в дальнейшем эти данные рассматриваться не будут [31].
На основании ранних исследований по подбору доз [32] фелодипин и метопролол обычно назначают в начальных дозировках по 5 и 50мг/день и иногда увеличивают дозировки до 10 и 100мг/день, соответственно.
Предварительные данные исследования большой группы пациентов указывают на то, что фелодипин/метопролол эффективен для больных с недостаточно пролеченной гипертензией [недостаточная регуляция АД (п=1350) или проявление побочных эффектов (п=193)]. Комбинированная терапия вызвала АД-ответ на лечение (согласно данному выше определению) у 84,4% пациентов [33].
7.1. ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
В двойном слепом, рандомизированном, перекрестном исследовании, в котором участвовало 58 больных гипертензией с диастолическим артериальным давлением 100 мм рт. ст. Логимакс (фелодипин/метопролол, 5/50-10/100 мг), фелодипин (5-10 мг) и метопролол (50-100 мг) назначали один раз в день, измерение артериального давления проводили через 24 часа после приема препарата для оценки эффективности в интервале между приемами [34]. Если через 6 недель не удавалось достигнуть целевого уровня диастолического артериального давления (90 мм рт. ст.), дозы препарата удваивали.
Были обнаружены статистически значимые изменения артериального давления при приеме Логимакса и фелодипина или метопролола (-5,6/-3,1 и -10,2/-4,4 мм рт. ст., соответственно), с большей степенью снижения давления при лечении Логимаксом. Реакция артериального давления (определяемая как диастолическое артериальное давление 90 мм рт. ст. и/или его снижение на 10мм рт. ст. в положении лежа), была отмечена через- 12 недель терапии у 90% пациентов, принимавших Логимакс, по сравнению с 71% пациентов, принимавших фелодипин, и 64%, принимавших метопролол. Нормализация артериального давления (диастолическое артериальное давление в положении лежа 90 мм рт. ст.) была достигнута в процессе лечения Логимаксом у 71% пациентов. Из 22% пациентов, чье артериальное давление регулировалось в недостаточной степени при монотерапии фелодипином или метопрололом, Логимакс помог 13-ти (59%), а, у 9 пациентов регуляции давления не удалось добиться ни одним из препаратов. Более того, увеличение доз при лечении Логимаксом потребовались меньшему числу пациентов (45%), чем при лечении фелодипином (60%) или метопрололом (67%). Все терапевтические схемы хорошо переносились пациентами.
Данное исследование показывает, что Логимакс обладает большей антигипертензивной эффективностью и способностью регулировать артериальное давление без ухудшения переносимости для большего числа пациентов, чем соответствующая терапия монопрепаратами. Таким образом, Логимакс увеличивает успешность лечения артериальной гипертонии.
    продолжение
--PAGE_BREAK--Во всех сравнительных исследованиях фелодипин/метопролола (табл. 6) комбинированный препарат оказался существенно более эффективным, чем плацебо [39] или каждый компонент в отдельности при монотерапии (в тех же дозировках, как и соответствующий компонент в комбинации фиксированных доз) [34 — 36].
По сравнению с другими антигипертензивными курсами лечение фелодипин/метопрололом снижает ДАД значительно в большей степени, чем монотерапия эналаприлом [37, 39], каптоприлом + гидрохлоротиазидом [38] и нифедипин/атенололом [29], но не в большей степени, чем амлодипин [40]. Степень снижения САД при комбинированной терапии существенно выше, чем при лечении эналаприлом и каптоприлом + гидрохлоротиазидом, но не выше, чем при лечении нифедипин/атенололом или амлодипином. (табл. 6). Процентное соотношение пациентов, которым удалось добиться регуляции давления при лечении фелодипин/метопрололом в сравнении с каптоприлом+гидрохлортиазидом или нифедипин/атенололом, было сходным, но существенно большим, чем при лечении эналаприлом. (табл. 6).
В обоих исследованиях, где сравнивался фелодипин/метопролол с эналаприлом, проводился подбор дозирования с увеличением дозировок препаратов в тех случаях, когда не удавалось добиться регуляции АД (согласно данному выше определению). Это требовалось в три раза меньшему числу пациентов при приеме фелодипин/метопролола (38% [39] и 40% [37]), чем при приеме эналаприла (61%) [37,39].
Следует отметить исследование, проведенное немецкими учеными (German Multicentre Study Group). Это исследование показало, что реакция на лечение Логимаксом наблюдалась у 98% пациентов, по сравнению с 79% и 82%, принимавшими фелодипин и метопролол, соответственно [19].
Компоненты Логимакса объединены в новую уникальную систему высвобождения активного вещества, обеспечивающую 24-часовую эффективность и снижающую вероятность зависимых от максимальной концентрации препарата в плазме побочных эффектов. Во всех исследованиях по оценке Логимакса измерения артериального давления проводили через 24 часа после приема препарата. Эти измерения показывают, что Логимакс, принимаемый один раз в день, сохраняет свою эффективность в интервале между приемами препарата.
7.1.1. 24-часовой амбулаторный мониторинг
Воздействие фелодипин/метопролола при 24-часовом амбулаторном мониторинге АД сравнивали с аналогичным воздействием амлодипина при двойном слепом исследовании со случайной выборкой [40]. Демографические подробности, значение АД, измеренное амбулаторно, на начальной стадии и в конце курса лечения представлены в таблице 6. Не смотря на то, что существенного различия в последнем параметре между двумя методами лечения не отмечено, степень снижения АД, измеренного в амбулаторных условиях, при применении фелодипин/метопролола была выше, чем при лечении амлодипином. Среднее значения суточного снижения АД после 6-недельной терапии составляло 14,4/9,5мм рт. ст. в группе, получавшей фелодипин/метопролол, по сравнению с 8,9/5,5мм рт. ст. в группе, получавшей амлодипин (р<0,001); в обоих исследованиях суточный ритм АД сохранялся [40].
7.2. ДОЛГОСРОЧНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ЗА ПАЦИЕНТАМИ
Пациенты, подвергшиеся фазе двойного слепого теста в 3 исследованиях [34, 35, 38] (раздел 7.1.), наблюдались в течение 1 — 2 лет (табл.7). Данные этих наблюдений показали, что оптимальный антигипертензивный эффект терапии фелодипин/метопрололом обычно достигается на первом месяце лечения и процент пациентов, у которых удалось добиться регуляции АД, превышал 90% (табл.7).
Во всех долгосрочных исследованиях допускалось увеличение дозировок в случае недостаточной регуляции АД. В конце курса регуляция АД достигалась у 49-70% пациентов приемом фелодипин/метопролола в самых низких дозировках; 23-30% — понадобилось увеличение дозировок и 7-25% пациентов при отсутствии противопоказаний [31, 41] проводилась дополнительная терапия гидрохлортиазидом (12,5-25мг/день).
Таблица 7. Краткий обзор клинических испытаний по оценке
долгосрочной антигипертензивной эффективности фелодипин/метопролола (ФЕЛ/МЕТ) для пациентов с легкой и средней формой эссенциальной гипертензии
Ссылка
Схема исследования (длительность)
К-во исследуемых пациентов
Дозировка (мг/день)
САД/ДАДaв положении лежа
Ответ на лечение (%)в
в начале лечения
в конце лечения
Веrgеr и др. [31]
nb (1 год)
178
ФЕЛ/МЕТ 5-10/50-100d
165e/101e
149e+/89
79
Hosie и др. [41 f]
nb (1 год)
nb (2 года)
122
53
ФЕЛ/МЕТ 5-10/50-100d
ФЕЛ/МЕТ 5-10/50-100d
163/103
 
163/104
139**/86**
136**/84**
95
94
Klein и др. [42 g]
nb (1 год)
162
ФЕЛ/МЕТ 5-10/50-100d
172/105
139**/85**
98
а — измерено через 24 часа после приема препарата
Ь — ДАД <90мм рт. ст. и/или уменьшение ДАД>10мм рт. ст. в конце курса лечения
с — ДАД<90мм рт. ст. в конце курса лечения
d — гидрохлортиазид по 12,5-25 мг/день был добавлен к схеме лечения, если АД плохо регулировалось после подбора
е — АД в положении сидя
f -  врачебное наблюдение Dahlof и др. [35]
g — врачебное наблюдение Klein и др. [38]
АД=артериальное давление; ДАД = диастолическое артериальное давление; nb = не слепое исследование; *р<0,001 относительно начала лечения; **р<0,0001 относительно начала лечения.
7.3. ХАРАКТЕРИСТИКИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ
Исследование Logiq проводилось с целью сравнения качества жизни (НR — QOL) больных гипертензией при лечении фелодипин/метопрололом и эналаприлом. Данные эффективности препаратов опубликованы в отдельной работе [39] и представлены в табл. 6. Согласно утвержденному опросному листу (Физиологический индекс общего состояния) НR — QOL было идентичным на начальной стадии и несколько изменилось после приема фелодипин/метопролола по 5-10/50-100 мг1день (п=321), эналаприла по 10- 20мг1день (п=321) [дозы обоих препаратов увеличивали для достижения терапевтического эффекта] или плацебо (п=305). Среднее значение показателя НR — QOL до лечения фелодипин/метопрололом и эналаприлом составляло 104,3, в группе, получавшей плацебо — 103,6; через 12 недель лечения этот показатель увеличился на 1,2 в каждой группе [43].
Таким образом, результаты клинических испытаний показали, что ЛОГИМАКС:
·        Эффективен для 90% пациентов (целевое диастолическое артериальное давление 90 мм рт. ст. и / или снижение на 10 мм рт. ст.)
·        Более эффективен без ухудшения переносимости, чем составляющие его компоненты при традиционной монотерапии
·        Обладает устойчивым антигипертензивным эффектом свыше 24 часов при дозировке один раз в день
·        Имеет хороший профиль безопасности и переносимости
7. Переносимость
Переносимости обоих препаратов — фелодипина ЕR и метопролола СR/ZОК анализировалась во многих работах [5, 6]. Ниже освещаются лишь самые важные моменты, а также приводятся данные, относящиеся к комбинации фиксированных доз. Картина побочных эффектов для традиционных лекарственных форм фелодипина и метопролола, в основном, сходна с таковой для лекарственных форм с контролируемым высвобождением препарата [5, 6].
7.1. Фелодипин ЕR
Подобно другим дигидропиридиновым блокаторам кальциевых каналов фелодипин ЕR обычно дает вазодилаторные побочные эффекты. Эти побочные эффекты являются дозозависимыми, кратковременными и протекают, в основном, в легкой форме; к ним относятся (в порядке частоты проявления) периферический отек, головная боль, приливы и головокружение.
Данные ранних исследований дозовой зависимости, где проводилась оценка 602 пациентов, показывают, что скорость выведения препарата для пациентов, получавших плацебо и фелодипин по 5 и по 10 мг/день, составляла 2,5, 4,3 и 9%, соответственно. Переносимость улучшается, если дозировку титровать с начальной терапии 5 мг/день [5].
7.2. Метопролол СR/ZОК
Большая часть побочных эффектов, вызываемых метопрололом, кратковременна, протекают в легкой форме и наблюдаются на ранних стадиях лечения. Наиболее часто отмечаются такие побочные эффекты, вызываемые β-блокаторами, как утомляемость, головная боль, головокружение, нарушение сна, тошнота и похолодание конечностей. Встречаются также и другие побочные эффекты, такие как диарея, депрессия, зуд, высыпания на коже, бронхоспазм, брадикардия. Хотя лекарственные формы метопролола с контролируемым высвобождением препарата обладают минимальным бронхосуживающим воздействием (опосредованным β2-блокадой), его не рекомендуют страдающим астмой или обструкцией дыхательных путей. Изменение лекарственной формы (т. е. наполнитель или соль метопролола) может привести к изменению картины побочных эффектов; например, побочные кожные реакции наблюдались у пациентов, принимавших метопролол СR/ZОК, вместо традиционного метопролола или метопролола с пролонгированным высвобождением активного вещества на матричной основе [6]. 7.3. ЛОГИМАКС  (ФЕЛОДИПИН/МЕТОПРОЛОЛ)
 Комбинированная терапия фелодипином ЕR и метопрололом СR/ZОК может оказаться несколько более успешной, поскольку каждый из агентов препятствует проявлению побочных эффектов, вызываемых другим. Например, фелодипин может свести на нет тенденцию метопролола вызывать похолодание рук и ног [36].
Результаты сравнительных исследований показывают, что общая картина побочных эффектов у пациентов, принимавших фелодипин/метопролол, аналогична картине побочных эффектов, наблюдаемой при монотерапии фелодипином и метопрололом (рис. 4) [35]. Более того, не было отмечено различий в скорости выведения препарата между 3 группами испытуемых; примерно 10% пациентов прекратили курс лечения из-за развития побочных эффектов [35]. Картины переносимости, однако, слегка отличаются друг от друга в трех испытуемых группах; большая часть побочных эффектов описываются как легкие [31, 35]. В целом, наиболее часто встречающимися побочными эффектами при приеме фелодипина и фелодипин/метопролола были периферический отек и приливы, в то время как у больных, принимавших метопролол, наиболее часто наблюдались такие побочные эффекты, как головокружение, утомляемость и респираторные инфекции. Клинически значимые изменения лабораторных параметров [36, 41] или веса тела [35, 36] пациентов не были отмечены ни в одной из трех групп испытуемых.
Отказ от приема препаратов в большинстве исследований был связан с вазодилаторными эффектами (отек, головная боль, приливы и головокружение) [38]. Встречаются также и другие побочные эффекты, такие как утомляемость [38], тошнота и рвота [35].
В долгосрочных наблюдениях (1-2 года) отмечается, что побочные эффекты проявляются большей частью на первых 3 — 6 месяцах терапии с последующим спадом их проявления [31, 41]. Чаще всего наблюдается периферический отек; реже — головная боль и головокружение [31].
7.4. ВЗАИМНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ
Фелодипин и метопролол вступают в обмен веществ под действием микросомальных цитохромных ферментов печени Р-450 (СYР) [46]. В случае метопролола — преимущественно СYР2D6 [46], а в случае фелодипина — СYРЗА4. [47]. Любой препарат, индуцирующий или ингибирующий эти изоферменты, может повлиять на концентрации фелодипина и/или метопролола в плазме. Последние данные о клинически значимых взаимодействиях СYР приведены в работе Michalets [48].
Рис. 4. Картина переносимости фелодипин/метопролола и отдельных компонентов препарата [35], CR/ZOK– контролируемое высвобождение/кинетика нулевого порядка, ЕR— пролонгированное высвобождение.
<shape id="_x0000_i1026" type="#_x0000_t75" o:ole="" fillcolor=«window»><imagedata src=«00019514.files/image040.wmz» o:><img width=«577» height=«287» src=«dopb18975.zip» v:shapes="_x0000_i1026">
8. Опыт клинического применения логимакса
Целью исследования была оценка эффективности и безопасности логимакса у больных мягкой и умеренной АГ с наличием метаболических нарушений.
Материал и методы
Логимакс был применен у 15 больных АГ (давность 10,8 ± 2,2 года), в том числе 10 женщин и 5 мужчин, в возрасте в среднем 56,7 ± 2,7 лет. Мягкая АГ (ДАД 90 – 104 мм рт. ст.) имелась у 3 больных, умеренная (ДАД 105 – 114 мм рт. ст.) — у 12 больных. Пациенты имели различные метаболические нарушения, сопутствующие АГ (табл.8).
Таблица № 8. Факторы риска, сопутствующие АГ.
Факторы риска
Количество человек
%
Дислипидемия 13
87
Ожирение
10
66
Курение
6
40
Отягощенная наследственность
14
93
Менопауза
6
40
Повышенный уровень фибриногена
9
60
Повышенный уровень мочевой кислоты
2
13
Гипертрофия ЛЖ (n=11)
6
55
Все больные получали логимакс один раз в сутки в течение 10-ти недель. Дозу подбирали индивидуально в зависимости от эффекта (снижение ДАД до 90 мм рт. ст. или на 10% от исходного уровня). Препарат назначали после 2-х недельного «отмывочного периода».
       Критериями эффективности служили:
1. Динамика ДАД: ·          Полный эффект – в покое уровень ДАД 90 мм рт. ст.;
·          Частичный эффект – снижение ДАД не менее, чем на 10% от исходного;
·          Недостаточный – ДАД не достигло уровня 90 мм рт. ст. и снизилось менее 10% от исходного.
2. Наличие и степень выраженности побочных эффектов. 3. Субъективная оценка больным переносимости лечения.           Изучалась центральная гемодинамика (по показателям Эхо-КГ), суточный профиль АД, лабораторные показатели, психологический статус и качество жизни пациентов. Результаты
Гипотензивный эффект при монотерапии логимаксом был достигнут у большинства больных. При этом полный эффект отмечен у 12 больных (73,2%), частичный — у 3 (20,1%) и недостаточный — у 1 пациента (6,7%) (рис. ).
Рис… Гипотензивный эффект на фоне терапии Логимаксом
<shape id="_x0000_i1027" type="#_x0000_t75" o:ole="" fillcolor=«window»><imagedata src=«00019514.files/image042.wmz» o:><img width=«577» height=«244» src=«dopb18976.zip» v:shapes="_x0000_i1027">
Нами оценена  динамика типов суточных кривых АД по данным 24-часового мониторирования (отдельно для систолического и диастолического АД) до и через 2 месяца лечения. В целом, лечение логимаксом, оказывает благоприятное влияние на типы суточных кривых при их определении по степени ночного снижения диастолического и систолического АД. Через 10 недель лечения процент dippers увеличивался, а процент over-dippers, non-dippers и  night-peakers уменьшался (табл.9).
Таблица № 9. Типы суточных профилей АД (в %) при лечении.
Типы  СПАД
          САД
            ДАД
До лечения
После лечения
До лечения
После лечения Dippers
40
47
33
73
over-dippers
0
0
27
0
non-dippers
40
53
33
27
night-peakers
20
0
7
0
Отмечено достоверное снижение САД и ДАД как в ночное время (на 13% (p < 0,001) и 12 % (p < 0,01) соответственно), так и в период бодрствования (на 19 % (p < 0,01) и на 12 % (p < 0,01) соответственно).
<shape id="_x0000_s1214" type="#_x0000_t75" o:bwpure=«blackTextAndLines» o:bwnormal=«blackTextAndLines» o:allowincell=«f» fillcolor="#f90" strokecolor=«white»><imagedata src=«00019514.files/image044.wmz» o:>\s<img width=«632» height=«153» src=«dopb18977.zip» v:shapes="_x0000_s1214">
Рис… Динамика АД и ЧСС на фоне терапии Логимаксом
<rect id="_x0000_s1215" o:allowincell=«f»><img width=«31» height=«21» src=«dopb18978.zip» v:shapes="_x0000_s1215">             ДАД                       *р < 0,05, ***р < 0,001
          <shapetype id="_x0000_t4" coordsize=«21600,21600» o:spt=«4» path=«m10800,l,10800,10800,21600,21600,10800xe»><path gradientshapeok=«t» o:connecttype=«rect» textboxrect=«5400,5400,16200,16200»><shape id="_x0000_s1216" type="#_x0000_t4" o:allowincell=«f» fillcolor=«black»><img width=«32» height=«33» src=«dopb18979.zip» v:shapes="_x0000_s1216"><rect id="_x0000_s1217" o:allowincell=«f» fillcolor=«silver»><img width=«31» height=«22» src=«dopb18980.zip» v:shapes="_x0000_s1217">  САД
             ЧСС
Обращает на себя внимание неодинаковая динамика показателей вариабельности АД. Так у больных с нормальной исходной ВАД она не изменялась, а у больных с высокой ВАД происходило достоверное снижение вариабельности как систолического, так и диастолического АД. Стандартное отклонение САД и ДАД под влиянием лечения снизилось, дневное — на 19% (p < 0,05) и 18% (н.д.) соответственно, ночное – на 34% (p < 0,05) и 36% (p < 0,001) соответственно. Что можно расценивать как снижение степени риска поражения органов-мишеней и кардиоваскулярных осложнений.
Анализ суточных кривых АД свидетельствует о резком росте АД в ранние утренние часы. В период с 4 до 10 часов происходит подъем АД от минимальных ночных значений до дневного уровня, и именно в это время регистрируется наибольшее количество инфарктов миокарда и инсультов. Таким образом, снижение величины и скорости утреннего подъема АД сопровождается уменьшением риска поражения органов — мишеней. В нашем исследовании отмечено снижение величины утреннего подъема  САД на 78% ( р < 0,001), ДАД на 70% ( р < 0,001). Также выявлено снижение скорости утреннего подъема  САД на 79% (р < 0,01), ДАД на  71% (р < 0,01). Достоверно уменьшилась перегрузка давлением (индекс времени и индекс площади) как в дневное, так и в ночное время.
    продолжение
--PAGE_BREAK--