Реферат: Лечение нейролептическими препаратами больных шизофренией

Введение

Новые, или атипичные, нейролептикиза последниегоды сталинеотъемлемойчастью лечениябольных шизофренией.Причины популярностиэтих соединенийу психиатровхорошо известныи сводятся, во-первых, котсутствиювозникновенияневрологическихпобочных эффектов, характерныхдля классическихнейролептиков, во-вторых, обусловленыи тем, что приих примененииможнорассчитыватьна наступлениекакого-то улучшенияу больных шизофрениейс явлениямитерапевтическойрезистентностии негативнойсимптоматикой.

Курабельнали негативнаясимптоматика?
Общеизвестно, что негативнуюсимптоматикуу больныхшизофрениейранее былопринято рассматриватькак инкурабельную.Более того, классическиенейролептикив зависимостиот уровня применяемойдозы моглипривноситьв психопатологическуюкартину психозаизменения, которые самипо себе можнобыло принятьза негативныеявления, илидефект. Не случайнов этойсвязинекоторыеавторы говорилио развитиифармакогеннойдепрессии илидаже фармакогенногодефекта. Этонаиболее частовозникало приприменениивысоких дозхлорпромазина(аминазина).Облик подобных«залеченных»аминазиномбольных шизофрениейхорошо известени не требуетповторногоописания.
Целесообразноподчеркнуть, что для традиционныхнейролептическихпрепаратоввообще характерназакономерность, связывающаядиаметральнопротивоположныеэффекты с уровнемприменяемыхдоз. Так, неоднократноподчеркивалось, что в малыхдозах традиционныенейролептики, такиекактрифлуоперазин, этаперазин, фторфеназин, галоперидолоказываютстимулирующее, активирующее, растормаживающеедействие, тогдакак по мереповышениядозы усиливаетсясобственноантипсихотическийэффект и болеевероятно развитиеседации.
Связываниеразличныминейролептиками5-НТ2А-рецепторов,D2-ДА-рецепторовиотношениесвязывания5-НТ2А/D2-ДА(по данным изстатьи Richelson, 1996)

Препарат

Блокада 5-НТ2А- рецепторов

Блокада D2-ДА- рецепторов

Отношение блокады 5-НТ2А/D2-ДА

Сертиндол 260 220 1,18 Рисперидон 170 33 5,15 Хлорпромазин 71 5,3 13,4 Клозапин 63 0,56 112,5 Локсапин 59 1,4 42,14 Оланзапин 25 9,1 2,75 Флуфеназин 5,3 125 0,04 Тиордазин 4,5 3,8 1,18 Галоперидол 2,8 25 0,11 Цис-тиотиксен 0,8 222 0,004 Кветиапин 0,34 0,63 0,54 Молиндон 0,02 0,8 0,025

Вообще, соотношениюстимулирующегои седативногокомпонентовпридавалосьедва ли неосновополагающеезначение, и сучетом этихкомпонентовсоздавалисьразличныеклиническиеклассификациине тольконейролептиков, но и антидепрессантов, итранквилизаторов.Это привелок рекомендациямпо назначениюмалых дозклассическихнейролептиковбольным шизофрениейс явлениямивялости, заторможенности, при снижениипсихическойактивностии различнойстепени выраженностиапатоабулическихсостояний. Привыраженномдефекте стремилисьназначатьпрепараты ссильным растормаживающимкомпонентомв спектре действия, в частности, тиопроперазин(мажептил), пипотиазин(пипортил), перфеназин(этаперазин), сульпирид(эглонил) ифлупентиксол(флуанксол).
Существенно, что некоторыеиз традиционныхнейролептиков, такиекак тиоридазин, сульпирид ифлупентиксолв субтерапевтическихдозах, т.е. внедостаточныхдля наступлениясобственноантипсихотическогоэффекта, оказывалии антидепрессивноедействие. Неслучайно, наверное, это позволилонекоторымавторам назватьих переходными, в том смысле, что они занимаютпромежуточноеместо междунейролептикамии антидепрессантами.
Возникаетзакономерныйвопрос, можноли указанныйвышеактивирующий, растормаживающийэффект некоторыхклассическихнейролептиковсчитать антинегативным? Иначе говоря, насколькоправомерносчитать некоторыестарыехорошо известныенейролептикиатипичными?

Критериинегативнойсимптоматики
Дляответа на негонеобходимократко остановитьсянакритерияхнегативнойсимптоматикии рассмотретьосновные негативныесимптомы, которыепринято выделятьв современныхпсихометрическихшкалах, а такжеустановитьвозможныеразличия вспектре действияатипичных иклассическихстимулирующихнейролептиков.
Новначале целесообразнонапомнитьопределениеатипичногонейролептика.К ним относятпрепараты, эффективноустраняющиекак продуктивную, таки негативнуюсимптоматикуи не вызывающиепобочныхневрологическихэффектов (Meltzer,1996).
Единогоразделяемоговсеми авторамипонятия негативнойсимптоматикипросто не существует.Единство затрагиваетлишь то, чтобольшинствоисследователейединодушнопризнает, чтосуществует, по крайней мередва типа негативнойсимптоматики– первичная, обусловленнаянепонятойпокасущностьюшизофреническогопроцесса, ивторичная, вызваннаяпродуктивной, аффективнойсимптоматикойлибо даже побочнымдействиемнейролептиков(Marneros,1997).
С другойстороны, вопросо том, какиеименно признакишизофреническогопроцесса должнысчитатьсянегативными, остается доконца нерешенным, и разными авторамирешается различнов зависимостиот используемыхпсихометрическихшкал.
Так, в шкалеPANSS к ним относятпритупленныйаффект, эмоциональныйаутизм, снижениекоммуникационныхспособностей(плохой раппорт), социальнуюотгороженность, нарушенияабстрактногомышления, снижениеспонтанностии непрерывностиречи и стереотипноемышление (Kay исоавт., 1987), тогдакак в шкалеSANS – алогию, аффективноеуплощение, апатию, ангедонию, асоциальностьи нарушениявнимания (Andreasen,1989).
Еще большеразночтенийв отношениинегативнойсимптоматикисуществуетв шкале BPRS (Overall иGorham, 1962). Не останавливаясьна всехэтихпротиворечиях, отметим, что, на наш взгляд, они имеют объективныетрудности, среди которыхосновное местозанимает слабаяструктурированностьнегативнойсимптоматикипо сравнениюс продуктивной.Здесь мы имеемв виду то, чточетких границмежду отдельныминегативнымисимптомамипровестипростоневозможнои выделениекакого-нибудьодного признакасреди другихподразумеваетнеизбежноевторжение всемантическоеполе другихпризнаков ит.д.

Влияниеатипичныхнейролептиковна негативнуюсимптоматику
Возвращаяськ атипичными классическимнейролептикам, следует учитыватьтак называемыенегативныепризнаки, накоторые ониоказываютблаготворноедействие. Приэтом, есликлассическиепрепараты могутприводить кповышениюпсихическойактивностибольных, чтонаходит своевыражениев снижениивялости, заторможенностии за счет этогоотгороженности, то атипичныенейролептики, на наш взгляд, в значительноймере улучшаюткоммуникационныеспособностибольных шизофренией, что их и отличаетот традиционныхпрепаратов.
Вэтой связипоказательнынаши неопубликованныеданные.Рисперидони кветиапинв течение6-недельногокурса терапииприводили кснижению выраженностидвух так называемыхречевых негативныхпризнаков.Приэтом «снижениеспонтанностии непрерывностив беседе» снижалосьна 59 и 53% соответственно, а редукциядругого признака– «снижениеобщительности»– для препаратовсоставила 52 и34% соответственно.В то же времясамым торпидными мало обратимымбыл признак«нарушенияабстрактногомышления», который снижалсяна 24 и 25%.
Здесьмогут обоснованновозникнутьвозражения, что улучшениекоммуникационныхфункций у больныхшизофрениейможет носитьвторичныйхарактер ивозникать засчет первичногостимулирующегоэффекта. Темне менее следуетиметьв виду, что притерапии новымипрепаратамивозникало непросто усилениемалопонятнойречевой продукции, как можно былоожидать приприменениитрадиционныхстимулирующихпрепаратов, а нормализовалосьиспользованиеречевых функцийпо своему назначению.Речь приобреталавсе более иболее содержательныйоттенок, начинала нестиопределеннуюсемантическуюинформацию, чего не наблюдалосьпри использованиистарых нейролептиков.Этому в какой-томересоответствовалои улучшениепоказателя«нарушенияабстрактногомышления», хотяони были менеевыражены.
Болеетого, как оказалось, по мере длительногоприменениярисперидона(до 1 года) наблюдаетсянормализацияодного изнейрокогнитивныхтестов, отражающегоспособностьдавать адекватныеассоциациии осуществлятьбеглую речь(см. далее). Этов определенноймере такжеподтверждаетпредположениео первичномтропизме атипичныхнейролептиковк измененнымфункциям речиу больныхшизофренией.
Такимобразом, атипичныенейролептикив отличие оттрадиционныхпрепаратовкардинальноизменяют функциюречевого общенияу больныхшизофренией.Это, вероятно, и являетсяодним из атрибутоватипичныхнейролептиков, хотя данноепредположениенуждается вспециальныхисследованиях.

Значениехарактерапобочныхэффектов
Переходяк значениюхарактерапобочныхневрологическихэффектов, следует отметить, что часть старыхактивирующихнейролептиков(перфеназин, фторфеназин, тиопроперазин, флупентиксол)по мере повышениядозприводятк появлениюклассическойэкстрапирамиднойсимптоматики.Это, на наш взгляд, также не позволяетрассматриватьих как атипичные.Правда, тиоридазин(сонапакс)и сульпирид(эглонил) практическине вызываютэкстрапирамидногосиндрома. Вотношениитиоридазинаэто легко объяснить, посколькупрепарат сампосебе обладаетвыраженнымхолинолитическимэффектом и, таким образом, действует каккорректор своихже побочныхэффектов. Сульпирид, по-видимому, действительносвободен отпобочныхэкстрапирамидныхэффектов, новопрос о егоантинегативномэффекте покане получилоднозначногорешения.
Интересно, что новые (атипичные)нейролептики, если и вызываютпобочныеневрологическиеэффекты, тонаиболее частымявляетсянейролептическаяакатизия. Острыедистонии(дискинезии), нейролептическийпаркинсонизми поздняя дискинезияпри примененииэтих препаратовпрактическиневозникают, если они применяютсяв правильномрежиме доз.Напротив, необоснованноезавышение дозрисперидонаможет приводитьк развитиюэкстрапирамидногосиндрома в видеумеренногопаркинсонизма, но это наблюдаетсякрайне редко.
Механизмразвитиянейролептическойакатизии доконца не ясен, хотя известно, что корректорыхолинолитическогоряда при этомосложнениинепомогают, тогда как наиболееобоснованнымявляется назначениеb-адреноблокаторов, в частности, анаприлина(пропранолола)до 40–80 мг в сутки.
Поздняядискинезияпод влияниематипичных(новых) нейролептиковне только непоявляется, но, если былараньше, эффективноразрешается.Это, на наш взгляд, также позволяетотграничитьновые нейролептикиот классическихс активирующимэффектом.

Атипичныенейролептикии познавательнаяфункция
Впоследнеевремя, однако, помимо указанныхособенностейвыделяютеще одну. К нейотносят благотворноевлияние атипичныхнейролептиковна протеканиенейрокогнитивныхпроцессов убольных шизофренией(Meltzer иMcGurk, 1999).
Именнопоследняяособенностьи отличаетпринципиальноатипичныенейролептикиот классическихпрепаратов.Последние, какизвестно, самипо себе вызываютзначительноеухудшениенейрокогнитивныхпроцессов. Приэтом нарушаетсявыполнениеспециальныхтестов, требующихмобилизацииисполнительныхфункций, функцийречи, оперативнойпамяти и внимания.Существенно, что корректорыхолинолитическогоряда (паркопан, акинетон) самипосебе не тольконе улучшают, но и ухудшаютпоказателинейрокогнитивногофункционирования.Отрицательныйэффект оказываюти транквилизаторыбензодиазепиновогоряда и антидепрессанты.Поэтому атипичныенейролептикив этом планеявляются покаединственнымисключением.Во всякомслучае, увеличивающийсяпоток публикацийпо новым антипсихотическимпрепаратампродолжаетподтверждатьих эффективностьв плане устранениянейрокогнитивныхнарушенийу больных шизофрениейпо мере длительногоприменения.
Вероятно, что частьнейрокогнитивныхрасстройств(какихименно, еще предстоитвыяснить) являетсяпоказателями, коррелирующимине столько спсихическимсостояниембольных, сколькос параметрами, отражающимиособуюпредрасположенностьк заболеваниюшизофренией.Ранее подобныехарактеристикив специальнойпсихиатрическойлитературеполучили названиеtraitmarkers и противопоставлялисьstate markers, т.е. показателямстатуса больного.Подобная дихотомиясоприкасаетсяс представлениямиА.В.Снежневского(1973) о«Nosos et pathos schizophreniae», чтоподразумеваетналичие особоготипа мышленияи даже измененийличности уздоровыхродственниковбольныхшизофренией.Иначе говоря, даже при явномотсутствииуказаний наманифестныепсихозы у близкихродственниковбольных шизофренией, в их мышленииможноувидетьособую специфику, близкую к больнымшизофренией, а в образе жизни– особый стиль, который ранеев немецкоязычнойлитературеполучилназвание«verschrobenheit».
Основываясьна предварительныхрезультатахисследованияиобширныхданных литературы, можно предположить, что атипичныенейролептикипо гамме своихклиническихэффектов адресуютсяне только кпсихопатологическойсимптоматикев традиционномпонимании, нои к познавательнымнарушениямна субклиническомуровне у здоровыхродственниковбольных шизофрениейи больныхвпреморбидномпериоде. Данноепредположениеносит сугубоумозрительныйи спекулятивныйхарактер, темне менее, еслионо будетподтверждено, то атипичныенейролептикиможно будетиспользоватькак профилактическиепрепараты вгруппах рискапо шизофрении, т.е. у родственниковпервой степениродства.
Возвращаяськ атипичнымнейролептикам, следует сказать, что именно они(рисперидон, кветиапин иоланзапин)позволяютнормализоватьпротеканиепознавательныхфункций у больныхшизофрениейи именно в этомсостоит ихпринципиальноеотличие отстарых нейролептиков, в том числе ипереходных.Вовсяком случае, данные литературыпо эффективномувлиянию такихпрепаратов, как тиоридазин, сульпирид ифлупентиксол, на нейрокогнитивныепроцессыпришизофрениипока отсутствуют.Из этого следует, что указанныестарые препаратыне могут покас полным основаниемсчитатьсяатипичными, хотя не исключено, чтои в этойобласти онимогут вызыватьположительныйэффект.

Механизмдействия иклиническийэффект
Весьмаинтригующимв психофармакологииостается вопрососоотношениимеханизмадействия тогоили иного препаратасо спектромвызываемыхим клиническихэффектов.
Применительнок традиционнымнейролептикамответ на данныйвопрос былполучен давно, и сейчас считается, что их механизмдействия имеетоднуобщую особенность– способностьблокироватьD2-дофаминергическиерецепторы. Вотношении новыхнейролептиковвсе остаетсягораздо сложнее, хотяопределенныепредположенияимеются.
Полагают, что в механизмедействия атипичныхнейролептиковдалеконе последнююроль играетих способностьблокировать5-НТ2А-серотонинергическиерецепторы.Действительно, для большинствановых нейролептиковэто являетсякак бы их общимзнаменателем.Проблема, однако, усложняетсятем, что подобноесвойствонаблюдаетсяне только уатипичных, нои у некоторыхклассическихнейролептиков.
Вэтой связи былопредположено, что большеезначение имеютне показателиабсолютногосвязываниянейролептиками5-НТ-2А-рецепторов, аотношение этогопоказателяк величинесвязыванияD2-дофаминергическихрецепторов.
Основныеданные по этимзакономерностямпредставленыниже в таблицедля большинстваатипичных инекоторыхтрадиционныхантипсихотическихпрепаратов.
Какследует изпредставленнойтаблицы, действительно, способностьблокироватьсеротонинергическиерецепторы внаибольшеймерехарактернадля атипичныхнейролептиков, хотя достаточносильно выраженаи у таких классическихпрепаратов, как хлорпромазин(3-е место) и локсапин(4-еместо). В тоже время у атипичногопрепаратакветиапин этаспособностьвыражена весьмаслабо (2-е местоот конца).
Недает полногопредставленияи способностьсвязыватьсяс ДА-рецепторами, равно как изначение отношенийсвязыванияссеротонинергическимирецепторамик дофаминергическимрецепторам.Примечательно, что по значениюпоследнегопоказателяхлорпромазинпревосходитв 2,6 разарисперидон,11,4 раза сертиндол,4,9 раза оланзапини 24,8 раза кветиапин.Иначе говоря, если следоватьпредложеннойпарадигме, согласно которойуатипичныхнейролептиковтропизм ксеротонинергическимрецепторамдолжен превышатьсродство кD2-ДА-рецепторам, то хлорпромазин, как илоксапин, с полным основаниемдолжен считатьсяатипичнымнейролептиком, что звучит какнонсенс.
С другойстороны, кветиапин, у которогопоказателиэтого отношениясоставляютменее 1, долженрассматриватьсякак классическийнейролептик, что такжепротиворечитклиническойреальности.
Такимобразом, можносчитать, чтосоответствиямеждуклиническими нейрохимическимподходом воценке принадлежностипрепаратовк группе типичныхили атипичныхне существует.Очевидно, врасчет необходимоприниматькомплекс идругих нейрорецепторныхвзаимодействийи именно изэтого и можетвозникнутьотносительноправильноепредставлениео месте препаратавсистеме координатпо «типичности-атипичности».Вполне вероятно, что определяющимздесь будетконечный результатвзаимодействиянесколькихнейромедиаторныхсистем, что ещетребуетсяустановить.
Сдругой стороны, категория«типичности-атипичности»основана покаисключительнона клиническихзакономерностях, биологическаясуть которыхпока еще неясна. Это в конечномсчете указываетна то, что различиямежду классическимии атипичныминейролептикамимогутносить весьмаусловный иколичественныйхарактер, чтоне позволяетговорить ожестком противопоставленииэтих групппрепаратов.