Реферат: Основные механизмы нарушений в эндокринной системе

Основные механизмы нарушений в эндокринной системе


( методическое руководство для студентов 3-6 курсов)


Содержание
Введение - стр.1 Список использованных сокращений - стр. 4 1.Причины и механизмы нарушения синтеза гормонов - стр.5
1.1 Нарушение механизмов нейрогенной регуляции синтеза гормонов

1.2.


Нарушения синтеза гормонов вследствие повреждения клеток , продуцирующих гормон
1.2.1 Генетические причины , приводящие к нарушению синтеза гормона

-дефект гена, кодирующего синтез гормона

-дефект гена, кодирующего синтез гормонпревращающих ферментов

-нарушения превращения прогормона в гормон

1.2.2 Нарушения синтеза гормона в железе, связанные с дефицитом или избытком субстрата для его продукции

1.3.Нарушения синтеза гормона вследствие повреждения гормонпродуцирующих клеток железы

1)Нарушения микроциркуляции 2). Включение аутоиммунных механизмов, повреждающих ткань железы 4) Инфекционные факторы и воспалительные процессы 5) Действие других внешних факторов (курение, интоксикации, физические факторы) 6)Развитие опухолей железы и метастатическое ее повреждение ,синдромы множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 7)

Врожденная атрофия или гипоплазия железы

1.4.

^ ЭКТОПИЧЕСКАЯ ПРОДУКЦИЯ ГОРМОНОВ

2.НАРУШЕНИЕ ЗАПАСАНИЯ ГОРМОНОВ и ритма секреции - стр.24.

3. Нарушение синтеза посредников действия гормона - стр.26

4.

Нарушение транспорта гормонов - стр.26

5. Нарушения взаимодействия гормонов и рецепторов - стр. 31

6. Механизмы вторичных посредников, осуществляющих эффект гормонального сигнала и их нарушения

7.МЕТАБОЛИЗМ ГОРМОНОВ И ЕГО НАРУШЕНИЯ - стр.43

Заключение: Влияние гормонов на иммунную систему; Новые гормоны - стр. 46

Список использованных сокращений

А-адреналин

Ат-антитела

АДГ-антидиуретический гормон

АКТГ-адренокортикотропный гормон

АЦ- аденилатциклаза

ВИП-вазоактивный интестинальный пептид

ГКС -глюкокортикостероиды

ДА-дофамин

ИЗСД- инсулинзависимый сахарный диабет

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

КР-Г- кортиколиберин(кортикотропин-рилизинг -гормон)

КРФ-кортикотропин-рилизинг-фактор

ЛГ-лютеинизирующий гормон

ЛГ-РГ-люлиберин( ЛГ рилизинг-гормон)

ЛПНП- липопротеины низкой плотности

МЭН- множественная эндокринная неоплазия

МСГ-меланоцит-стимулирующий гормон

НА-норадреналин( норэпинефрин)

НУФ-натрийуретический фактор предсердия

ПРЛ-пролактин

СЕР- серотонин

СРГ-соматолиберин(соматотропного гормона релизинг-фактор)

СТГ-соматотропный гормон, гормон роста

ТРГ-тиролиберин (тиреотропин-релизинг гормон)

ТТГ-тиреотропный гормон

ТСГ-тироксинсвязывающий глобулин

ФСГ- фолликулостимулирующий гормон

ХПН- хроническая почечная недостаточность
Введение
Нарушения в эндокринной системе сказываются, в первую очередь, на процессах роста , дифференцировки, адаптации( кратковременной и долговременной), репродукции, процессах старения и регуляции механизмов апоптоза. Физиологическая структура каждой эндокринной функции включает в себя следующие взаимосвязанные компоненты: 1) биосинтез и секреция гормонов (или прогормонов) в самой железе; 2) процессы специфической регуляции и саморе-гуляцию функции железы 3) транспорт секретируемых гормонов в крови ;4) система метаболизма гормонов на периферии и их экскреция 5) специфическое взаимодействие гормона с рецепторами тканей. Нарушения гормонального гомеостаза могут быть обусловлены недостаточностью гормона или его избытком, а также сложными механизмами, формирующими резистентность к гормону, нарушением прямых и обратных регуляторных связей. Широко распространено следующее определение гормона- биологически активное вещество, поступающее в кровь и гуморальным путем регулирующее функцию различных органов и тканей, но ряд гормонов действуют в непосредственной близости от мест секреции, кроме того, пролактин и соматотропный гормон, когда секретируются гипофизом и поступают в кровь, являются гормонами, но если они секретируются органами иммунной системы и регулируют иммунные процессы через взаимодействие со своими специфическими рецепторами, они “перестают быть гормонами “ и их называют ростовыми факторами, цитокинами , лимфокинами и т.д. Наверное, настало время пересмотреть понятие “гормон” и дать ему, например, следующее определение: “ гормон-эндогенный регулятор, действует через взаимодействие со специфическими рецепторами и изменяет физиологические функции и/ или морфологические структуры” (Ю.А.Панков) . Тем не менее остановимся на пока традиционном определении гормонов : Гормоны- вещества, обладающие биологической активностью, специфичностью и дистантностью действия.
Задачей настоящего пособия являлось комплексное и этапное рассмотрение причин и механизмов ,формирующих нарушение эндокринных функций и работу эндокринного гомеостата с указанием достижений последних лет , и не включало в себя изучение патогенеза конкретных эндокринных нарушений и их проявлений, что подробно рассматривается в курсе клинической эндокринологии.


^ Глава 1. Причины и механизмы нарушения гормонального гомеостаза
Механизмы , приводящие к нарушению гормонального гомеостаза могут быть связаны с повреждениями :

- в сложной системе регуляции продукции гормонов

синтеза ,секреции и запасания гормонов

изменениями специфического взаимодействии гормона с рецепторами тканей

метаболизма гормона на периферии и экскреции



^ Нарушение регуляции синтеза гормонов


Содержание гормонов в крови у здорового человека колеблется в результате изменения скорости их продукции, а последняя прямо или косвенно регулируется уровнем самого гормона. Такая регуляция (по отклонению) осуществляется за счет наличия петель обратной связи. (сх.1). В некоторых случаях постоянство уровня гормона в крови поддерживается через сенсорные системы , реагирующие на изменение регулируемых данным гормоном параметров ( осмоляльность плазмы, содержание натрия , калия и кальция , глюкозы в плазме). Так ,например, увеличение концентрации глюкозы в плазме повышает выделение инсулина и снижает выделение не только глюкогона (регулятора эугликемии) , но и выделение СТГ.


Характерная особенность систем обратной связи -быстрота формирования реакции. Действительно, в ответ на меняющиеся метаболические потребности система включается за несколько минут ( глюкоза , кальций), либо- большинство связей - за несколько часов; за исключением регуляции гаметогенеза в яичниках и семенниках, когда требуется несколько суток.

Сх.1 Механизмы прямой и обратной связи

На сх. показана значимость прямых положительных нисходящих влияний и роль восходящей отрицательной обратной связи, значение “ короткой петли”( гормон-железа )

1.1.1. Регуляции синтеза гормонов с участием нейромедиаторов и нейропептидов и ее нарушения

Свыше 30 нейромедиаторов и нейропептидов регулируют секрецию либеринов, статинов, а также тропных гормонов гипофиза и гипоталамуса .

^ Значение адренергических и холинергических нейронов в гипоталамической регуляции синтеза гормонов

Клеточные тела адренергических нейронов сосредоточены, главным образом, в продолговатом мозге. Несмотря на то, что высокая концентрация адреналина обнаружена в дорсомедиальных, паравентрикулярных, перивентрикулярных , аркуатных, супраоптических ядрах гипоталамуса, пути достижения гипоталамуса аксонами адренергических нейронов окончательно неясны.

1.1.Характер влияния медиаторов вегетативой нервной системы на синтез гормонов складывается зависит главным образом от того через какие типы рецепторов они осуществляют регуляцию.Так катехоламины, действуя через  2-адренорецепторы, уменьшают секрецию инсулина ;  -адреностимуляторы уменьшают синтез вазопрессина, окситоцин усиливает активность центральных  2 адренорецепторов; через  - и  -адренорецепторы усиливается синтез АКТГ. -адреностимуляторы усиливают синтез вазопрессина. Через  -адренергические и  -адреноблокирующие влияния усиливается синтез гормона роста. , а при стимуляции  -адренорецепторов- усиливается секреция глюкогона. Блокада  -адренорецепторов не оказывает никакого влияния на выделение ЛГ ( основную роль играет, все-таки, норадреналин (НА) в регуляции выбросов ЛГ), Блокада  1- адренергических рецепторов вызывает угнетение “пульсирующего” выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и , следовательно, прерывает овуляцию.

Кроме того , НА определяет уровень бодрствования организма и играет основную роль в формировании когнитивных адаптационных реакций, что отражает его интегративную роль в нейроэндокринной системе.

Что касается парасимпатической нервной системы , то известно что при воздействии ее медиатора ацетилхолина – усиливается синтез вазопрессина, АКТГ, инсулина, паратгормона .

1.1.2. Роль дофаминергических системы в регуляции синтезом гормонов

Клеточные тела дофаминергические нейронов гипоталамуса располагаются в 3-х в областях мозга: 1-ая группа- тубероинфундибулярные нейроны- 5% нейронов аркуатной области,функционирующие как нейросекреторные нейроны, выделяя большое количество дофамина (ДА) в канальцевую систему , и, играя ведущую роль в регуляции секреции пролактина (ПРЛ) и ЛГ-РГ; 2-ая и 3-ая группы нейронов расположены в заднем гипоталамусе, преоптической области и принимают меньшее значение в регуляции выброса ЛГ-РГ.

Увеличивают синтез ДА ангиотензин II, холецистокинин, окситоцин. Нарушения в обмене ДА отмечаются при алкогольной абстиненции (выраженный рост содержания его в ЦНС), а также при приеме лекарственных препаратов ( дофаминергических и других),при гиперпролактинемии и др. состояниях. Дофамин отрицательно влияет на синтез ПРЛ, альдостерона,ТТГ,тоническую секрецию гонадотропинов , формирование либидо у женщин, а положительно влияет на синтез гормона роста ,формирование чувства сытости и либидо у мужщин.

1.1 3. Роль серотонинергической системы ЦНС в регуляции синтеза гормонов

Серотонин (СЕР) продуцируется в ЦНС , главным образом, в популяции нейронов ствола мозга, клеточные тела которых берут начало в ядрах шва среднего мозга. Их аксоны коллатерализуются в область переднего мозга и гипоталамуса. Серотонинергические нейроны обнаружены также в гипоталамусе. Особенно плотную серотонинергическую информацию получают аркуатные ядра. СЕР обнаружен также в промежуточной и задней долях гипофиза.СЕР, как медиатор ЦНС , участвует в контроле за импульсивными влечениями (прием алкоголя и т.д),сном, половым поведением ; его высвобождение способствует снижению аппетита, чувствительности к боли и , видимо, снижению агрессивности; он усиливает синтез ПРЛ, гормона роста , АКТГ, альдостерона.

Значение серотонина в регуляции гонадотропинов гипофиза неодназначна-он может играть как стимулирующую , так и ингибирующую роль в зависимости от гормонального фона.СЕР стимулируют циклическую, но не тоническую секрецию гонадотропинов. Секреция СЕР активируется опиоидными пептидами и , возможно, что многие эффекты СЕР связаны именно с их стимулирующим действием. Выраженное влияние на обмен СЕР может оказывать никотин, под влиянием которого наблюдается высвобождение СЕР в полосатом теле.

Одназначных данных о ингибировании Сер продукции гормонов нет, указывают на возможность угнетения им продукции пролактина и высвобождения инсулина , глюкагона, соматостатина, панкреатического полипептида.

1.1.4 Роль опиатной системы в гипоталамо-гипофизарной регуляции синтеза гормонов

Опиоидные пептиды способны повышать выделение ПРЛ и гормона роста . а также блокировать секрецию ЛГ, ФСГ, и ТТГ.

Опиоидные пептиды синтезируются из 3х основных предшественников проэнкефалина А, продинорфина и проопимеланокортина. Все 3 пептида кодируются разными генами и экспрессируются в различных нейрональных системах -продинорфин синтезируется главным образом в нейронах паравентрикулярных ядер и гипофизе, он обнаружен также в гиппокампе и ядрах солитарного тракта. Синтез проэнкефалин А осуществляется во многих структурах мозга, а проопиомеланокортин синтезируется ,главным образом , в клетках аденогипофиза, нейронах аркуатных ядер и служит предшественником ряда гормонов- -эндорфина, АКТГ, -липотропина, -меланостимулирующего гормона.

Степень участия опиоидных пептидов в механизме гипоталамического контроля секреции ЛГ зависит от уровня половых гормонов в крови . Эстрогены осуществляют прямое влияние на нейроны, продуцирующие опиаты (-эндорфины), а также изменяют число рецепторных мест к ним, что отмечается в фазы менструального цикла под влияниям разных количеств эстрогенов и гестагенов.

Нарушение секреции энкефалина и повышение чувствительности к энкефалину приводит к нарушению высвобождения инсулина  -клетками и способствует развитию СД. Опиаты играют определенную роль в снижении секреции гонадотропинов при остром и хронического стрессе, выполняя стресс -лимитирующую роль. При стрессе опиатергическое ингибирование импульсного выделения гонадотропин-рилизинг-гормона приводит к снижению выработки тестостерона у мужщин, что имеет клиническое значение. Кроме того , опиаты тормозят обмен ДА в тубероинфундибулярной области, что способствует синтезу ПРЛ. Они также блокируют выделение ТРГ из синаптических окончаний конкурируя с ТРГ за места связывания . Морфин и  - эндорфин способствуют секреции ПРЛ, действуя через - рецепторы нейронов.

1.1.6 Другие регуляторные нейропептиды ЦНС

Многообразные нейропептиды сгруппированы по месту их синтеза с уче-том общности биохимических и функциональных свойств.Ниже дается краткая характеристика возможного механизма действия в ЦНС.

Около 90% их клеточных тел гипоталамических нейронов, продуцирующие пептиды, локализовано в паравентрикулярных и аркуатных ядрах . Незначительные количество обнаружены в преоптической области и супрахиазматических ядрах.

1) Нейроны , локализованные главным образом в преоптической области-продуцируют соматостатин, ЛГ-РГ, тахикинины и нейротензин, натрийуретический фактор Б.

соматостатин- в ЦНС обнаружен диффузно, основная функция -угнетения продукции гормона роста, выделение ЛГ-РГ ,у женщин с поликистозом яичников , а также у кормящих лактирующих жещин блокирует секрецию ПРЛ. Под его действием отмечается снижение секреции ТТГ и уменьшение превращения Т4 в Т3 .

-тахикинины, объединяющие субстанцию Р и нейрокинины А и Б (субстанция К). Пока известно лишь, что субстанция Р стимулирует выделение ПРЛ и тормозит выделение гормона роста у крыс и приматов.

- нейротензин-широко распространен в ЦНС , в частности, гипоталамусе, его синтез в ЦНС может быть стимулирован этанолом .Он увеличивает секрецию инсулина , ингибирует секрецию глюкагона , влияние его на синтез ЛГ и ПРЛ неодназначно, считают , что нейротензин играет определенную роль в формировании «приливов» у женщин в климактерическом периоде.

-Натрийуретический фактор Б -основная функция в ЦНС-угнетение высвобождения вазопрессина, особенно после дегидратации.Выделение этого фактора усилено под влиянием ГКС и андрогенов , особенно у мужщин пожилого возраста и после простатэктомии. В больших количествах способен стимулировать выделение ЛГ и пролонгировать действие ЛГ-РГ.

2) В паравентрикулярных и супрахиазматических ядрах гипоталамуса образуются нейропетиды , которые являются наиболее активными в плане их специфического влияния на эндокринную систему . Супрахиазматические ядра гипоталамуса - главный часовой механизм , регулирующий ритм работы эндокринной системы

- Тиролиберин (ТРГ) синтезирующийся в паравенрикулярных ядрах, диффузно распространен в ЦНС (выделяется в гипоталамусе и аденогипофизе) ,стимулирует синтез и секрецию ТТГ, ПРЛ и гормона роста.

Кортикотропин-рилизинг-фактор(КРФ)- оказывает стимулирующее действие на синтез всех гормонов, производных от промиелокортина -АКТГ и др. Его секреция в нейронах может стимулироваться ИЛ-1. Вызванная стрессом гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы проявляется в повышении выработки КРФ, который , в свою очередь, увеличивает активность опиатной и серотонинергической систем (“стресс-лимитирующие системы” ), а их повышенная активность тормозит нормальную пульс-секрецию ГРГ, что вызывает гипоталамическую аменорею у женщин в состояниях физического стресса (гимнастки, бегуньи, пловчихи, танцовщицы) и психического стресса. КРФ стимулирует выделение окситоцина. оказывает тормозное действие на выделение ЛГ-РГ, видимо снижает продукцию ПРЛ.

Вазопрессин(АДГ) и окситоцин-действуют соответственно через 3 подкласса вазопрессиновых и 1 подкласс окситоциновых рецепторов. Основная гормональная функция вазопрессина на уровне аденогипофиза - стимуляция выделения АКТГ за счет усиления действия КРФ, а также секреция ПРЛ (у крыс); окситоцин приводит к подобному эффекту. Действие вазопрессина и окситоцина на выделение ПРЛ усилено при стрессе за счет дополнительного выделения АКТГ. Кроме того вазопрессин и окситоцин выступают в качестве пептидов, регулирующих половое поведение у млекопитающих ( высвобождение его в амигдальных ядрах способствует усилению полового возбуждения) , в т.ч. и у человека.

-Пептиды паравентрикулярных ядер ,рецепторы к ним расположены диффузно в ЦНС.

-холецистокинин стимулирует центр насыщения, участвуя в формировании чувства сытости; модулирует половое поведение.Он способствует выделению ПРЛи СТГ при прямом влиянии на гипофиз. Число рецепторных мест к холецистокинину определяется уровнем половых гормонов- так оварэктомия вызывает их увеличение в нейронах .

-ангиотензин II-широко распростанен в ЦНС, много к нему рецепторов и в аденогипофизе. Более того , в последние годы указывают на существование яичниковой ренин-ангиотензиновой ситемы .Ангиотензин II снижает и/или преостановливает предовуляторное выделение ЛГ, способствует усилению стероидогенеза в яичниках , считают , что его активное образование может развитию синдрома гиперстимулированных яичников у женщин. Ангиотензин II усиливает выделение ПРЛ, хотя этот эффект АТ II.

зависит от эстрогенов, возрастание которых уменьшает число рецепторов к АТ II.

-Нейропептиды аркуатной области - главным образом это представители семейства панкреатических пептидов- нейропептид У и нейропептид УУ. В ЦНС они распределены диффузно , к ним имеются соответствующие подтипы рецепторов. Продукцию нейропептида У стимулируют низкие концентрации глюкозы и инсулина в крови, голодные сокращения желудка-таким образом нейропетид У является мощным регулятором центра голода, кроме того он оказывает тормозный эффект на половое поведение, а в различных зонах синтеза ЛГ- и ЛГ-РГ он может стимулировать и ингибировать их синтез;

-гастроинтестинальные пептиды( ВИП,СИГи др.)

-ВИП широко распространен в структурах мозга-основное действие стимуляция высвобождения ПРЛ,ТТГ,СТГ, у млекопитающих и птиц этот эффект осуществляется через пути действия Сер,опиоидов и их рецепторы.

Определяющее влияние на синтез нейропептидов в ЦНС, оказывают сдвиги в продукции гормонов периферическими эндокринными железами, а также поступление гормонов извне (чаще всего гормонотерапия глюкокортикостероидами, половыми гормонами) и стрессорные воздействия , приводящие к разнообразным нарушениям в принципах регуляции в эндокринной и нервной системе. Согласно принципу обратной связи в гипоталамо-гипофизарной зоне изменяется продукция соответствующих либерин-рилизинг-гормонов, что приводит к уменьшению или увеличению продукции гормона собственно железой (надпочечники, гонады и др.)

.Более того, периферические гормоны оказывают влияние и на функционирование структур мозга , программируя их дальнейшую работу. Так установлено, что воздействие андрогенов и их предшественников в периоды онтогенеза ( терапия невынашивания беременности) на нейроны областей мозга, контролирующих половое поведение (особенно гипоталамическую) , экспрессирует половой диморфизм. Неадекватная терапия стероидными гормонами, стрессовые воздействия на организм беременной женщины нарушают соотношение стероидов и пептидов в мозге плода, что может привести к формированию нарушенного сексуального поведения у потомства. Хорошим примером ответа гипоталамо-гипофизарных зон на повреждение периферической железистой ткани является рост в плазме ( иногда в десятки раз!) гонадотропинов- (ЛГ и ФСГ) у больных с синдромом Клайнфельтера (47, ХХУ) при низкой продукции тестостерона. Стрессорные ситуации , вызывая сложные разнонаправленные изменения в стресс-реагирующих и стресс-лимитирующих системах, приводят к нарушению продукции нейропетидов гипоталамусом , вследствие чего нарушается продукция гонадотропин -РГ и гипофизом, и , следовательно, функции яичников , что приводит к расстройствам процессов овуляции и развития беременности. У детей, подвергающихся избиению и прочему насилию (стрессорная активация) уменьшается продукция СТГ, что отрицательно влияет на процессы роста. Рассматривая гипоталамо-гипофизарную зону как “главную центральную эндокринную железу” , уместно отметить, что все ниже сказанное, относящееся к нарушению продукции гормонов периферическими железами применимо и к повреждению этой зоны ( типовые патологические процессы, дефицит субстрата и др.).

Критическим моментом , изменяющим регуляцию в системе эндокринных связей, является старение, в наступлении и формировании которого эндокринная система сама принимает определяющее значение. Старение , видимо, следует рассматривать как нарушение равновесия в тех системах, которые участвуют в программах развития организма. Эти изменения связаны, главным образом, не с количеством периферического гормона, а являются результатом снижения чувствительности ( повышения порога) центрального регуляторного гипоталамо-гипофизарного звена гомеостатической системы к действию соответствующего ингибиторного сигнала по механизму отрицательной обратной связи (“центральный тип гомеостатической недостаточности”- В.М.Дильман). По мере старения повышается порог чувствительности гипоталамических центров к тормозящему влиянию эстрогенов и следствием этого является повышение гонадотропинов в плазме. Повышение порога чувствительности к действию периферических половых гормонов отмечается и в период полового созревания и в период старения- т.е при “включении “ и “выключении” репродуктивного гомеостата. У лиц с преждевременным половым созреванием применяют агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ) ; в гипофизе связываясь с рецепторами ГРГ , они блокируют нормальные периодические выбросы ГРГ и , следовательно, секрецию половых стероидов, выключая процесс полового созревания. В последние годы получены данные, указывающие на снижение чуствительности рецепторов центра насыщения гипоталамуса к лептину (гормон-пептид, продуцирующийся адипоцитами и стимулирующий центр насыщения ), и , как следствие, достаточно частое развитие ожирения после 40 лет. Новым подходом последних лет можно считать включение в стресс-реагирующую систему пролактина . Развитие типичной гиперпролактинемии при стрессе может выступать в качестве фактора, ингибирующего овуляцию у женщин.

Интоксикации- в том числе алкогольная,опиатная приводят , в первую очередь, к регуляторным нарушениям- ритма выработки гонадотропных гормонов у мужщин и у женщин, что приводит к нарушениям менструального цикла, сперматогенеза.

Постоянное проживание на территориях с радиоактивным загрязнением (Сs-137 с концентрацией в организме более 500 Бк/кг- районы республики Беларусь) приводит к нарушению взаимодействия центральных и периферических механизмов регуляции тироидного статуса. Это выражается в уменьшении разницы между возрастной динамикой ТТГ и в снижении реакции выброса ТТГ на йодную недостаточность.

Влияние лекарственных препаратов на механизмы центральной регуляции велико и их рассмотрение выходит за рамки данного пособия.

1.2 .


^ Нарушения синтеза гормонов вследствие повреждения гормонпродуцирующих клеток
Помимо отмеченных механизмов нарушения синтеза гормона вследствие повреждения центральной регуляции синтезом гормонов, важнейшими и распространенными являются повреждения , связанные с тканями и клетками железы. Некоторые из них связаны с

- генетическими причинами, приводящими к нарушению синтеза гормона

с дефицитом или избытком субстрата ( в т.ч. микроэлементов)

с повреждением функции гормонпродуцирующих клеток при развитии типичных патологические процессов



1.2.1 Генетические причины , приводящие к нарушению синтеза гормонов:

Дефект гена, может привести

к выпадению синтеза отдельных гормонов или промежуточных гормонов, образованию аномальных гормонов-мутантов, а также нарушению превращения прогормона в гормон, нарушению синтеза и метаболизма посредников действия гормона . Эти изменения влекут за собой разнообразные последствия, связанным с дефицитом одних или избытком других гормонов , или к синтезу предшественников гормона, обладающих активностью, не сопоставимой с активностью гормона .

^ Кратко укажем Опорные точки синтеза петидных гормонов:
- Пептидные гормоны синтезируются рибосомами в форме биологически неактивных препрогормонов, а затем

N-терминали препрогормонов ( сигнальных пептидов)-), расщепляются в системе комплекса Гольджи. Оставшиеся после расщепления прогормоны содержат аминокислотные последовательности, не обладающие биологической активностью. Далее энзимы, такие как эндопептидазы,экзопептидазы (карбоксипептидазы и аминопептидазы) отщепляют аминокислотные остатки , способствуя образованию прогормона. Прогормон может обладать некоторой биологической активностью, отличимой от гормона (инсулин и проинсулин и др. ).

Другие превращения прогормона в аппарате Гольджи (гликозилирование аспарагиновых связей ,формирование дисульфидных связей, также как и ацетилирование и амидирование.), необходимы для образования собственно гормона.

Рассмотрение

наследственных нарушений синтеза пептидных гормонов удобнее начать с инсулина. Нормальный синтез инсулина кодируется геном, находящимся в коротком плече 11- хромосомы: сначала синтезируется препроинсулин, затем с участием микросомных протеаз от молекулы препроинсулина отщепляется пептид и он превращается в проинсулин, который транспортируется к комплексу Гольджи , где происходит упаковка проинсулина с участием ионов Zn 2+ в секреторные гранулы.

Конверсия проинсулина в инсулин протекает при участии двух специфических пептидаз- трипсиноподобного фермента и карбоксипептидазы В, которая необходима для отщепления С- терминального фрагмента и образования таким образом промежуточной формы проинсулина - интермедиата-1. Образование интермедиата-1 происходит при отщеплении аргинина и лизина от А- цепи , а образование интермедиата -2 - при отщеплении этих аминокислот от В-цепи. У человека образование инсулина из проинсулина идет в основном через образование интермедиата-1. Таким образом , в секреторных гранулах содержится проинсулин, интермедиатные формы 1 и 2, инсулин, С- пептид, ионы Zn. Если принять биологическую активность инсулина за 100%, то проинсулин обладает 10% , а интермедиат –1примерно 25% активности инсулина. Описаны больные с СД , у которых в плазме в основном циркулировал интермедиат -1,т.к. его биологическая активность составляет примерно 25-50% биологической активности инсулина, то долго поддерживалась нормальная толерантность к углеводам . Недавно описаны генетические мутации карбоксипептидаз, сопровождающиеся выраженной гиперпроинсулинемией и гипогликемией ( около 2 ммоль/л).


В норме в плазме присутствуют проинсулин , интермедиаты инсулина, С-пептида и , естественно, инсулин . У больных с инсуломой значительно увеличена концентрация проинсулина ( более 20% от общего инсулина).


В настоящее время накоплено много сведений о так называемых мутантных формах инсулина, первое сообщение о них было сделано в 1979 H.Tager. Образование аномального инсулина являлся следствием трансверсии нуклеотидов, кодирующих синтез инсулина- замена фенилаланина в позиции 25 на лейцин.Такой мутантный гормон был назван- инсулин В25 (фен-лей) , или чикагским инсулином . Замене фенилаланина в положении 24 В-цепи на серин приводит к обрзованию аномального инсулина, названного лос- анджелесским , его биологическая активность составляет 16% от активности нормального инсулина. Еще один из примеров мутантного синтеза инсулина связан с заменой валина в положении А-цепи на лейцин-“инсулин А3(вал-лей)” или инсулином Вакаяма, активность его составляет 9% активности инсулина .

По мере созревания гранул в β-клетках уменьшается количество проинсулина и увеличивается количество инсулина, который взаимодействуя с ионами Zn2+ , образует кристаллы. Секреция инсулина происходит следующим образом - гранула транспортируется к плазматической мембране с помощью микротубулярной системы, микроканальцы перемещают содержимое микротрубочек к плазматической мембране, где микроворсинки обвалакивают гранулу и подводят ее к мембране, способствуя прорыву содержимого гранулы в интерстициальную жидкость межклеточного пространства, при этом происходит отщепление Zn2+ и инсулин становится растворимым. Дефицит ионов Zn, может приводить к нарушению формирования “депо” инсулина и развитию Zn-зависимого диабета ( подробнее –дефицит Zn).


Ряд гормонов, например, соматостатин, СТГ образуются из отличающихся прогормонов , которые кодируются разными генами. Наряду с соматостатином , молекула которого состоит из 14 аминокислотных остатков ( С-14), был выделен соматостатин, молекула которого состоит из 28 аминокислотных остатков (С-28) . С-14 обладает большим сродством к рецепторам гипоталамуса и коры головного мозга, а также выраженнее тормозит секрецию глюкогона. С-28 обладает большим периодом полужизни , а также оказывает большее ингибирующее влияние на секрецию гормона роста и инсулина.

Соматотропный гормон тоже существует в двух полипептидных формах- “22 К” и “20 К” . Второй вариант молекулы СТГ кодируется тем же геном , что и первый (“22К”), но сегмент экспрессируемой части гена СТГ не транскрибируется , что при водит к синтезу более «короткого» гормона роста.

Синтез гетерогенных форм с разными биологическими и иммунологическими харак-теристиками свойственен и для гонадотропных гормонов , например, для ЛГ и ФСГ. У девочек изоформы ФСГ имеют более "основной" заряд по сравнению с мальчиками. В процессе полового созревания и наступления овуляций содержание биологически активного ЛГ увеличивается значительнее по сравнению с иммунологически активным ЛГ. ТТГ- секретирующие аденомы гипофиза выделяют в плазму гормон, состоящий в основном из альфа- субъединицы ТТГ.


При синтезе стероидных гормонов основное количество предшественников обра-зуется из холестерина (холестирола) ; на путях превращения холестерина в эстрадиол участвует 6 ферментных комплексов. Последовательное подключение ферментов и их “работу” с субстратами представлена на схеме 2. Ниже рассмотрены наиболее часто встречающиеся формы дефицита ферментов, приводящие к нарушению синтеза или отсутствию продукции связанного с ферментом гормона, а также к продукции и накоплению других гормонов, которые могут синтезироваться из предшествующих субстратных форм в тех “шунтах”, где не отмечается ферментного дефицита.

Схема 2. Пути биосинтеза стероидов в надпочечниках: основные пути образования минералокортикоидов, глюкокортикоидов и андрогенов ( по H.Williams,1987)

- Дефицит С-21- гидроксилазы, составляет примерно 95% описанных ферментных наследственных нарушений биосинтеза стероидов ( частота 1:12 000 новорож-денных) . Мутантный ген локализуется в длинном плече 6-ой хромосомы ( и сопряжен с экспрессией определенных генов на лейкоцитах HLA-B- гистосовместимость). При этом нарушается синтез кортизола , надо отметить, что пример-но у 50% носителей мутантного гена отмечается частичный дефицит фермента и кортизол плазмы может быть в норме ( компенсированная форма). Дефицит кортизола по механизму отрицательной обратной связи стимулирует усиление выработки АКТГ , что приводит к гиперплазии коры надпочечников . Под влиянием АКТГ в плазме повышается концентрация гормонов - предшественников, образующихся до стадии, катализируемой С-21- гидроксилазой ( сх.2) - прогестерона , 17- гидроксипрогестерона, которые отправляются в «работающие» пути ( андрогенный ) , вызывая гормональные изменения уже у плода. Особенно рано вирилизация выявляется у новорожденных девочек. Интересно отметить, что у девочек вирилизация может проявиться только в отрочестве, юношестве - это связано , видимо с аллельной вариацией мутантных генов . У мальчиков могут отмечаться два варианта нарушений -1-ый связан с тем , что избыточная продукция андрогенов надпочечниками (по механизму отрицательной обратной связи) приводит к снижению синтеза гонадотропинов , что проявляется недоразвитем тестикул, проксимальной гипоплазии полового члена, несмотря на выраженную, зависящую от андрогенов , маскулинизацию. 2-ой вариант нарушений связан с ранней активацией гипоталамо-гипофизарного связей за счет его стимуляции андрогенами надпочечников, что приводит к преждевременному половому созреванию и включению сперматогенеза.


Примерно в 30% случаев при дефиците С-21 -гидроксилазы отмечается снижение секреции альдостерона,что приводит к развитию так называемых сольтеряющих синдромов и гипотензии ; более того прогестерон, 17 -гидроксипрогестерон действуют как слабые антагонисты альдостерона на рецепторном уровне, что требует большей продукции альдостерона для нормализации натриевого баланса.

Дефицит 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы- второй по частоте встречаемости дефицит фермента, приводящий к гиперплазии надпочечников. При этом нарушается превращение прегненолона в прогестерон, что приводит к блоку биосинтеза альдостерона и кортизола (сх.2), следовательно, образованный 17- альфа- гидроксипрегненолон в увеличеннах количествах поступает в адрогенный путь, что приводит к выраженному увеличению продукции в надпочечниках дегидроэпианандростерона, являющегося слабым андрогеном. Дальнейший синтез андрогенов опять блокируется дефицитом этого фермента. В итоге, у женщин возможна незначительная вирилизация , а у мужщин - выраженная недостаточная вирилизация, а кроме того характерна выраженная потеря натрия из-за дефицита альдостерона.


*Дефицит С-11- гидроксилазы,

С-17-альфа- гидроксилазы


, 18-гидроксистероид-дегидрогеназы,

20,22-десмолазы( липоидная гиперплазия напочечников) отмечается суммарно примерно в 4% нарушения синтеза стероидов и в данном пособие специльно не рассматривается.

^ Сх.3. Основные пути синтеза стероидных гормонов в яичниках (стр. 274)


Нарушения синтеза андрогенов может быть связано с генетическим


дефицитом 17.20-десмолазы - у мальчиков функция коры надпочечников в норме, но имеются признаки мужского псевдогермафродитизма ( как у женщин , девочек ? ).



дефицит 5-альфа редуктазы-дефект гена, локализованного в коротком плече 5 хромосомы (SRD5A1) наследуется аутосомно-рецессивным путем, при этом отмечается нарушение образование дигидротестостерона(сх.3). Тестостерон, секретируемый яичками плода ,служит внутриклеточным медиатором дифференцировки вольфова протока в придаток яичка, семявыносящий проток и семенной пузырек , тестостерон участвует в синтезе белка мышечной ткани,сперматогенезе, формировании психосексуального поведения по мужскому типу, низкого голоса , рост волос в подмышечной впадине и на лобке; но за