Реферат: Методические рекомендации Утверждено Научно-методическим советом института в качестве методических рекомендаций г., протокол № Минск 2000

НарушениЯ ГЕМОСТАЗА


Минск 2000


Министерство здравоохранения Республики

Беларусь

белорусский государственный медицинский университет
КАФЕДРА ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИ


Нарушения ГЕМОСТАЗА


Методические рекомендации


Утверждено Научно-методическим советом института
в качестве методических рекомендаций . .2000 г., протокол №


Минск – 2000


УДК 616 – 005.1 – 08 (075.8)
ББК 54.11 я 73

З - 63


Рецензент: профессор кафедры нормальной физиологии, д-р мед. наук
В.А. Переверзев


Зиновкина В.Ю., Висмонт Ф.И., Касап В.А.

З – 63 Нарушения гемостаза: Метод. реком. – Мн.: МГМИ, 2000. - с.


Издание содержит краткое описание причин, механизмов развития, классификаций, проявлений нарушений гемостаза, принципов их коррекции. Излагаются современные представления о механизмах первичного и вторичного гемостаза, характеристика факторов, участвующих в их обеспечении, механизмы регуляции, методы изучения. Для самоконтроля усвоения темы прилагаются ситуационные задачи.

Методические рекомендации предназначены для студентов 3-го курса всех факультетов.


УДК 616 – 005.1- 08 (075.8)

ББК 54.11 я 73


 В.Ю. Зиновкина, Ф.И. Висмонт, В.А. Касап, 2000

 Минский государственный медицинский институт, 2000


Учебное издание


Зиновкина Вера Юрьевна
^ Висмонт Франтишек Иванович Касап Валентина Александровна


Нарушения гемостаза


Методические рекомендации


Ответственный за выпуск доцент В.Ю. Зиновкина

Редактор Л.И. Жук

Компьютерная верстка А.В. Плугиной


Подписано в печать __________. Формат 60х84/16. Бумага писчая.

Усл. печ. л. _______ Уч. -изд. л. _________. Тираж ______экз. Заказ _______.

Издатель и полиграфическое исполнение –

Минский государственный медицинский институт

ЛВ № 410 от 08. 11. 99; ЛП № 51 от 17. 11. 97.

220050, г. Минск, ул. Ленинградская, 6.


^ ТЕМА: НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА
(Патофизиологические аспекты)


Общее время занятий: 3 часа для студентов лечебного факультета, лечебного факультета иностранных студентов, педиатрического, военно-медицинского и медико-профилактического факультетов; 2 часа для студентов стоматологического факультета.


^ Мотивационная характеристика темы:

Настоящее учебно-методическое пособие разработано с целью подробного освещения проблем, касающихся нарушений гемостаза. Повысились требования к более глубокому пониманию студентами данного раздела патофизиологии. В учебной литературе вопросы, касающиеся данной проблемы практически не изложены. В то же время их знание необходимы для практической деятельности врача - терапевта, хирурга, гематолога, акушера-гинеколога, так как нарушения гемостаза могут встречаться при любой форме патологии, что и делает эту проблему достаточно актуальной.

Данная тема: “Нарушение гемостаза” рассматривается в разделе “Патофизиология системы крови”. Приведенные в методических рекомендациях сведения отражают связь со следующими темами предмета: “Патофизиология системы крови”, “Наследственность и ее роль в патологии”, “Патофизиология опухолевого роста”, “Местные расстройства микроциркуляции. Тромбоз, эмболия”.

В пособии в краткой, доступной форме излагаются патофизиологические аспекты нарушений гемостаза: рассматриваются вопросы этиологии, патогенетические механизмы нарушений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, приводятся классификации, клинические проявления, лабораторная диагностика и принципы лечения такого рода расстройств. Материал, приведенный в пособии хорошо структурирован. Для самоконтроля усвоения темы прилагаются ситуационные задачи с вариантом ответа. В приложении приводятся основные методы изучения сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.


^ Цель занятия: Изучить основные формы нарушений гемостаза; причины

возникновения, механизмы их развития, клинические и

гематологические проявления.


Целевые задачи:

^ Студент должен
I. ЗНАТЬ:

определение понятия «гемостаз»;

классификацию болезней системы гемостаза (гемостазиопатий)

факторы и механизмы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, его нарушения;

этиологию, патогенез, и проявления тромбоцитопатий, тромбоцитопений, тромбоцитозов и тромбоцитемий;

причины возникновения, механизмы развития и проявления ангиопатий;

факторы и механизмы коагуляционного гемостаза, их нарушение (гемофилии А,В, С, парагемофилии);

нарушения фибринолиза; причины, механизмы развития, проявления;

причины, механизмы развития и последствия нарушений противосвертывающей системы крови;

этиологию и патогенез тромботического синдрома;

этиологию и патогенез геморрагического синдрома;

этиологию и патогенез тромбогеморрагического синдрома (ДВС синдром);

основные тесты, характеризующие состояние коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, их диагностическое значение;

принципы коррекции гемостаза;


^ II. ПРИОБРЕСТИ НАВЫКИ:

решения ситуационных задач, включающих описание анамнестических данных, клинических проявлений и лабораторных исследований, отражающих нарушения системы гемостаза;

решения ситуационных задач по определению форм гемостазиопатий, основанных на анализе показателей, характеризующих сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный механизмы гемостаза.


^ III. УМЕТЬ:

дать обоснованное заключение о причинах, виде, механизмах нарушений системы гемостаза при разных формах гемостазиопатий;

уметь объяснить клинические проявления, сопровождающую патологию системы гемостаза , представленную в задачах;

уметь анализировать показатели, характеризующие сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный механизмы гемостаза и в комплексе с анамнестическими, лабораторными и клиническими данными использовать их при решении ситуационных задач.


^ IV. БЫТЬ ОЗНАКОМЛЕН:

с формами патологий, обусловленных наследственными нарушениями синтеза I, II, III, V,VII, Х, ХIII плазменных факторов;

с принципами лечения наследственных и приобретенных форм патологии системы гемостаза.


Контрольные вопросы знаний из смежных дисциплин:


Понятие о системе гемостаза и ее механизмах.

Первичный (сосудисто-тромбоцитарный) и вторичный (плазменно-тромбоцитарный, коагуляционный) гемостаз и его значение.

Ферментативная теория гемостаза А.А. Шмидта.

Современные представления об основных факторах и механизмах первичного и вторичного гемостаза.

Фазы свертывания крови.

Фибринолиз и его механизмы.

Роль сосудистой стенки в регуляции свертывания крови и фибринолизе.


Учебно-целевые вопросы по теме занятия:


Гемостазиопатии. Определение понятия. Классификация болезней системы гемостаза (МКБ – 10 и др.).

Нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Причины, механизмы развития.

Причины возникновения, механизмы развития, клинические и гематологические проявления тромбоцитопатий (наследственно обусловленных и приобретенных); тромбоцитопений, тромбоцитозов (реактивных и первичных).

Современная каскадно-комплексная схема свертывания крови, механизмы регуляции ее активности.

Нарушение коагуляционного гемостаза, обусловленные наследственным и (или) приобретенным дефицитом фактора свертывания крови (гемофилии А, В, С, смешанные гемофилии, парагемофилии и т.д.), их патогенез, клинические проявления, лабораторная диагностика, принципы лечения.

Противосвертывающая система. Факторы, механизмы регуляции. Причины, механизмы развития, последствия нарушений регуляции системы свертывания крови.

Нарушение гемостаза сосудистого (вазопатии) и смешанного генеза, механизмы развития, основные клинические проявления, лабораторная диагностика, принципы лечения.

Пурпура и другие геморрагические состояния (иммунные и неиммунные тромбоцитопенические пурпуры). Классификация, основные клинические проявления, лабораторная диагностика, принципы лечения.

Фибринолиз и его нарушения. Фибринолитические состояния, причины, механизмы развития и проявления.

Тромботический синдром. Этиология и патогенез.

Геморрагический синдром. Этиология и патогенез.

Внутрисосудистое микросвертывание. Этиологические и патогенетические факторы его развития, клинические проявления, лабораторная диагностика, принципы лечения.

Основные тесты, характеризующие коагуляционный (активированное парциальной тромбопластиновое время, протромбиновое время, тромбиновое время) и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (время кровотечения, манжеточная проба, тесты на способность тромбоцитов к адгезии и агрегации). Их диагностическое значение.


^ Система гемостаза. Функции


Система гемостаза – это биологическая система, которая обеспечивает сохранение жидкого состояния крови, предупреждение и остановку кровотечения путем поддержания структурной целостности стенок кровеносных сосудов и быстрое их тромбирование при повреждениях. Термин “гемостаз” охватывает все процессы, направленные на сохранение крови в кровеносном русле, процессы , препятствующие кровоточивости и обуславливающие восстановление кровотока в случае обтурации сосуда тромбом.

Процесс гемостаза можно подразделить на несколько этапов, дополняющих друг друга. Они представлены местной вазоконстрикцией, адгезией тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда, формированием тромбоцитарных агрегатов, консолидацией этих агрегатов фибрином. А также окончательным восстановлением кровотока с помощью механизмов фибринолиза.

В ходе каждого из этих этапов устанавливаются определенные взаимоотношения между кровью и стенкой сосуда.

Гемостаз осуществляется 3 взаимосвязанными структурно-функциональными компонентами – стенками кровеносных сосудов, клетками крови и плазменными ферментными системами – свертывающей, противосвертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой.

Система гемостаза автономна, обладает саморегуляцией. Однако, ее деятельность зависит также от состояния центральной и периферической нервной систем, активности коры надпочечников и их мозгового слоя, функций половых желез, содержания в крови и тканях простагландинов, кининов, биогенных аминов.

Система гемостаза выполняет следующие основные функции:

участвует в регуляции резистентности и проницаемости сосудистой стенки;

поддерживает кровь в жидком состоянии;

останавливает спонтанные и посттравматические кровотечения и кровоизлияния в ткани;

устраняет последствия постоянного локального внутрисосудистого свертывания крови, тромбообразования и геморрагий;

активно участвует в реакциях защиты организма, являясь важным звеном процессов воспаления, регенерации, клеточного и гуморального иммунитета.


^ Механизмы гемостаза


Кровотечения и тромботические процессы в сосудах разных калибров протекают по-разному, клинические формы этих нарушений отличаются по своим прявлениям. В связи с этим различают два основных механизма гемостаза.

1-й механизм гемостаза – микроциркуляторный, сосудисто-тромбоцитарный, первичный гемостаз. Он осуществляется в капиллярах, венозных и артериальных сосудах до 100-200 мкм в диаметре. Непосредственно участвуют в этом процессе тромбоциты и сосудистый эндотелий, реакции между которыми происходят в сосудах микроциркуляторного русла. Нарушения этого механизма клинически определяют 80% кровотечений и 95% тромбообразования.

2-й механизм гемостаза – макроциркуляторный, гемокоагуляционный, вторичный. Он реализуется с участием системы свертывания крови. Начинается на основе первичного гемостаза , следует за ним. Благодаря вторичному гемостазу образуется красный кровяной тромб, состоящий из фибрина и форменных элементов крови. Он обеспечивает окончательную остановку кровотечения из поврежденных макрососудов (более 200 мкм в диаметре).

^ Свертывание крови. Факторы свертывающей системы крови

Свертывание крови – это несколько взаимосвязанных реакций, протекающих при участии протеолитических ферментов, которые присутствуют в крови в неактивной форме в виде проферментов. В процессе свертывания крови они активируют друг друга в каскадной последовательности реакций. Для обеспечения гемостаза необходимо сосредоточение циркулирующих факторов свертывания крови в месте повреждения.

Реакции свертывания крови происходят на обнаженном коллагене, тканевом факторе и клеточных мембранах, включая фосфолипиды тромбоцитарной мембраны.

Процесс свертывания крови состоит из четырех последовательных фаз: 1. Образование протромбиназы. 2. Образование тромбина. 3. Образование фибрина (кровяного сгустка, тромба). 4. Ретракции кровяного сгустка. Процесс свертывания крови может начаться как с появления поврежденной поверхности сосудистой стенки (эндотелия) – внутренний механизм образования протромбиназы. Срабатыванием внешнего и внутреннего механизма свертывания крови объясняется, в частности, тот факт, что время свертывания пробы капиллярной крови (внешний путь) в 2 – 3 раза меньше, чем пробы венозной крови (внутренний путь).

На каждой стадии биологического каскада реакций, которые лежат в основе свертывания крови, профермент (предшественник, зимоген) превращается в соответствующую сериновую протеазу, которая катализирует превращение следующего профермента в сериновую протеазу. Сериновые протеазы гидролизуют пептидные связи в активном центре, основу которого составляет аминокислота серин. 13 таких белков – факторов свертывания крови – составляют систему свертывания. 7 из них активируются до сериновых протеаз (факторы 12, 11,9,10, 2, 7 и прекаллекреин), 3 являются кофакторами этих реакций (факторы 5, 8 и кининоген с высокой молекулярной массой), 1 – кофактор/рецептор (тканевой фактор, фактор 3), один является трансглутаминазой (фактор 13) и фибриноген (фактор 1) представляет собой субстрат для образования фибрина, конечного продукта каскада свертывания крови (таблица 1).


Таблица 1


Факторы свертывания крови



^ Фактор

Название

Место образования

Средняя концентрация в плазме крови, мкмоль/мл

Свойства и функции

^ Синдром недостаточности. Название. Причины.

1

2

3

4

5

I Фибриноген

Гепатоциты

8,8

Растворимый белок, предшественник фибрина

Афибриногенемия, недостаточность фибриногена. Наследование по аутосомно-рециссивному типу; коагулопатия потребления, поражения печеночной паренхимы

II Протромбин

Гепатоциты. Витамин К-зависимый синтез

1,4

1-глобулин, профермент тромбина (протеаза)

Гипопротромбинемия. Наследование по аутосомно- рецессивному типу; поражения печени, недостаточность витамина К, коагулопатия потребления


III Тканевой тромбопластин


Эндотелиальные клетки. Многие клетки тканей




Фосфолипопротеин; активен во внешнем пути активации свертывания крови





1

2

3

4

5


IV Са 2+





2500


Необходим для активации большинства факторов свертывания





V Проакцелерин, АК-глобулин


Гепатоциты, эндотелиальные клетки


0,03


Растворимый -глобулин, связывается с мембраной тромбоцитов; активируется Ф11а и Са 2+; Уа служит компонентом активатора протромбина


Парагемофилия, гипопроакцелеринемия.

Наследование по аутосомно-рециссивному типу; поражения печени


VII Проконвертин


Гепатоциты. Витамин К-зависимый синтез


0,03


-глобулин, профермент (протеаза); Ф У11а вместе с Ф 111и Са2+ активирует Ф Х во внешнем пути свертывания крови


Гипопроконвертинемия.

Наследование по аутосомно-рециссивному типу; недостаточность витамина К

VIII Антигемофильный глобулин, АГГ

Клетки синусоидов печени; фактор Виллебрнда: эндотелий, мегакариоциты

<0,0004

2-глобулин, образует комплекс с фактором Виллебранда; активируется Ф11а и Са2+; ФУ111а

Гемофилия А (классическая гемофилия); синдром Виллебрнда. Наследование по рецессивному типу, сцепление с Х-хромосомой; наследование (обычно по аутосомно-доминантному типу)

1

2

3

4

5

IX Фактор Кристмаса

Гепатоциты. Витамин К-зависимый синтез

0,09

1-глобулин, контакт-чувствительный профермент (протеаза); Ф1Ха вместе с Ф тромбоцитов –3, Ф У111а и Са2+ активирует Ф Х по внутреннему пути свертывания крови

Гемофилия В.

Наследование по рецессивному типу, сцепление с Х-хромосомой -

Х Фактор Стюарта-Прауэра

Гепатоциты. Витамин К-зависимый синтез

0,2

1-глобулин,профер-мент (протеаза); ФХа служит компонентом активатора протромбина

Недостаточность Ф Х. Наследование по аутосомно-рециссивному типу

ХI Плазменный предшественник тромбопластина (ППТ)

Гепатоциты

0,034

-глобулин, контакт- чувствительный профермент (протеаза); ФХ1а вместе с Са2+ активирует Ф1Х


Недостаточность ППТ.

Наследование по аутосомно-рециссивному типу, коагулопатия потребления

XII Фактор Хагемана

Гепатоциты

0,45

-глобулин, контакт-чувствительный профермент (протеаза);


Синдром Хагемана (обычно не проявляется клинически).

Наследование по аутосомно-

1

2

3

4

5










изменяет форму при контакте с поверхностями; активируется калли-креином

рецессивному типу; коагулопатия потребления

XIII Фибринстабилизирующий фактор

Гепатоциты, тромбоциты

0,1

-глобулин, профермент (трансамидаза); ФХ111а вызывает переплетение нитей фибрина

Недостаточность Ф ХIII Наследование по аутосомно-рециссивному типу, коагулопатия потребления

Прекалликреин, фактор Флетчера

Гепатоциты

0,34

-глобулин, профермент (протеаза); активируется Ф Х11а; калликреин способствует активации Ф Х11 и Ф Х1

Обычно не проявляется клинически.

Наследование

Высокомолекулярный кининогшен, фактор Фитцджеральда

Гепатоциты

0,5

-глобулин; способствует контактной активации Ф Х11 и Х1

Обычно не проявляется клинически.

Наследование



Активация свертывания крови регулируется рядом механизмов, которые предотвращают возникновение массивного внутрисосудистого свертывания крови. К ним относятся:

скорость кровотока и гемодилюция – увеличение скорости кровотока приводит к разбавлению активных сериновых протеаз, ускоряет их транспорт в печень и утилизацию клетками печени. Увеличение скорости кровотока ограничивает размеры растущей тромбоцитарной пробки, путем отсоединения от нее расположенных по периферии тромбоцитов;

инактивация в печени и клетках РЭС – растворимые активные сериновые протеазы (плазменные факторы свертывания крови) инактивируются и удаляются из кровообращения гепатоцитами и клетками Купфера и ретикулоэндотелиальными клетками других органов;

протеолитическое действие тромбина по механизму обратной связи – помимо активациии фибриногена, тромбин вызывает протеолиз и деградацию Ф Х1, ФУ, ФУ111, инициирует активацию фибринолитической системы посредством протеина С и стимуляции лейкоцитов, осуществляющих клеточный фибринолиз.

активация ингибиторов факторов свертывания;

активация фибринолиз.


Противосвертывающая система.

Факторы противосвертывающей системы


Процесс свертывания крови строго контролируется присутствующими в плазме крови белками (ингибиторами), которые ограничивают выраженность протеолитических реакций и обеспечивают защиту от тромбообразования.

К противосвертывающим факторам плазмы крови относятся: антитромбин 111 (АТ 111), гепариновый кофактор (ГК 11), протеин С (ПС), протеин S (ПS), ингибитор тканевого фактора (ИТФ), протеаза нексин 1 (ПН-1), С1-ингибитор, 1-антитрипсин (1-АТ), 2-макроглобулин (2-М).

По механизму действия ингибиторы свертывания крви подразделяются на группы :

серпины - АТ 111, ГК 11, ПН-1, С1-ингибитор, , 1-АТ (блокируется субстратсвязывающий центр сериновой протеазы и фактор свертывания не вступает в протеолитическую реакцию) ;

кунины – ИТФ – белки, гомологичные апротинину (ингибитор панкреатического трипсина);

2-макроглобулин, игибитор “мусорщик” (не связывается со специфическим активным центром протеазы).



Фибринолиз

Конечной стадией, после повреждения кровеносного сосуда и образования красного тромба, является активация фибринолитической системы (фибринолиз), в которую происходит растворение фибриновой пробки и восстановление сосудистой стенки.

Фибринолиз – это основной эндогенный механизм, который предотвращает тромбообразование. Фибринолиз осуществляется благодаря фибринолитической активности плазмы крови и клеточному фибринолизу.

^ Фибринолитическая система плазмы состоит из плазминогена (профермент), плазмина (фермент), активаторов плазминогена и соответствующих ингибиторов.

Активация фибринолитической системы приводит к образованию плазмина – мощного протеолитического фермента. Предшественником плазмина является плазминоген – гликопротеин, который синтезируется в печени, почках, эозинофилах.

Превращение плазминогена в плазмин катализируется активаторами плазминогена и строго регулируется различными ингибиторами. Ингибиторы инактивируют как плазмин, так и активаторы плазминогена.

Активация плазминогена осуществляется путем внешней и внутренней активации.

Внутренний путь активации плазминогена происходит при участии активированных белков контактной фазы: ФХII, ФХI, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена и калликреиина.

Но основным путем активации плазминогена является внешний или тканевой. В его осуществлении принимает участие тканевой активатор плазминогена (ТАП), который выделяется эндотелиальными клетками, моноцитами, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками.

ТАП представляет собой сериновую протеазу, которая циркулирует в крови в комплексе со своим ингибитором и имеет высокое сродство к фибрину. Соединяясь с фибрином, ТАП и плазминоген оказывают свое каталитическое действие. Затем образующийся плазмин разлагает фибрин.

Высокоактивным тканевым активатором плазминогена является урокиназа, которая выявляется в большом количестве в моче. Урокиназа продуцируется фибробластами, макрофагами и эндотелиальными клетками. В крови циркулирует в свободном состоянии. Урокиназа потенцирует действие тканевого активатора плазминогена. Она участвует в активации плазминогена после собственной трансформации. ТАП и урокиназа синтезируются методом рекомбинатной ДНК и используются в качестве лекарственных препаратов.

Нефизиологическими активаторами плазминогена являются стрептокиназа (продуцируется гемолитическим стрептококком), антистреплаза (комплекс человеческого плазминогена и бактериальной стрептокиназы) и стафилокиназа (продуцируется Staphyloccocus aureus). Первые два активатора являются фармакологическими тромболитическими средствами, применяемые для лечения острого тромбоза.

Плазмин разрушает фибрин, фибриноген, ФУ, ФУ111, ФХ, Ф1Х, фактор Виллебранда и тромбоцитарные гликопротеины, Он активирует компоненты комплемента С1, С3а, С3d , С5.

Плазмин в кровотоке подвергается быстрой инактивации естественными ингибиторами. Плазмин же в фибриновом сгустке защищен от действия ингибиторов и лизирует фибрин локально. При нарушении инактивации плазмина в крови фибринолиз может стать генерализованным и привести к фибринолитическому состоянию. Оно характеризуется образованием избыточного количества продуктов деградации фибрина (фибриногена) в крови, а клинически проявляется кровотечением.

Активаторы плазмина и плазминогена находятся под контролем соответствующих ингибиторов.

^ Ингибиторы плазмина: 2-антиплазмин (2-АП), 2-макроглобулин (2-М), 1-антитрипсин (1-АТ), антитромбин 111 (АТ 111), ингибитор эстеразы С1 (С1-И).

2-Антиплазмин – это серпин. Он способен быстро ингибировать плазмин, затруднять присоединение плазминогена к фибрину, образовывать перекрестные связи с цепями фибрина во время фибринообразования.

Образование его происходит в печени. Наследственный дефицит 2-антиплазмина проявляется сильным кровотечением.

2-Макроглобулин – ингибитор плазмина и других протеаз (калликреина, тканевого активатора плазминогена), включается в нейтрализацию плазмина в крови после 2-антиплазмина.

^ Ингибиторы активатора плазминогена 1,2,3 (ИАП-1, ИАП-2, ИАП-3). ИАП –1 – основной ингибитор тканевого активатора плазминогена и урокиназы. Продуцируется эндотелиальными клетками, клетками гладких мышц, мегакариоцитами, мезотелиальными клетками. Депонируется в тромбоцитах в неактивной форме и является серпином. Основной функцией ИАП-1 является ограничение фибринолитической активности в месте расположения тромба за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена. При этом в месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество ИАП-1, предотвращая преждевременный лизис фибрина.

ИАП-2 – является основным ингибитором урокиназы.

Гликопротеин, богатый гистидином (ГБГ) – конкурентный ингибитор плазминогена.

Высокие уровни в плазме крови ИАП-1 и ГБГ обуславливают повышенную склонность к тромбозу.

^ Клеточная фибринолитичекая система. Клеточный фибринолиз обеспечивается лейкоцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками, тромбоцитами. Он поддерживает специфическую активность как местного, так и системного фибринолиза. Лейкоциты привлекаются в зону образования фибрина хемостатическими веществами, которые выделяют тромбоциты, калликреином, продуктами деградации фибрина. Лейкоциты и макрофаги способны фагировать фибрин и клеточные остатки, образовавшиеся в месте повреждения.

^ Наследственые и приобретенные нарушения фибринолиза Приобретенные нарушения фибринолиза встречаются чаще наследственных.

Нарушения фибринолиза подразделяются на 2 вида:

гиперфибринолитические состояния – вызваны избыточной его активацией или нарушением ингибирования; сопровождаются геморрагическим диатезом;

гипофибринолитические состояния сопровождаются тромбозом.


Гиперфибринолитические состояния

Избыточная активация фибринолиза может быть вызвана:

повышенным выделением в кровь активаторов плазминогена (ТАП, урокиназы);

избыточным локальным выделением активатора (при меноррагии, простатэктомии);

вторичной активации вследствие тромболитической терапии.

Нарушение ингибирования фибринолиза наблюдается при:

заболеваниях печени;

снижении уровня ингибитора активатора плазминогена (ИАП), 2-антиплазмина;

вторично, при образовании комплекса плазмина с антиплазмином и (или) плазмина с ингибитором активатора плазминогена (ИАП).

^ Гипофибринолитические состояния обусловлены:

нарушением активации фибринолиза вследствие неадекватно низкого выделения тканевого активатора плазминогена (наследственно обусловленного или приобретенного);

избыточной продукцией ингибиторов активатора плазминогена (наследственно обусловлено);

терапией анитифибринолитическими средствами (-аминокапроновая кислота).



^ Этиологические факторы нарушения гемостаза

Нарушения механизмов гемостаза клинически проявляется или кровотечением или тромбозом.

Нарушения, связанные с гипокоагуляцией – геморрагический синдром. Причинами патологической кровоточивости являются наследственные или приобретенные дефекты:

сосудистой стенки (наследственно обусловленные аномалии коллагена, воспалительные или иммунные поражения сосудистой стенки – сосудистые пурпуры);

тромбоцитопении (количественные изменения тромбоцитов), тромбоцитопатии (изменения тромбоцитов качественного характера);

дефицит факторов свертывания крови (абсолютная недостаточность синтеза одного из факторов свертывания крови; пониженный синтез одного или нескольких факторов свертывания крови; образование аномальной молекулы фактора свертывания крови; патологическая активация свертывания крови – внутрисосудистое микросвертывание крови (ВМСК); нарушение активности фактора (факторов) свертывания крови, обусловленное наличием циркулирующих ингибиторов - антител);

чрезмерный фибринолиз – избыточная фибринолитическая активность (наследственный дефицит 2-антиплазмина; избыточное образование активаторов плазминогена – ТАП, урокиназы; недостаточная инактивация активаторов плазминогена при отсутствии их ингибиторов или нарушении выведения активаторов плазминогена, связанное с заболеваниями печени).

^ Нарушения, связанные с гиперкоагуляцией – тромботический синдром.

Гиперкоагуляционные состояния возникают при нарушении равновесия между томбогенными факторами и защитными механизмами гемостаза. Избыточное количество тромбогенных факторов или недостаточность защитных механизмов являются основными причинами образования тромба.

К тромбогенным факторам относятся:

стимуляция выделения сосудистой стенкой тромбогенных факторов или повреждение сосудистой стенки;

активация тромбоцитов;

активация факторов свертывания крови;

ингибирование фибринолиза;

застой крови (стаз).

К защитным механизмам, препятствующим возникновению тромбоза, относятся:

нормальная антикоагулянтная активность эндотелия сосудов;

нормальное количество и функция естественных ингибиторов сериновых протеаз;

ингибирование активных протеаз гепатоцитами и клетками РЭС;

ненарушенная фибринолитическая система.


^ Нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Тромоцитароный гемостаз зависит от количества тромбоцитов и их функциональной активности.

Тромбоцитопении. Под тромбоцитопенией понимают уменьшение содержания тромбоцитов ниже нормальных пределов: 150 000 – 400 000/мкл. Спонтанное кровотечение возникает при снижении числа тромбоцитов ниже 10000-20 000 /мкл. Клиническими признаками тромбоцитопении, являются внутрикожные кровоизлияния (петехии, экхимозы), кровоточивость десен, меноррагии, носовые, желудочно-кишечные кровотечения, образование геморрагических пузырьков наблюдаются при снижении количества тромбоцитов ниже 50 000 /мкл.

^ Этиология тромбоцитопений. Можно выделить следующие группы тромбоцитопений:

Тромбоцитопении, обусловленные нарушением образования тромбоцитов в костном мозге (период полужизни тромбоцитов составляет 8-10 дней, костный мозг должен замещать в среднем 10-13% тромбоцитарной массы в день). Недостаточность гемопоэтических стволовых клеток возникает при:

апластических анемиях;

замещении костного мозга некровеобразующей тканью;

остром лейкозе;

цитотоксической химиотерапии, лучевой терапии;

дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты

приеме лекарственных препаратов (эстрогены, тиазиды);

чрезмерном приеме алкоголя;

пароксизмальной ночной гемоглобинурии;

вирусной инфекции.

Тромбоцитопении, обусловленные сильным кровотечением.

Тромбоцитопении, обусловленные повышенным накоплением их в селезенке ( в норме 70% тромбоцитарной массы циркулирует в периферической крови, остальные 30% задерживаются в селезенке). При выраженной спленомегалии количество тромбоцитов селезеночного пула может составить до 90% тромбоцитарной массы, что может вызвать значительную циркуляторную тромбоцитопению.

Тромбоцитопении потребления являются результатом ускоренной утилизации томбоцитов и сокращенного периода полужизни циркулирующих тромбоцитов без адекватной компенсации их ко^ Приобретенные тромбоцитопатии
Прием лекарственных препаратов – наиболее частой причиной является прием аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов, которые способны нарушить секрецию содержимого тромбоцитарных гранул (угнетают активностьциклооксигеназы). Такой тромбоцит остается недееспособным, пока не покинет сосудистое русло. Поскольку каждые 5 дней происходит замена примерно 100 000-150 000 тромбоцитов/мкл, то столько дней должно пройти после последнего приема аспирина, чтобы устранить вызванный им дефект.

Уремия – функциональная недостаточность тромбоцитов обуславливается аккумуляцией ими токсических метаболитов из уремической плазмы.

^ Экстракорпоральное кровообращение – при выполнении данного мероприятия у больных может возникать качественная дисфункция тромбоцитов, связанная с взаимодействием тромбоцитов с поверхностью трубок аппарата искусственного кровообращения (АИК). При этом происходит частичная активация тромбоцитов с реакцией освобождения гранул, механическое повреждение тромбоцитов и их мембран элементами АИК. Тромбоцитарная дисфункция может вызвать развитие значительного кровотечения, что будет требовать переливание тромбоцитарной массы или введение десмопрессина (препарат – синтетический аналог вазопрессина – стимулирует выход фактора Виллебранда из эндотелиальных депо).


^ Нарушение коагуляционного гемостаза


Наследственные нарушения свертывания крови
Гемофилия А – наиболее характерный тип гемофилии (составляет 80-85% всех случаев гемофилии).

В США гемофилия А (ГА) встречается у 25 из 100 000 мужчин. Основное нарушение при ГА – отсутствие или снижение активности ФVIII в плазме. ФVIII циркулирует в плазме, будучи связан с фактором Виллебранда.

ГА наследуется сцеплено с Х-хромосомой. Сыновья женщин-носителей гена гемофилии наследуют его в 50% случаев. Все сыновья гемофиликов здоровы, а дочери обязательно являются носителями дефектной хромосомы. У женщин ГА встречается редко. Ею страдают девочки, рожденные от гемофилика-мужчины и женщины-носителя гемофилии. Еще более редкий случай – абсолютная инактивация нормальной Х-хромосомы у женщины-носителя или генетический дефект в Х-хромосоме при синдроме Шерешевского-Тернера.

У больных с уровнем активности ФVIII менее 1% наблюдаются спонтанные кровоизлияния в суставы (гемартроз) и мышцы (гематомы). Посттравматические или связанные с хирургическим вмешательством кровотечения опасны, так как приводят к возникновению обширных гематом, сдавливающих нервы, вызывающих окклюзию сосудов с развитием гангрены. Рецидивирующие субпериостальные кровоизлияния являются причиной развития деструкции костей, патологических переломов.

Лабораторная диагностика: увеличено частичное тромбопластиновое время, нормальное протромбиновое время и время кровотечения (см. приложение). Активность ФVIII в плазме снижена или отсутствует.

Принципы лечения: возмещение недостатка плазменного фактора концентратом ФVIII или введение десмопрессина (см. выше). Следует избегать травм с раннего детства (обкладывать кроватку подушками, не давать игрушек с острыми углами); регулярно проводить профилактическую санацию зубов; перед хирургическим вмешательством проводят инфузию ФVIII, антифибринолитические препараты. В настоящее время исследуется новый терапевтический подход к лечению гемофилии – генная инженерия. Ген вносится в человеческие фибробласты, после чего эти клетки трансплантируются мышам, которые начинают продуцировать человеческие факторы свертывания крови.

^ Гемофилия В (болезнь Кристмаса) – вызвана дефицитов фактора IХ. Возникает в результате мутации, сцепленной с Х-хромосомой (делеция в гене ФIХ). При гемофилии В (ГВ) также, как и при ГА возникают кровотечения (гемартрозы, гематомы), но частота их в 5 раз ниже, чем при дефиците ФVIII.

Ла