Реферат: Л. В. Громашевского рекомендовано к печати Ученым советом книиэиб им. Л. В. Громашевского "27" марта 2000 года Протокол №3 циклоферон в лечении заболеваний инфекционной природы методические рекомендации

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

КИЕВСКИЙ НИИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ

И ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

ИМ. Л.В. ГРОМАШЕВСКОГО


Рекомендовано

к печати Ученым советом КНИИЭИБ

им.Л.В.Громашевского

"27" марта 2000 года


Протокол № 3


ЦИКЛОФЕРОН В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ИНФЕКЦИОННОЙ ПРИРОДЫ


МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ


г.Киев

2000


СОСТАВИТЕЛИ


Руденко А.А. Заслуженный врач Украины, доктор медицинских наук, главный инфекционист Министерства здравоохранения Украины

Вовк А.Д. доктор медицинских наук

Боброва И.А. кандидат медицинских наук

Муравская Л.В. кандидат медицинских наук

Шевчук В.Б. кандидат медицинских наук

Берестовая Т.Г. кандидат медицинских наук

Шантырь Е.Е. кандидат медицинских наук

Антоняк С.М. научный сотрудник

Коцюба Е.Е. врач - инфекционист

Резник В.А. врач - инфекционист

Загинайко В.Ф. врач - инфекционист


Рецензент: Крамарев С.А., д.м.н., профессор

В настоящее время отмечается рост отдельных нозологических форм ин­фек­ци­онных заболеваний. Это касается прежде всего вирусных инфекций. ВОЗ объявила эпидемию герпетической инфекции в мире, наблюдается учащение слу­чаев менингоэнцефалитов вирусной природы, в том числе вызванных ви­ру­са­ми грип­па, парагриппа, респираторно-синцитиальными, аденовирусами. энте­ро­­ви­ру­са­ми и др.

На высоком уровне держится заболеваемость вирусными гепатитами. На­блю­­да­ется стремительный рост ВИЧ-инфекции (СПИДа). Беспокоит значи­тель­ное ко­ли­­чество заболеваний урогенитальной сферы. Лечение перечисленных забо­ле­ва­ний отли­чается сложностью, не всегда бывает успешным. Зачастую не­эф­фек­тив­ность тера­пии приводит к инвалидизации больных, а иногда и к ле­таль­ным ис­хо­­дам. Исхо­дя из сказанного, усовершенствование существу­ю­щих мето­дов ле­че­ния и раз­ра­ботка новых являются одной из первоочередных задач здра­во­­охра­не­ния. В пос­лед­ние годы уделяется много внимания неспеци­фи­чес­кой резис­­тент­но­сти орга­низ­ма. Немаловажную роль в этом играют интер­фе­ро­ны и индук­торы их эн­догенного син­теза, осуществляющие широкие контроль­но-регу­ли­­рующие функ­ции, на­прав­лен­ные на сохранение клеточного гомео­стаза. Важ­ней­­шими из них являются анти­ви­рус­ная, иммуномодулирующая и радиопротективная функция.

Интерфероны – это факторы белковой природы с молекулярной массой 20000–30000 и специ­фи­чес­кой активностью, которая равняется или превышает 109 на 1 мг белка. Интерфероны синтезируются in vitro и in vivo в ответ на воз­дей­ствие при­родных и синтетических индук­торов, действуют на внутри­кле­точ­ные процессы ре­продукции значительного числа РНК и ДНК–содержащих ви­ру­сов, ингибируя тран­сляцию вирус­ных информационных РНК и их биосинтез и подав­ляя раз­мно­же­ние быстроделящихся клеток. Природными индукторами ин­тер­феро­нов являются ви­ру­сы, эндотоксины, внутриклеточные паразиты и др. Среди мно­го­численных син­те­тических индукторов интерферона (высоко- и низ­ко­­молекулярных) наиболее актив­ными являются двунитевые полинуклеотиды поли(И) • поли(Ц). Изучение ком­плекса названных поли­нуклеотидов позволило расшифровать закономерности продукции интерферона.

Клиническое использование интерферона и его индукторов до настоящего вре­­ме­ни представляет одну из актуальных проблем медицины. Будучи важным не­­­спе­ци­фи­чес­ким фактором противо­вирус­ной резистентности, интерферон про­ду­­ци­ру­ется сразу после по­па­дания вируса в организм, но для преду­преж­де­ния раз­ви­тия ин­фек­ционного забо­лева­ния естественно образующегося интер­феро­на бы­ва­ет недо­ста­точно, тем более, что ряд вирусов угнетает продукцию эндо­ген­но­го интер­феро­на. Существует два основных под­хода к использованию интер­феро­на при вирусных за­бо­леваниях – вве­дение готовых препаратов экзо­ген­ного и ин­дук­­ция выработки соб­ственного эндогенного интер­фе­рона. При боль­шинстве ви­рус­­­ных инфекций ус­та­новлена прямая корреляция между содер­жа­ни­ем интер­фе­ро­на в крови и тяжестью за­бо­левания. При тяжелом течении бо­лез­ни уро­вень ин­тер­­фе­ро­на, а также интер­фе­рон-продуцирующая способность кле­ток моно­нук­ле­арно-фаго­цитарной системы сни­жается, а при легком – воз­ра­с­тает. Нами это четко пока­зано на примере больных грип­пом неос­лож­ненным и при осложнении пнев­мо­нией. В случае летальных исходов титры интерферона в крови умерших от пнев­монии бы­ли нуле­выми. Применение готовых препаратов высокоактивного че­ло­­вече­ского ин­тер­­феро­на оказалось эффективным, но их изготовление – доро­го­стоящим и слож­­ным. Другим методом лечения заболеваний вирусной природы, ко­то­рый не ус­ту­пает введению экзо­ген­ного интерферона, является индукция соб­ствен­ного (эндо­генного) интерферона. При индукции обра­зу­ет­ся высокоактивный хозя­ино­спе­цифический интерферон, в продукции которого принимают активное учас­тие раз­личные клетки и ткани организма. При этом стимулируются и другие меха­­низ­мы неспецифической резистентности (фагоцитоз, обра­зо­вание антител, система ком­племента и др.). Оптимальный препарат, индуцирующий интер­ферон, дол­жен быть высокоактивным, нетоксичным, стабильным, сравнительно де­ше­вым, не обладать антигенностью.

Многими из этих качеств обладает циклоферон – низкомолекулярный син­те­­ти­че­с­кий индуктор эндогенного интерферона, обладающий способностью вызы­вать обра­зова­ние α-, β-, и γ-интер­фе­ронов в организме. Препарат является произ­водным 10-карбо­кси­ме­тилен-9-актиданона (акридон­уксусной кислоты) с N-ме­тил­глюкамином. Производные акри­­дон­уксусной кислоты обладают низкой ток­сич­ностью, отсутствием аллергенного, мута­генного и эмбриотоксического дей­ст­вия на организм, а также метаболического рас­щеп­ления в печени и кумули­ро­ва­ния в организме. Впервые противо­вирус­ная активность акри­донуксусной кислоты и ее производных была установлена американскими ис­сле­до­ва­телями в 1972 году – натриевая соль акридонуксусной кислоты показала высокий уро­вень защиты про­тив вирусов леса Семлики, западного и восточного энцефалита, гриппа и гер­песа. Позже установлено, что противовирусная активность акридонуксусной кис­ло­ты в отношении широкого спектра вирусов обусловлена индукцией в организме высо­ких титров эндогенного интерферона и что способностью индуцировать ин­тер­ферон под действием соли акридонуксусной кислоты обладают исклю­чи­тель­но иммуно­компе­тент­ные клетки организма: моноциты, макрофаги, лимфоциты, Куп­­фе­ро­вы клетки печени. Цик­ло­ферон начинает индуцировать ранний интер­фе­рон через 4-8 часов, пик дости­га­ет­ся на 18 часах, постепенное снижение идет к 24 ча­сам от момента введения препарата. Все индукторы интерферона вызывают обра­зование последнего в печени, при индукции циклофероном интерферон синтези­руется и в мозговой ткани.

Циклоферон не имеет противопоказаний. Применяется при герпетической инфек­ции, ВИЧ, гепа­ти­тах, хламидиозе, вирусных нейроинфекциях и др.

Индукторы интерферона обладают определенным преимуществом перед пре­­па­­ра­та­ми экзогенного интерферона: при их введении вырабатывается интер­фе­рон, не обла­да­ющий анти­ген­ностью; не возникает негативных эффектов, при­су­щих препаратам экзо­генного интерферона; ограниченна потенциальная пиро­ген­ность и аллергенность, опас­ность возникновения аутоиммунных процессов. Син­тез индуцированного интер­фе­ро­на в организме сбалан­си­рован и под­вер­гается кон­троль­но-регулярным механизмам (ре­прессотрансляция), обес­печивающим защи­ту ор­га­низма от перенасыщения интер­фероном. Однократное введение индукторов ин­терферона обеспечивает относительно длительную циркуляцию эндогенного интерферона.


^ ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЦИКЛОФЕРОНА*

Установлено, что циклоферон циркулирует в свободном и/или связанном с бел­ка­ми состоянии. Изучение динамики выведения однократно введенных 500 мг пре­парата из организма проводили на добровольцах, соблюдая все требования к по­добным иссле­до­ваниям (табл. 1).

В таблице 1 показано, что максимальная концентрация наблюдается меньше чем через 40 минут после введения циклоферона. Через 2 часа концентрация сни­жа­ется в сред­нем в десять раз, а через 16 часов концентрация составляет 0.001 отн.ЕД. Через 48 часов к 72 часам концентрация пре­пара­та увеличивается, а через 200 часов в сыворотке препарат не определяется.

Таблица 1

Содержание циклоферона в плазме и сыворотке крови добровольцев в зависимости от времени после введения препарата.

Время отбора проб после введения препарата (часы)

Содержание препарата

В плазме крови

в сыворотке крови

отн.ед.

105 мг/мл

отн.Ед.

105 мг/мл

0.65

0.108

522.0

0.110

554.0

1

0.060

207.0

0.064

234.0

2

0.025

53.0

0.025

48.6

3

0.013

23.2

0.0138

24.2

4

0.006

13.4

0.007

13.4

6

0.003

8.6

0.0032

4.6

12

0.002

4.0

0.002

4.0

16

0.001

2.3

0.001

2.3

48

0.002

3.6

0.001

9.0

72

0.0396

59.8

0.0042

64.6

200

0.0344

0.20

0.0

0.0


Результаты исследования концентрации препарата в моче представлены в таблице 2.

Таблица 2

Содержание циклоферона в моче в зависимости от времени отбора проб
(в сравнении с концентрацией препарата в плазме крови этих же лиц)

Номер истории болезни

Время отбора (час)

Концентрация препарата в сыворотке крови, отн.ед

Концентрация препарата

мг/мл

в моче

в плазме

75



3

0,081

0,20

20

6

1,06

19,00

10

81



3

0,120

0,25

30

6

1,45

70,00

10

82



3

0,090

0,20

30

6

0,830

11,00

13

116



3

0,055

0,10

15

6

0,640

60,00

5

117



3

0,060

0,10

21

6

0,880

13,00

5


В таблице 2 показано, что снижение концентрации препарата в плазме кро­­ви корре­ли­рует с увеличением концентрации препарата в моче, свидетельствуя о вы­ведении его через почки.

^ ЛЕЧЕНИЕ МЕНИНГИТОВ И МЕНИНГОЭНЦЕФАЛИТОВ
ВИРУСНОЙ ПРИРОДЫ
С ПРИМЕНЕНИЕМ ЦИКЛОФЕРОНА

В течение последних десятилетий в Украине наблюдается неуклонный рост час­­то­ты ви­рус­ных поражений центральной нервной системы. Среди возбудителей, вы­зыва­ю­щих ней­ро­­инфекции, доминируют вирусы гриппа, парагриппа, адено- и эн­теровирусы. Часто встре­ча­ют­ся и тяжело протекают поражения нервной сис­те­мы герпесвирусной природы, кото­рым пос­вя­щен отдельный раздел методических рекомендаций. При этом, если для гер­пе­тических и цитомегаловирусных инфек­ций синтезированы противови­рус­ные препараты (виро­лекс/ацик­ловир, ганцикло­вир, цимевен), то для других вирусных менингитов и менинго­энце­фалитов тако­вых практически нет. Здесь на первый план выс­тупают иммунобиологические пре­па­раты и индукторы интерферона. Гамма-глобулины целенаправленного действия (про­тиво­гриппозный) или человеческий иммуноглобулин назначаются по 5-6 мл в/м в первые 2-3 дня заболевания, в тяжелых случаях введение повторяется каж­дые 6 часов до улучшения состояния больного. В очень тяжелых слу­ча­ях, особен­но при стволовой локализации, целе­со­об­разно использовать человеческий им­му­но­­гло­булин для в/в введения (веноглобулин, сандо­гло­булин) в дозе 0,4 г/кг массы тела; кратность введения зависит от клинического эффекта. Можно применять ри­бо­нук­ле­азу после в/к пробы по 25-50 мг в/м 2-6 раз в сутки на протя­же­нии 10-14 дней. Цикло­ферон назначается больным менингитом и менингоэнцефалитом ви­рус­­ной природы в/м или в/в 1 раз в день по 2 мл 12,5% раствора (0,25г) в первые, вто­рые, чет­вер­тые, шестые, восьмые, одиннадцатые, семнадцатые, двадцатые, двад­цать третьи сутки (1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23) - 10 инъекций. Применение цик­ло­ферона по приведенной выше схеме дает положительный эффект в плане умень­шения на 2-3 дня средней длительности ос­нов­­ных клинических симптомов и более ранней санации ликвора.

Циклоферон по своему интерфероностимулирующему действию не уступает извест­­ным интерфероногенам, используемым в клинической практике (лаферон, виа­ферон, амизон, мефенаминовая кислота и др.).

Учитывая сложности этиотропного лечения вирусных менингоэнцефалитов, боль­­шое зна­чение имеют патогенетические средства, прежде всего дезинток­си­ка­ция. С этой целью ис­поль­зуются внутривенно капельно введения реополиглюкина, 10% раствора глю­козы или дру­гих веществ, с помощью которых достигается не только уменьшение ток­сикоза, но и кор­рекция микроциркуляции, а также нор­ма­ли­зация реологического сос­то­яния крови. Для этого рекомендуется назначение вну­тривенно капельно трентала, куран­тила, улучша­ю­щих кол­ла­те­раль­ное крово­обра­щение, тормозящих аггрегацию тром­боцитов, предупрежда­ю­щих обра­зо­ва­ние тром­бов. Курантил, помимо сказанного, обла­дает также противовирусным дей­стви­ем. Нару­шение регионарной мозговой гемо­дина­мики требует на всех этапах болез­ни исполь­зо­ва­ния средств, регулиру­ю­щих моз­го­вой кровоток (кавинтон, сер­ми­он, эуфиллин). Наряду с из­ме­нениями гемодинамики, боль­шое значение имеет гипер­продукция спинномозговой жид­кости и нарушение лик­воро­динамики, что явля­ется показанием для назначения дегид­ра­та­ци­он­ной терапии. Исполь­зуются осмо­тические диуретики (маннит, маннитол, сорбитол) в соче­та­нии с салу­ре­ти­ка­ми (лазиксом, фуросемидом, уриксом).

Учитывая инфекционно-аллергическую природу вирусных менинго­энце­фа­ли­тов, по­ка­за­но применение антигистаминных препаратов (димедрола, диазолина, супрастина, таве­гила и др.). С целью восстановления метаболических нарушений в голов­ном мозге исполь­зуются ноо­тропы, витамины (аскорбиновая кислота, вита­ми­ны группы В, Е, мультивитамины с минералами).

При тяжелом течении менингоэнцефалитов назначаются кортикостероиды, в част­­ности дексазон по 0,2-0,4 мг/кг массы тела в сутки. При подозрении на ви­русно-бак­те­риальную природу менингоэнцефалитов, при наличии активных очагов бактериальной инфекции показано при­ме­не­ние антибиотиков с учетом про­ни­цаемости их через гемато­энцефальный барьер. Важное зна­че­ние имеет со­блю­дение постельного режима в остром периоде болезни.

^ ЦИКЛОФЕРОН В ЛЕЧЕНИИ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ

Герпесвирусная инфекция принадлежит к наиболее распространенным ви­рус­ным бо­лез­ням. Поражение центральных и периферических отделов нервной сис­темы яв­ля­ет­ся од­ним из самых тяжелых, трудноизлечимых последствий инфи­ци­рования или инва­зии гер­пес­ви­ру­сов в организме человека.

Наиболее частые формы герпетических нейроинфекций - энцефалиты, ме­нин­гиты, эн­це­фаломиелиты, миелиты, реже развиваются миело­поли­ради­куло­нев­ри­­ты, невриты черепных нер­вов. Помимо острого поражения нервной системы, виру­сы гер­песа вызывают про­грес­си­ру­ю­щее заболевание ЦНС: рецидивирующие фор­мы гер­пе­ти­ческого энцефалита, энце­фало­мие­лита, подострое и хроническое тече­ние их. Хрони­ческий герпетический энцефалит может про­текать как вяло те­ку­щий инфекционный процесс в ЦНС, как вариант медленной инфекции.

Характер течения герпетической инфекции, возможность возникновения ре­ци­­ди­вов забо­левания в значительной степени определяют состояние иммунитета. Сни­жение про­­дук­ции эндогенного интерферона может приводить к прогрес­сиро­ва­нию вирусной инфекции вплоть до летального исхода.

Терапия герпесвирусных инфекций включает использование препаратов, воз­­дей­ст­ву­­­ю­щих на различные звенья патогенеза данной инфекции: про­ти­во­ви­рус­ные сред­ства, имму­но­кор­ректоры и иммуномодуляторы, интерфероны и их индукторы. Из про­тиво­вирусных пре­па­ратов препаратом первого выбора является ацикловир (зовиракс, виролекс). Основой дей­ст­вия ацикловира является его сход­ство с дезоксигуанозином. Ацикловир встраивается в струк­туру создаваемых в орга­низме хозяина вирусных ДНК и, поскольку является инородной струк­турой, пре­кращает дальнейшую репликацию вируса. В процессе своей трансформации в ком­понент ДНК ацикловир так же, как и дезоксигуанозин – естественный элемент ДНК, дол­жен фосфорилироваться. Процесс фосфорилирования включает 3 этапа – сна­чала пре­вра­ще­ние в монофосфат при участии вирусного энзима тими­дин­ки­на­зы, затем в дифосфат и три­фос­фат при участии энзимов клетки хозяина. Превра­ще­ние ацикловира в ди- и трифосфат, ко­неч­ный продукт включения в ДНК ви­ру­са, происходит под действием киназ клетки хо­зя­и­на, которые могут воз­дей­ство­вать на ацикловир только в том случае, когда ацикловир уже стал монофосфатом, что невозможно без участия вирусного энзима тимидинкиназы. Без зна­ния этого нель­зя понять отсутствие влияния терапии ацикловира на тимидин­киназо­фос­фат­ные формы герпетического энцефалита, вызываемыми штаммами вируса герпеса с ано­­ма­ли­я­ми по этому энзиму. Ацикловир (зовиракс, виролекс) применяют вну­три­венно в виде ка­пель­ных инфузий на физиологическом растворе в дозе 15-30 мг/кг массы тела в сутки. Ле­че­ние про­должают не менее 14 дней. Препарат вводят под контролем уровня креатинина, со­дер­­жа­ния мочевины и трансаминаз в крови. При герпетическом энцефалите, вызванном ре­зи­с­­тент­ны­ми к ацикловиру штаммами вируса рекомендуется при­менять фоскорнет, так как для сво­е­го действия на вирус он не требует фос­фо­ри­ли­ро­вания и не зависит от тимидинкиназы вируса.

При герпетических поражениях нервной системы назначают специфические гамма- и им­му­ноглобулины (человеческий иммуноглобулин, сандоглобулин, вено­гло­­бу­лин). Как им­му­ностимулятор можно использовать гропринозин (Polfa) в дозе 50 мг/кг мас­сы тела в сутки. Зна­чительная роль в лечении герпетических пора­же­ний нервной сис­­те­мы принадлежит ин­тер­ферону, действие которого не огра­ничи­ва­ется инги­би­ро­ванием репродукции вирусов, он вы­ступает иммуномодулятором и иммунокорректором фаго­­цитоза. У больных при ис­сле­до­ва­нии интерферонового ста­туса выявлено зна­чи­тель­­ное снижение способности лейкоцитов вы­ра­батывать ин­тер­ферон. С лечебной целью используют лаферон (1-3 млн ME в/м еже­днев­но в те­чение 10 дней), виаферон, реа­ферон, роферон, человеческий лейкоцитарный ин­тер­­фе­­рон. Эффективность пре­па­ра­тов повышается в комбинации с анти­окси­дан­тами. Помимо ин­тер­ферона в лечении гер­пе­тических поражений нервной системы при­меняют препараты, сти­му­лирующие выра­ботку эндогенного интерферона в орга­низме – индукторы интерферона. В комплексной тера­пии больных гер­пе­ти­че­с­ким поражением нервной системы применяли циклоферон. Цикло­ферон наз­на­ча­ли по 2 мл 12.5% раствора внутримышечно 1 раз в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 сутки - всего 10 инъекций.

Этиологически диагноз был подтвержден методом полимеразной цепной реак­ции ликвора, наличием антител в ликворе и крови методом ИФА.

Базисная терапия включала этиотропную (ацикловир), дезинток­си­каци­он­ную терапию, диуретики, десенсибилизирующие средства, ноотропы.

Критериями эффективности лечения были клиническое течение и исходы, ла­бо­­ра­тор­­ные, иммунологические показатели, уровень интерферона в сыворотке кро­ви. Ре­гре­с­­сировала клиническая симптоматика в группе больных, получавших цик­лоферон, быст­рее, чем у не полу­чавших его: быстрее снижалась температура тела, исчезала обще­моз­говая симптоматика, сани­ровался ликвор. У больных ган­гли­онитом Гассерова узла и при поражении спинальных ганглиев быстрее исче­зали высыпания, боли, парестезии. У боль­ных, получавших цикло­фе­рон, было зна­чи­­тельное улучшение иммунологических показателей.

Динамика изменений иммунологических показателей была таковой, что в группе боль­ных, получавших циклоферон (основная группа), после лечения отме­ча­лось уве­ли­че­ние пока­зателей субпопуляций Т-лимфоцитов (общих, хелперов, су­прессоров) по срав­нению с паци­ентами, не получавшими циклоферон. Это важ­но, так как именно состояние Т-кле­точ­ного звена иммунитета во многом опре­де­ля­ло выздоровление.

^ ЦИКЛОФЕРОН В ЛЕЧЕНИИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

Вирусные гепатиты относятся к заболеваниям, которые в значи­тельной сте­пе­ни опре­­де­ляют заболеваемость и смертность во всем мире и рассматриваются ВОЗ как серь­езная про­блема в общественной охране здоровья, что обусловлено их гло­бальным рас­­про­­стра­не­нием, часто дли­тельным и тяжелым течением, не­бла­го­при­ятными близ­ки­ми и отдаленными последствиями. По частоте поражения насе­ле­ния вирусные гепатиты за­­ни­мают второе место после гриппа и ОРЗ, превосходя их значительно по дли­тель­нос­ти, тяжести, не говоря о воз­мож­ности затяжного, ре­ци­дивирующего течения с фор­ми­ро­ва­нием хронического процесса. Для успеш­но­го лечения пациента необходимо доста­точно полное представление о самой болез­ни, которое расширяется по мере прогресса на­уки и новых достижений в области ви­ру­со­логии и иммунологии. Современный этап изу­­чения этой проблемы на­зы­ва­ют «золотой эрой». Благодаря использованию совре­мен­ных методов моле­ку­ляр­ной биологии, раскрыты но­вые горизонты понимания этой инфек­ции. На сегодня от­кры­то и охарактеризовано 7 ви­дов вирусных гепатитов А, В, С, Д, Е, F, G и про­дол­жаются интенсивные исследования по иден­тификации других ви­ру­сов. Поя­ви­лись сообщения о вирусе ТТУ, который вызывает также гепатит. Вместе с тем, не­смот­ря на успехи, достигнутые в изучении гепатитов, проблема лечения тяже­лых, затяжных и хронических форм по-прежнему актуальна.

Успех лечения определяется прежде всего ранней госпитализацией и при­ме­не­ни­ем тех или других медикаментов в зависимости от стадии и тяжести пато­ло­ги­ческого про­цесса. Ле­че­ние больных вирусными гепа­титами должно быть инди­ви­дуальным, с уче­том этио­логического фактора, особенностей течения, сопутству­ю­щих и пере­не­сен­ных заболеваний.

Клинико-эпидемиологические особенности вирусного гепатита А опре­де­ля­ют ха­рак­­тер лечебных методов. При легких фор­мах медикаментозное лечение дол­жно быть мини­­маль­ным. В остром периоде достаточно базисной терапии, ко­то­рая включает гала­скорбин 0,5-1,0 г трижды в день, или аскорбиновую кислоту 0,05-0,1 г три раза в день, или аскорутин по 1-2 таблетки три раза в день, десен­си­би­ли­зирующие препараты – тавегил по 1-2 таблетки или диазолин по 0,05-0,1 г дважды в день, режим, диету.

В первые 7-10 дней желтушного периода до желтушного криза необ­ходимо соб­лю­дать пос­тельный, а затем полупостельный режим. Назна­чается полноценная кало­рий­ная диета, обо­гащенная витаминами. Основу ее составляет диета № 5 или № 5а в зави­си­мо­с­ти от стадии и тяжести болезни. Рекомендуется употребление до 2-2, 5 л жидкости в сут­ки. Необходимое количество витаминов обеспечивается употреблением све­жих фруктов, соков, овощей.

При среднетяжелой форме в большинстве случаев можно ограничи­ться ба­зис­ной те­­ра­­пи­ей. При интоксикации рекомендуется парентеральное применение дез­инток­си­ка­ци­онных сред­ств, которые обеспечивают выве­дение вредных мета­бо­ли­тов из крови, кор­рекцию водно-элек­тро­литного и кислотно-щелочного баланса. Вну­тривенно, медлен­но, 40 – 50 капель в ми­ну­ту, вводят 5% раствор глюкозы, раст­вор Рингера по 500 мл с до­пол­нением аскорбиновой кис­лоты. Раствор глю­ко­зы рекомендуется комбини­ровать с пре­па­ратами калия и инсулина – поля­ри­зу­ю­щая смесь, ко­торая включает 3,7 г калия хло­рида и 12 ед инсулина на 1 л 5% раст­вор глюкозы. При нарастании токсикоза коли­че­ство жидкости, которая вводится в вену, может быть увеличена до 1000-1500 мл, ино­гда в два приема. В более тяжелых слу­чаях показан реополиглюкин 200-400 мл.

Физиологическим и безопасным методом детоксикации является энтеро­сорб­ция, не име­ющая побочных эффектов, свойственных экстракорпоральным ме­то­дам. Ораль­ные сор­бен­ты (углеводные, кремнеземные, волокнистые, кос­точ­ко­вые) обеспечивают де­токсикацию ес­тественным путем – связывание и удаление из желу­дочно-кишечного трак­та раз­ных про­дук­тов нарушенного метаболизма, про­дук­тов распада – аммиака, фено­лов и других токси­че­с­ких веществ.

При холестатической форме заболевания действие энтеросорбентов на­прав­ле­но на усиление эвакуации желчных кислот из организма. Из сорбентов чаще все­го при­ме­ня­ются углеродные (СКН, карбосфер, карболонг), волокнистые (УВЕСОРБ), кремний­ор­гани­ческого ряда (энтеросгель, селикагель, полисорб, си­лард). Энтеросорбенты назна­ча­ют­ся за 1,5 – 2 часа до или после еды. Карбосфер наз­начается до 10 г, УВЕСОРБ по 0.5 г, полисорб по 0.7 г, энтеросгель по 40-60 мл трижды в день.

Сорбционная детоксикация способствует уменьшению слабости, кож­ного зу­да, улуч­ше­нию аппетита, уменьшению размеров печени, нормали­зации пока­за­те­лей били­ру­бина, АлАТ, АсАТ в сыворотке крови.

Вирусный гепатит В – одна из наиболее важных медико-социальных про­б­лем. По дан­ным ВОЗ, более 1/3 населения плане­ты уже было инфицировано ви­ру­сом гепа­ти­та В. 5% из них, 350 млн. человек, являются хроническими носи­те­ля­ми этой инфекции. Заболевае­мость на гепатит В на протяжении жизни больше сум­марной заболевае­мости корью, свинкой, поли­о­миелитом, коклюшем, краснухой.

Ежегодно в мире от патологии, связанной с этой болезнью, умирает около 2 млн че­ло­век. Из них ежегодно 100 тыс. от молниеносной формы, еще пол­мил­ли­о­на – острой ин­фек­­ции, около 700 тыс. – от цирроза и 300 тыс. – от карциномы пе­че­ни (Д.Львов, 1996).

В последнее время появились данные о мутантных вариантах НВV, которые име­­ют му­та­ции в области генома, которые подавляют экспрес­сию НВе-антигена. В таких слу­чаях боль­­ные остаются серонегативными по НВеАg, несмотря на ин­фек­ционность, ко­то­рая оста­ет­ся, и наличия анти­тел к НВеАg. Течение гепатита у анти-НВе-пози­тив­ных/НВеАg-негатив­ных более тяжелое и длительное. Поэтому чрезвычайно важно пре­ду­предить хронизацию па­то­логического процесса.

При легких формах ВГВ медикаментозное лечение проводится в объеме базисной терапии.

Для терапии среднетяжелых и тяжелых форм ВГВ применяется энтеро­сорб­ци­он­ная и парентеральная дезинтоксикация.

Целесообразно применение спленина – активного безбелкового препарата из се­ле­­зенки круп­ного рогатого скота. Спленин нормали­зует азотистый обмен, повы­ша­ет обез­вре­жи­ва­ю­щую функцию печени. Пре­парат назначается по 2 мл один раз в день вну­т­ри­мышечно 10-15 дней. Показано применение препаратов, которые сти­мулируют энер­ге­тические процессы в ге­патоцитах, антиоксидантных и мем­бран­стимулиру­ю­щих препа­ра­тов - рибоксин по 0, 2 г. три раза в день, цитохром С по 10 мг. внут­римышечно 10-14 дней.

В связи с тошнотой, рвотой назначаются регуляторы моторики желудочно-ки­шеч­но­го трак­та – церукал, мотилиум, препульсид. Целесооб­разно назначение фер­ментных пре­паратов, та­ких как фестал, энзистал, панзинорм-форте, мезим-фор­те, трифермент, пан­курмен, пан­кре­а­тин, креон. Эти препараты замещают де­фи­цит собственных фер­мен­тов, умень­шают на­груз­ку на пищеварительную сис­те­му, метеоризм. Их назначение осо­бен­но показано при сопут­ствующем поражении поджелудочной железы.

Медикаментозные средства, применяемые для лечения вирусных гепатитов, не всегда обес­печивают надежный терапевтический эффект. Основные трудности при лече­нии боль­ных вирусными гепатитами обус­ловлены отсутствием надежных средств эти­о­троп­ной тера­пии. Патогене­тическое лечение не всегда эффективно. Все это вызывает необ­ходимость по­ис­ка новых направлений в лечебной тактике у боль­ных вирусными ге­па­титами. В последние годы, благодаря интенсивным ис­сле­дованиям патогенеза вирус­ных гепатитов, выяснены мно­гие аспекты ме­ха­низ­мов формирования иммунного ответа при различных формах забо­лева­ния. Полу­чен­ные данные широко используются как для диагностики, так и для разработ­ки новых принципов терапии вирусных гепатитов.

Нарушения деятельности иммунной системы, проявляющиеся в виде вто­рич­ных им­му­но­дефицитов, корригируются прежде всего контролирующи­ми сис­те­ма­ми орга­низ­ма. Однако влияние их часто оказывается недостаточным и вызывает не­об­ходимость вме­шательства кли­ни­циста. Измене­ния иммунологической реак­тив­ности не только ука­зы­вают на нарушения от­дель­ных звеньев иммунного ста­ту­са, но и косвенно сви­де­тель­ству­ют о напряженности ком­пен­саторных воз­мож­но­стей всей иммунной системы. Весь­ма перспективным является воз­мож­ность акти­ва­ции факторов специфической и неспе­ци­фической резистентности организма. В этой связи широкие перспективы в плане по­вы­шения эффективности терапии боль­ных ви­рус­ными гепатитами открывает при­ме­не­ние наряду с экзогенными ин­тер­феронами, ис­поль­зо­ва­ние индукторов синтеза эндо­ген­но­го интерферона. Интер­фероновая система является «ава­рий­ной защитой», обя­за­тель­ным ком­по­нен­том иммунологической реактивности, опре­деля­ю­щим состояние противо­вирус­ного иммунитета и регуляцию ряда его функций в организме, таких как гипер­чув­ст­вительность замедленного типа, пролифе­рация и синтез ДНК, активность нор­маль­ных киллеров.

У больных вирусными гепатитами отмечается снижение уровня сыво­ро­точ­но­го интер­фе­рона и угнетение интерферонсинтезирующей активности лейкоцитов кро­ви. Ус­та­­нов­­лена обрат­ная коррелятивная связь между уровнем интерферона и тем­пом элиминации вируса из ор­ганизма, поэтому вполне обоснована воз­мож­ность применения ин­тер­ферона и стиму­ля­то­ров интерфероногенеза при лечении боль­ных вирусными гепа­ти­тами. Для тера­пии средне­тя­же­лых и тяжелых форм ВГВ применяются реком­бинант­ные альфа-2-интерфероны (лаферон, интрон А, реа­ферон). С каждым годом непрерывно уве­личивается число препаратов, обла­да­­ю­­щих интерфероностимулирующим, иммуно­мо­ду­лирующим дейст­вием. Эф­фек­тив­ность ле­че­ния при этом зависит от правильного под­бора препарата, непо­сред­ствен­но воз­дей­ству­ю­ще­го на этиопатогенетические меха­низмы, которые вызы­ва­ют развитие тяжелых, затяжных и хронических форм вирусного гепатита.

Одним из распространенных и изученных индукторов интерфероногенеза яв­­ля­ет­ся цик­лоферон, принадлежащий к классу акриданонов (камедон, неовир, цикло­ферон). Цик­ло­­фе­рон – уникальный аналог растительного алкалоида citrus gran­dis, обладающий про­лон­ги­ро­ванным противовирусным, противовос­па­ли­тель­ным и иммуномодули­рую­щим действием. Он осуществляет коррекцию иммун­но­го статуса организма, вос­станавливая ослабленную вы­ра­­ботку ин­терферона.

Препарат быстро проникает в кровь, практически не связывается с белками, ши­­роко рас­­пространяется в органах и тканях, в биологичес­ких жидкостях орга­низ­ма, 99% введенного препарата элиминируется поч­ками в неизмененном виде в течение 24 часов.

Препарат выпускается по 250 мг в виде 12,5% раствора в ампулах или по 250 мг лио­фи­лизированого порошка во флаконах, в упаковке - 5 штук.

Циклоферон обладает низкой токсичностью, не имеет побочного действия, хо­ро­шо соче­тается с традиционными терапевтическими средствами, харак­те­ри­зу­ет­ся пролон­гиро­ван­ным иммуномодулирующим действием.

Циклоферон активизирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нор­ма­ли­зу­ет баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров.

Циклоферон как иммунокорректор с противовирусным действием ре­ко­мен­ду­ется для ле­чения вирусных гепатитов А, В, С, дельта, смешанных форм гепатита и ВИЧ-инфекции. При этом необходимо учитывать степень активности пато­ло­ги­ческого процесса, ведущего синдрома болезни, фазы репликации и интоксикации.

Вирусный гепатит А, как правило, протекает остро, не выходя за рамки цик­ли­­чес­кого течения. Циклоферон рекомендуется назначать при затяжных формах ви­русного гепа­тита А. Наиболее целесообразным является введение по 0,25 - 0,5 (1-2 ампулы) от 5 до 10 инъекций на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 22, 24, 28 сутки. При необходимости возможно повторение курса через 10-14 дней.

В результате проводимого лечения с применением циклоферона насту­пает кли­ни­чес­кое улучшение, более быстро нормализуется пигментный обмен, актив­ность аланин­амино­­транс­фераз, быстрее наступает уменьшение размеров печени.

При наклонности вирусного гепатита В к затяжному течению, когда тра­ди­ци­он­ная ба­зис­ная терапия не дает удовлетворительного клинического эффекта, рекомен­ду­ет­ся наз­на­че­ние циклоферона – 12,5% стерильный раствор циклоферона по 2 мл внутри­мы­шечно 1 раз в день на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 13, 16, 19 день лечения. При этом отмечается поло­жительная динамика.

Применение у больных циклоферона позволяет сократить период обратного раз­­ви­тия ци­то­литического, холестатического и мезенхимально-воспалительного син­дрома. Пер­сис­тен­ция НВsАg у больных, получавших циклоферон, сохранилась у 26% больных – через 1 месяц после лечения, а через 3,6 месяцев НВ А в сы­во­рот­ке крови не опре­делял­ся, тогда как в груп­пе не получавших препарат, НВsАg че­рез 1,3,6, месяцев сохра­нял­ся у 50,25% больных. В груп­пе больных НВV, полу­чав­ших циклоферо