Реферат: И иммунотерапия инфекционных заболеваний

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА МИКРОБИОЛОГИИ, ВИРУСОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ


СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОПРОФИЛАКТИКА
И ИММУНОТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ


Учебно-методическое пособие





Минск БГМУ 2009

УДК 616.9–085.37 (075.8)

ББК 52.54 я 73

С 71

Рекомендовано Научно-методическим советом университета в качестве

учебно-методического пособия 22.04.2009 г., протокол № 8

Авторы: канд. мед. наук, доц. Т. А. Канашкова; канд. мед. наук, доц. Ж. Г. Шабан; канд. мед. наук, доц. Д. А. Черношей; канд. мед. наук, доц. И. А. Крылов

Рецензенты: зав. отделом эпидемиологии и иммунопрофилактики инфекционных заболеваний Белорусского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии, д-р мед. наук Н. Н. Полещук; зав. каф. эпидемиологии Белорусского государственного медицинского университета, д-р мед. наук, проф. Г. Н. Чистенко



С 71

Специфическая иммунопрофилактика и иммунотерапия инфекционных заболеваний : учеб.-метод. пособие / Т. А. Канашкова [и др.]. – Минск : БГМУ, 2009. – 84 с.

ISBN 978–985–528–082–9.

Посвящено актуальному направлению практической иммунологии — иммунопрофилактике и иммунотерапии инфекционных заболеваний. Описаны препараты для активной и пассивной иммунопрофилактики, принципы их применения и возможные осложнения, а также механизмы поствакцинального иммунитета
и факторы, влияющие на его формирование, даны принципы оценки качества иммунизации. Охарактеризованы достижения и проблемы иммунопрофилактики на современном этапе.

Предназначено для студентов 2-го курса всех факультетов.

УДК 616.9–085.37 (075.8)

ББК 52.54 я 73

Учебное издание


Канашкова Татьяна Александровна

Шабан Жанна Георгиевна

Черношей Дмитрий Александрович

Крылов Игорь Александрович


^ СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОПРОФИЛАКТИКА

И ИММУНОТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Учебно-методическое пособие


Ответственная за выпуск Т. А. Канашкова

В авторской редакции

Компьютерная верстка Н. М. Федорцовой

Корректор Ю. В. Киселёва


Подписано в печать 23.04.09. Формат 6084/16. Бумага писчая «Снегурочка».

Печать офсетная. Гарнитура «Times».

Усл. печ. л. 4,88. Уч.-изд. л. 4,67. Тираж 150 экз. Заказ 734.


Издатель и полиграфическое исполнение:

учреждение образования «Белорусский государственный медицинский университет».

ЛИ № 02330/0494330 от 16.03.2009.

ЛП № 02330/0150484 от 25.02.2009.

Ул. Ленинградская, 6, 220006, Минск.

ISBN 978–985–528–082–9 © Оформление. Белорусский государственный

медицинский университет, 2009
^ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АаКДС — адсорбированная (ацеллюлярная, бесклеточная) коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина

АДС — адсорбированный дифтерийно-столбнячный анатоксин

АДС-М — адсорбированный дифтерийно-столбнячный анатоксин
с уменьшенным содержанием антигенов

АД-М — адсорбированный дифтерийный анатоксин с уменьшенным
содержанием антигенов

АЕ — антитоксическая единица

АКДС — адсорбированная (цельноклеточная) коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина

Акт-ХИБ — вакцина против гемофильной инфекции

АПК — антигенпрезентирующие клетки

АС — столбнячный анатоксин

БЦЖ — вакцина против туберкулеза

БЦЖ-М — вакцина против туберкулеза с уменьшенным содержанием
антигена

ВГА — вирусный гепатит А

ВГВ — вирусный гепатит В

ГЗТ — гиперчувствительность замедленного типа

ГКГС — главный комплекс гистосовместимости

ГНТ — гиперчувствительность немедленного типа

ИДС — иммунодефицитное состояние

ИКК — иммунокомпетентные клетки

ИЛ — интерлейкины

ИП — иммунная прослойка

ИПВ — инактивированная полиомиелитная вакцина

ИФА — иммуноферментный анализ

КПК — комбинированная вакцина против кори, эпидемического паротита, краснухи

МЕ — международная единица

ОКИ — острая кишечная инфекция

ООИ — особо опасные инфекции

ОПВ — оральная полиомиелитная вакцина

ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция

РА — реакция агглютинации

РН — реакция нейтрализации

РПГА — реакция пассивной гемагглютинации

РПИ — расширенная программа иммунизации

РТГА — реакция торможения гемагглютинации

Тh — Т-лимфоциты-хелперы

ТКР — Т-клеточный рецептор

УФО — ультрафиолетовое облучение

CD-антиген — (англ. cluster of differentiation, cluster designation) кластер-дифференцировочный антиген

DLM — минимальная летальная доза

HBs-Аг — поверхностный антиген вируса гепатита В

антиHBs-Ат — антитела к HBs-антигену

Ig — иммуноглобулин

sIgA — секреторный иммуноглобулин А

TLR — (англ. Tool-like receptor) рецепторы распознавания
^ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЙ
«ИММУНОПРОФИЛАКТИКА» И «ИММУНОТЕРАПИЯ»

В результате контакта с микроорганизмами во время инфекционного заболевания развивается иммунитет к ним. Иммунопрофилактика позволяет выработать иммунитет до естественного контакта с возбудителем.

Иммунопрофилактика — метод индивидуальной или массовой
защиты населения от заболеваний путём создания или усиления искусственного иммунитета. Она подразделяется на неспецифическую и специфическую.

Неспецифическая иммунопрофилактика предполагает:

следование здоровому образу жизни (качественное полноценное питание, здоровый сон, режим труда и отдыха, двигательная активность, закаливание, отсутствие вредных привычек, благоприятное психоэмоциональное состояние);

активацию иммунной системы с помощью иммуностимуляторов.

Специфическая иммунопрофилактика — против конкретного
заболевания. Она может быть активная и пассивная.

^ Активная специфическая иммунопрофилактика — создание искусственного активного иммунитета путем введения вакцин. Используется для профилактики:

инфекционных заболеваний до контакта организма с возбудителем. При инфекциях с длительным инкубационным периодом активная иммунизация позволяет предупредить заболевание даже после заражения бешенством либо после контакта с больными корью или менингококковой инфекцией;

отравлений ядами (например, змеиными);

неинфекционных заболеваний: опухолей (например, гемобластозов), атеросклероза.

^ Пассивная специфическая иммунопрофилактика — создание искусственного пассивного иммунитета путём введения иммунных сывороток, -глобулинов или плазмы. Используется для экстренной профилактики инфекционных заболеваний с коротким инкубационным периодом у контактных лиц.

Иммунотерапия — метод лечения инфекционных заболеваний
путём создания или усиления искусственного иммунитета. Она подразделяется на неспецифическую и специфическую.

Неспецифическая иммунотерапия — использование иммунотропных препаратов в комплексной терапии различных инфекционных заболеваний (обычно хронических), а также неинфекционных заболеваний
(онкологических, аутоиммунных, предупреждение реакции отторжения трансплантата).

Специфическая иммунотерапия может рассматриваться как метод лечения заболеваний, основанный на использовании:

а) готовых антител:

антитоксических сывороток и -глобулинов — для лечения инфекционных заболеваний;

антитоксических сывороток — для лечения отравлений ядами (змеиными, пчелиными, ядовитых паукообразных);

препаратов конъюгатов специфических антител с изотопами, токсинами — для лечения новообразований;

антител с блокировочной активностью в отношении провоспалительных факторов — для терапии аутоиммунных заболеваний, профилактики и лечения кризов отторжения трансплантата.

б) убитых официнальных вакцин для лечения хронических инфекций (бруцеллёза, хронической дизентерии, хронической гонореи, стафилококковых, герпетических инфекций).

в) специфических аллергенов для лечения аллергических заболеваний путём десенсибилизации.
^ АКТИВНАЯ ИММУНОПРОФИЛАКТИКА
И ИММУНОТЕРАПИЯ

Активная иммунопрофилактика предполагает использование вакцин, содержащих антигены микроорганизмов и индуцирующих развитие
иммунного ответа в организме привитого.
Вакцины
Вакцины — иммунобиологические препараты для создания искусственного активного специфического иммунитета с целью профилактики инфекционных заболеваний (реже — отравлений ядами, опухолей, некоторых неинфекционных заболеваний).

^ Требования к вакцинам (критерии эффективности вакцин):

Иммуногенность (иммунологическая эффективность, протективность); в 80–95 % случаев вакцины должны создавать напряженный
и длительный специфический иммунитет, который эффективно защитит от заболевания, вызываемого «диким» штаммом патогена.

^ Напряженность иммунитета — состояние, при котором организм способен оставаться невосприимчивым к заболеванию. Практически
любой иммунитет можно преодолеть массивными дозами возбудителя.
И сделать это тем легче, чем больше времени прошло с момента последней иммунизации.

^ Длительность иммунитета — время, в течение которого сохраняется невосприимчивость.

Безопасность — вакцины не должны быть причиной заболевания или смерти, а вероятность поствакцинальных осложнений должна быть меньше, чем риск заболевания и постинфекционных осложнений; это особенно актуально для живых вакцин.

Ареактогенность — вакцины не должны вызывать сильные
поствакцинальные реакции. В инструкциях по применению вакцин определяется допустимая степень их реактогенности. Если частота сильных реакций превышает допустимый уровень, оговоренный в инструкции
к вакцине (обычно от 0,5 до 4 %), то эта серия изымается из употребления. Наиболее реактогенны убитые вакцины (одна из самых реактогенных — АКДС за счет коклюшного компонента); наименее реактогенны живые накожные вакцины.

Стабильность — сохранение иммуногенных свойств при производстве, транспортировке, хранении и применении вакцины.

Ассоциируемость — возможность одновременного применения антигенов нескольких микроорганизмов в составе комбинированных вакцин (КПК, АКДС, Тетраксим, Пентаксим). Ассоциированные вакцины позволяют одновременно иммунизировать против нескольких инфекций, уменьшить сенсибилизацию прививаемых, совершенствовать календарь прививок и удешевить процедуру иммунизации.

^ Проблема при создании ассоциированных вакцин — конкуренция антигенов. Ранее существовало мнение о жесткой конкуренции антигенов при их совместном введении и невозможности создания сложных комплексных вакцин. В настоящее время доказано, что при правильном подборе вакцинных штаммов в комплексных вакцинах можно избежать отрицательного действия их компонентов друг на друга. В организме существует огромное разнообразие субпопуляций лимфоцитов, обладающих разными видами специфичности. Практически каждый антиген может найти соответствующий клон лимфоидных клеток, способных к иммунному ответу. На практике все достаточно сложно: нужно учесть компартментализацию иммунного ответа, необходимость поляризации, недостаточно изученные механизмы общей и парциальной регуляции иммунного ответа. Кроме того, существуют проблемы физико-химической совместимости и долговременной стабильности ассоциированных вакцин.

Стандартизуемость — должны легко дозироваться и отвечать международным стандартам.

Практические соображения — относительно низкая цена вакцины, удобство применения.

Критерии эффективности вакцин должны соблюдаться всеми производителями. При создании новых вакцин руководствуются гипотетическим понятием «идеальной вакцины».

«Идеальная вакцина» должна соответствовать следующим
требованиям:

высокая иммуногенность: должна индуцировать иммунитет напряженный, длительный (лучше пожизненный), без бустерных вакцинаций;

содержание только протективных антигенов. Термин «протективный антиген» применяют по отношению к молекулярным структурам возбудителя, которые при введении в организм способны индуцировать протективный эффект — невосприимчивость организма к заражению. Протективные антигены не всегда бывают иммуногенны, чаще — наоборот;

полная безопасность: не способна вызвать заболевание и поствакцинальные осложнения;

ареактогенность: отсутствие сильных поствакцинальных реакций;

хорошая стандартизуемость и удобство применения: введение раннее, пероральное, без разведения;

стабильность при хранении;

хорошая ассоциируемость: одна инъекция препарата должна
индуцировать иммунитет против всех инфекций.

С точки зрения молекулярной и клеточной иммунологии вакцина должна удовлетворять следующим требованиям:

а) активировать вспомогательные клетки (макрофаги, дендритные клетки, клетки Лангерганса), участвующие в процессинге и представлении антигена, формировать микроокружение и поляризацию, необходимые для протективного ответа, т. е. содержать структуры, распознаваемые АПК;

б) содержать протективные эпитопы для Т- и В-лимфоцитов;

в) эффективно презентироваться: легко подвергаться процессированию, эпитопы должны взаимодействовать с антигенами ГКГС;

г) индуцировать образование регуляторных, эффекторных клеток
и клеток иммунологической памяти.
^ Классификации вакцин
I. По составу:

моновакцины — содержат антигены одного серовара (вакцины против туберкулеза, ВГВ);

поливакцины (поливалентные) — содержат антигены нескольких сероваров (вакцины против гриппа, полиомиелита, пневмококковых инфекций, лептоспироза);

ассоциированные (комбинированные, комплексные, многокомпонентные) — содержат антигены нескольких видов (КПК, АКДС,
Тетраксим, Пентаксим) или одного вида в нескольких вариантах (корпускулярный + химический в противохолерной вакцине).


^ II. По цели применения:

А. Вакцины для профилактики инфекционных заболеваний:

В плановом порядке, согласно календарю прививок, всем лицам, указанным в календаре и не имеющим противопоказаний.

Календарь прививок — инструктивно-нормативный документ, который издается в виде приказа Министерства здравоохранения и регламентирует виды прививок, эпидемиологически оправданные в настоящее время. Календарь прививок периодически пересматривается, исходя из эпидемической ситуации и экономических возможностей государства.

Проведение вакцинации в Республике Беларусь в настоящее время регламентируется приказом Министерства здравоохранения № 913
«О совершенствовании организации проведения профилактических прививок» от 05.12.2006 г., который включает:

а) календарь плановых профилактических прививок — регламентирует наименования прививок против 9 инфекций (в г. Минске — против 11), наименования вакцин, возраст вакцинируемых (см. прил. 1).

б) календарь прививок по эпидемическим показаниям — регламентирует наименования прививок, контингенты, подлежащие прививкам,
сроки вакцинации и ревакцинации;

в) инструкцию об организации проведения профилактических прививок.

По эпидемическим показаниям в календаре прививок Республики Беларусь предусмотрена вакцинация против бешенства, бруцеллеза, брюшного тифа, ВГА, ВГВ, гриппа, дифтерии, желтой лихорадки, клещевого энцефалита, кори, краснухи, лептоспироза, менингококковой инфекции, полиомиелита, сибирской язвы, туляремии, чумы, эпидемического паротита.

По эпидемическим показаниям прививки делают:

контактным лицам в очагах при возникновении вспышки вакциноуправляемой инфекции;

группам риска накануне эпидемии гриппа (напр., медработникам, группам высокого риска неблагоприятных последствий заболевания);

группам риска при высокой опасности заражения ВГВ (например, членам семей-носителей HBs-Аг или больных ВГВ);

профессиональным группам риска (напр., вакцинация против ВГВ студентов медуниверситетов);

выезжающим в неблагополучные регионы и страны с широким распространением заболевания (напр., вакцинация против клещевого
энцефалита).

«Туровая» вакцинация с целью допривить неохваченные вакцинацией группы населения. В 2008 г. в Беларуси проводилась «туровая» вакцинация против краснухи ранее не привитым женщинам детородного возраста.

Вакцинация на коммерческой основе проводится по желанию граждан против инфекций, не входящих в календарь профилактических прививок: пневмококковой инфекции, ветряной оспы, клещевого энцефалита, папилломавируса (в Городском центре вакцинопрофилактики по
адресу: ул. Якубовского, 53 и в коммерческих медцентрах).

^ Б. Вакцины для лечения инфекционных заболеваний:

Для лечения хронических инфекций — подкожное введение инактивированных лечебных официнальных вакцин в период ремиссии заболевания. Этот подход может быть использован для лечения хронической гонореи, дизентерии, стафилококковой инфекции, брюшного тифа, бруцеллеза, герпетической инфекции. Важным требованием специфической активной иммунотерапии является правильный выбор для каждого больного рабочей дозы вакцины. Большие дозы препарата могут оказать иммунодепрессивное действие и вызвать рецидив заболевания, а малые не дают необходимого эффекта.

Для неспецифической стимуляции иммунной системы:

а) в прошлом наиболее распространенной вакциной при лечении
различных заболеваний была вакцина БЦЖ, неспецифически стимулирующая лимфоретикулярную систему легких, печени, селезенки. В настоящее время существенные побочные эффекты ограничивают ее широкое клиническое применение (разрешена к применению в некоторых странах при раке мочевого пузыря);

б) в последние годы делается акцент на использование поливалентных препаратов, обладающих одновременно свойствами и иммуностимулятора, и вакцины. Препараты, содержащие лизаты (бронхомунал,
ИРС-19, имудон) или рибосомы и протеогликаны (рибомунил) наиболее распространенных возбудителей инфекций носоглотки и респираторного тракта, оказывают влияние на систему местного иммунитета и повышают уровень IgA в слюне. Они используются при лечении хронических рецидивирующих инфекций носоглотки и респираторного тракта, особенно у детей, а также при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта.

^ III. По способу введения в организм вакцины делят на накожные, внутрикожные, подкожные, внутримышечные, интраназальные, пер-оральные.

Выбор метода иммунизации зависит от иммуногенности вакцины
и степени ее реактогенности. При вакцинации может быть использован безыгольный инъектор — аппарат для в/к или п/к введения вакцин, путем подачи их под давлением тонкой струей, способной пронизывать кожу.

Накожно вводятся сильнореактогенные живые вакцины против ООИ. Место введения:

наружная поверхность плеча на границе верхней и средней трети (чумная, туляремийная, сибиреязвенная, бруцеллезная);

середина внутренней поверхности предплечья (чумная).

Внутрикожно вводятся сильнореактогенные живые бактериальные вакцины. Место введения — наружная поверхность плеча на границе верхней и средней трети (БЦЖ, чумная).

Подкожно вводятся живые (коревая, паротитная, краснушная, против желтой лихорадки и др.) и все инактивированные вакцины. В подкожной клетчатке мало нервных волокон и кровеносных сосудов; антигены депонируются в месте введения и медленно резорбируются. Место введения:

подлопаточная область;

наружная поверхность плеча на границе верхней и средней трети;

передненаружная поверхность средней трети бедра.

Внутримышечно — предпочтительный путь для введения сорбированных вакцин (АДС, против ВГВ и др.). Хорошее кровоснабжение мышц гарантирует максимальную скорость выработки иммунитета и максимальную его интенсивность, поскольку большее число иммунных клеток имеет возможность «познакомиться» с вакцинными антигенами. Место введения:

детям до 18 мес. — передненаружная поверхность верхней части бедра;

детям старше 18 мес. и взрослым — дельтовидная мышца.

^ Вводить вакцины в верхненаружный квадрант ягодицы крайне не рекомендуется! Во-первых, у новорожденных и детей раннего возраста ягодичная область бедна мышечной тканью и состоит преимущественно из жировой. При попадании вакцины в жировые ткани возможно снижение иммуногенности вакцины. Во-вторых, любая инъекция в ягодичную область сопровождается риском повреждения седалищного и других нервов.

Интраназально путем распыления в носовые ходы (реже — из шприца без иголки) вводится живая гриппозная вакцина.

Перорально вводится живая полиомиелитная вакцина (ОПВ).

^ IV. По кратности введения различают вакцины:

вводимые однократно — все живые, кроме полиомиелитной;

с последующими бустерными иммунизациями и ревакцинациями: инактивированные, субъединичные, анатоксины, рекомбинантные.

^ V. По происхождению вакцины для профилактики инфекционных
заболеваний разделяют на используемые в настоящее время и перспективные.

А. Используемые в настоящее время вакцины (табл. 1) получают из микроорганизмов, продуктов их жизнедеятельности или из их антигенов:

Живые (аттенуированные) вакцины — вакцины, у которых
биологическая активность не инактивирована, но способность вызвать
заболевание резко снижена. Живые вакцины готовят на основе ослабленных (аттенуированных) живых штаммов микроорганизмов со сниженной вирулентностью, но сохраненными антигенными и иммуногенными свойствами.

^ Пути получения вакцинных штаммов для приготовления живых
вакцин:

отбор мутантов с ослабленной вирулентностью: так были получены первые вакцины против ООИ;

экспериментальное снижение вирулентных свойств возбудителей при культивировании в неблагоприятных условиях (например, авирулентный штамм M. bovis (БЦЖ-вакцина) получен при культивировании вирулентного штамма на среде с желчью);

длительное пассирование возбудителей через организмы маловоспримчивых животных (получение Пастером первой антирабической
вакцины);

генетическое скрещивание авирулентного и вирулентного штаммов вируса гриппа и полученние авирулентного рекомбинанта;

использование штаммов, вирулентных для других видов, но авирулентных для человека: вирус осповакцины защищал человека от заболевания натуральной оспой.

В настоящее время для получения живых вакцин популярен принцип «обратной вакцинологии». Последовательные этапы современной аттенуации представлены на рис. 1.

Выяснение основ патогенности возбудителя



Идентификация основных факторов патогенности
(ФП)/механизмов рецепции, репродукции



Картирование их в геноме



Расшифровка последовательности генов ФП или всего генома



Внесение множественных направленных мутаций в геном микроорганизма (блокирование отдельных ФП, этапов жизненного цикла)


Рис. 1. Технология современной аттенуации


Живые вакцины содержат наибольшее количество различных микробных антигенов, обеспечивают нарастающее антигенное воздействие, которое длится сутки или недели. В организме привитого вакцинный штамм размножается и вызывает вакцинальную инфекцию, в норме — легкую (без выраженных клинических симптомов) и непродолжительную (5–8 дней).

Живые вакцины высоко иммуногенны. Размножение вакцинного штамма в организме обеспечивает напряженный и довольно длительный (иногда пожизненный) иммунитет, иногда требуется лишь одна ревакцинация. В тканях, где происходит размножение вакцинного штамма, развивается местный иммунитет. Так, при иммунизации живым аттенуированным вирусом полиомиелита в носоглотке устанавливается высокий
уровень sIgA. Иногда поствакцинальный иммунитет носит нестерильный характер, т. е. при сохранении вакцинного штамма возбудителя в организме (БЦЖ).

Утрата вирулентности у вакцинных штаммов закреплена генетически, однако у лиц с иммунодефицитами они способны вызывать инфекции, тяжесть которых зависит от степени повреждения иммунной системы. Помимо этого возможна реверсия к «дикому» фенотипу или формирование вирулентного фенотипа вследствие мутаций исходного штамма. Это может привести к заболеванию вакцинируемого. Частота таких осложнений очень низкая, однако иммунодефицитное состояние (на фоне иммуносупрессивной терапии, химиотерапии опухолей, при СПИДе и др.)
является противопоказанием к введению живых вакцин.

У живых вакцин выражены аллергенные свойства, они плохо ассоциируются и трудно стандартизуются, требуют строгого соблюдения «холодовой цепи». При несоблюдении условий хранения возможна гибель вакцинного штамма. Для лучшей сохранности живые вакцины выпускают в сухом виде, кроме полиомиелитной, которую изготавливают в жидком виде. Живые вакцины вводят различными методами, кроме в/м.

^ Примеры живых вакцин: вакцины для профилактики гриппа, краснухи, кори, эпидемического паротита, полиомиелита (ОПВ), ООИ (желтой лихорадки, чумы, туляремии, бруцеллеза, сибирской язвы, натуральной оспы), туберкулеза.

Инактивированные (убитые) вакцины: корпускулярные, химические, конъюгированные, расщепленные субвирионные и субъединичные вакцины. Вводятся п/к или в/м.

Корпускулярные вакцины получены из цельных вирусов (цельновирионные) или бактерий (цельноклеточные), у которых прекращена биологическая способность к росту или репродукции. Они представляют собой целые бактерии или вирусы, инактивированные химическим или физическим воздействием, при этом протективные антигены
сохраняются. Затем вакцины очищают от балластных веществ, консервируют тиомерсалом.

По иммуногенности корпускулярные вакцины уступают живым: через 10–14 дней индуцируют иммунный ответ продолжительностью до года. Слабая иммуногенность связана с денатурацией антигенов в процессе приготовления. Для повышения иммуногенности используют сорбцию на адъювантах и бустерные иммунизации.

Корпускулярные вакцины хорошо ассоциируются, стабильны и безопасны. Они не вызывают заболеваний, так как реверсия и приобретение вирулентности невозможны. Корпускулярные вакцины высокореактогенны, вызывают сенсибилизацию организма и индуцируют аллергические реакции. Выпускаются в жидком и сухом виде. Они не так чувствительны к условиям хранения, как живые вакцины, но после замерзания их нельзя использовать.

^ Примеры корпускулярных вакцин: цельноклеточные — коклюшная (как компонент АКДС), холерная, лептоспирозная, брюшнотифозная; цельновирионные — антирабическая, противогриппозная, противогерпетическая, против клещевого энцефалита, ИПВ, вакцина против ВГА.

Химические вакцины — выделенные из бактериальной биомассы вещества определённой химической структуры. Преимущество
таких вакцин заключается в снижении количества балластных веществ
и снижении реактогенности. Такие вакцины легче поддаются ассоциации.

Недостаток химических вакцин, содержащих полисахаридные Т-независимые антигены, — независимость от рестрикции по антигенам ГКГС.

^ Примеры химических вакцин: против пневмококковой (Пневмо-23), менингококковой инфекций, брюшного тифа, дизентерии.

Конъюгированные вакцины — комбинации бактериальных полисахаридов с иммуногенным белком-носителем (обычно анатоксином другого типа микроорганизмов).

Некоторые бактерии (гемофильная палочка, пневмококки) имеют
антигены, которые плохо распознаются иммунной системой детей. В современных вакцинах полисахариды конъюгируют с иммуногенным белком-носителем, хорошо распознаваемым иммунной системой ребёнка.
В результате иммуногенность конъюгированных вакцин повышается,
а при их введении индукцируется Т-клеточная иммунологическая память.

^ Примеры конъюгированных вакцин: Акт-Хиб — вакцина для профилактики гемофильной инфекции (конъюгирована со столбнячным анатоксином), Превенар — вакцина для профилактики пневмококковой инфекции (конъюгирована с дифтерийным анатоксином).

Расщепленные субвирионные (сплит-вакцины) содержат поверхностные антигены и набор внутренних антигенов вирусов гриппа. Благодаря этому сохраняется их высокая иммуногенность, а высокая
степень очистки обеспечивает низкую реактогенность, и следовательно, хорошую переносимость и небольшое количество нежелательных реакций. Большинство сплит-вакцин разрешено использовать у детей
с 6-месячного возраста.

^ Примеры сплит-вакцин: вакцины против гриппа (Ваксигрипп, Бегривак, Флюарикс).

Субъединичные вакцины (молекулярные) — протективные эпитопы (определенные молекулы) бактерий или вирусов. Преимущество субъединичных вакцин в том, что из микробных клеток выделяются иммунологически активные субстанции — изолированные антигены. При введении в организм растворимые антигены быстро рассасываются, поэтому для повышения напряженности иммунитета их сорбируют на адъювантах. Иммуногенность субъединичных вакцин выше, чем корпускулярных, но меньше, чем живых. Они малореактогенны, стабильны, легче подвергаются стандартизации, их можно вводить в виде ассоциированных препаратов.

^ Примеры субъединичных вакцин: вакцины против гриппа (Гриппол, Инфлювак, Агриппол), ацеллюлярная (бесклеточная) коклюшная вакцина.

Анатоксины — препараты, полученные из бактериальных экзотоксинов, полностью лишенные токсических свойств, но сохранившие антигенные и иммуногенные свойства.

Для получения экзотоксинов возбудителей токсинемических инфекций выращивают в жидких питательных средах для накопления экзотоксина, фильтруют через бактериальные фильтры для удаления микробных тел, инактивируют воздействием 0,04%-ного формалина при 37 ºС в течение 1 мес. Полученный анатоксин проверяют на стерильность, безвредность и иммуногенность. Затем нативные анатоксины очищают от балластных веществ, концентрируют и сорбируют на адъювантах. Адсорбция значительно повышает иммуногенность анатоксинов.

Анатоксины вводят в/м или п/к. Они индуцируют образование антитоксических антител и обеспечивают развитие иммунологической памяти, формируя напряженный, длительный (4–5 лет и более) иммунитет. Они безопасны, малореактогенны, хорошо ассоциируются, стабильны, выпускаются в жидком виде.

^ Примеры анатоксинов. Адсорбированные высокоочищенные концентрированные анатоксины применяются только для профилактики бактериальных инфекций, при которых основным фактором патогенности возбудителя является экзотоксин (дифтерии, столбняка, реже — ботулизма, газовой гангрены, стафилококковой инфекции).

Рекомбинантные генно-инженерные субъединичные вакцины получают методами генной инженерии с использованием рекомбинантной ДНК-технологии: гены вирулентного микроорганизма, отвечающие за синтез протективных антигенов, встраивают в геном носителя-вектора. Векторный микроорганизм продуцирует белки, кодируемые встроенным геном. Такая технология позволяет использовать для иммунизации очищенные протективные антигены. При этом исключается введение других микробных антигенов, которые не являются протективными, но могут индуцировать реакцию гиперчувствительности или обладать иммунодепрессивным действием.

Сегодня широко используются высокоиммуногенные рекомбинантные вакцины для профилактики ВГВ, полученные на основе клеток дрожжей-сахаромицетов, в геном которых встроен ген, кодирующий синтез HBs-Аг (рис. 2). В результате экспрессии вирусного гена дрожжи продуцируют HBs-Аг, который затем очищается и связывается с адъювантом.

Встраивание гена вируса гепатита В, детерминирующего
синтез HBs-Aг, в геном дрожжевой клетки



Манифестация гена



Синтез дрожжевой клеткой HBs-Aг



Лизис клеток, очистка HBs-Aг



Сорбция на адъюванте



Вакцина, содержащая HBs-Aг, но не содержащая
вирусных частиц или их фрагментов


Рис. 2. Получение рекомбинантной вакцины для профилактики гепатита В.


^ Таблица 1

Сравнительная характеристика инактивированных вакцин

Признак

Живые

Инактивированные

Анатоксины

Рекомби-нантные

корпускулярные

химические, конъюгированные, сплит, субъединичные

Иммуногенность

высокая

низкая

низкая у химических, у остальных — высокая

высокая

высокая

Безопасность

неполная

полная

полная

полная

полная

Реактогенность

высокая

высокая

низкая

низкая

низкая

Стабильность

низкая

высокая

высокая

высокая

высокая

Ассоциируемость

низкая

низкая

высокая

высокая

низкая

Стандартизуемость

низкая

низкая

высокая

высокая

высокая

Примечание: курсивом выделены преимущества каждого типа вакцин.


^ Б. Перспективные вакцины:

Рекомбинантные векторные вакцины. Вектор — микроорганизм, который не является причиной болезни у человека и используется
в качестве носителя для транспорта в организм человека генов, кодирующих антигены патогенов. В качестве вектора могут использоваться дрожжевые клетки, безопасные для человека вирусы (вирус осповакцины,
вирус птичьей оспы, аденовирусы животных), бактерии, плазмиды.

Ген, отвечающий за антигенные свойства микроорганизма, встраивают в геном вектора. Векторные микроорганизмы размножаются в организме привитого, индуцируя иммунитет против носителя и тех возбудителей, чьи гены встроены в геном. При применении векторных вакцин существует опасность: возможная патогенность носителя для лиц с иммунодефицитами. В перспективе предполагается использовать векторы,
в которые встроены не только гены, контролирующие синтез антигенов возбудителя, но и гены, кодирующие различные медиаторы иммунного ответа (интерфероны, интерлейкины).

Кассетные (экспозиционные) вакцины — один из вариантов генно-инженерных. Носитель антигенности в такой вакцине — белковая структура, на поверхности которой экспонируются специально
отобранные, обладающие высокой антигенностью и необходимые для формирования специфического иммунитета детерминанты, введенные генно-инженерным или химическим путем.

Синтетические пептидные вакцины — искусственно синтезированные из аминокислот пептидные фрагменты, соответствующие антигенным детерминантам микроорганизмов. Они индуцируют иммунный ответ узкой специфичности.

^ Получение синтетических пептидных вакцин:

выявление главной детерминанты (эпитопа протективного антигена), ответственной за иммуногенность и расшифровка ее структуры;

проведение химического синтеза пептидных последовательностей эпитопа;

химическая сшивка эпитопа с полимерным носителем.

^ Экспериментальные синтетические вакцины получены против дифтерии, холеры, стрептококковой инфекции, пневмококковой инфекции, сальмонеллезной инфекции, ВГВ, гриппа, клещевого энцефалита.

^ Преимущества синтетических вакцин:

не содержат микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, имеют высокую степень стандартности;

исключаются трудности культивирования микроорганизмов
и хранения вакцин;

безопасны, так как отсутствует возможность реверсии в вирулентную форму и остаточная вирулентность ввиду неполной инактивации;

использование 1–2 иммуногенных белков вместо целого микроорганизма обеспечивает формирование специфического иммунитета и устраняет образование антител к другим антигенам, что обеспечивает самую низкую реактогенность;

иммунный ответ направлен к определенным детерминантам, это позволяет избежать индукции T-супрессоров и образования аутоантител, что может произойти при иммунизации целым антигеном;

использование полимерных носителей позвол