Реферат: Учебно-методическое пособие Минск 2007 удк 616-053. 2-097(075. 8)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА МИКРОБИОЛОГИИ, ВИРУСОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ


Л. П. Титов, Е. Ю. Кирильчик, Т. А. Канашкова


ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ, РАЗВИТИЯ
И ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ДЕТСКОГО ОРГАНИЗМА


Учебно-методическое пособие






Минск 2007


УДК 616–053.2–097(075.8)

ББК 57.31 я 73

Т 45


Утверждено Научно-методическим советом университета
в качестве учебно-методического пособия 24.04.2007 г., протокол № 8


Рецензенты: д-р мед. наук, проф. А. В. Сукало; д-р биол. наук, проф. Б. А. Слука


Титов, Л. П.

Т 45 Особенности строения, развития и функционирования иммунной системы детского организма : учеб.-метод. пособие / Л. П. Титов, Е. Ю. Кирильчик, Т. А. Канашкова. – Минск : БГМУ, 2007. – 28 с.

ISBN 978-985-462-762-5.

Отражены основные закономерности формирования и функционирования иммунной системы детского организма в пре- и постнатальный периоды жизни. Рассматриваются основные критические периоды развития иммунной системы детского организма и иммунологические отношения матери и плода.

Предназначается студентам педиатрического факультета 2–6-го курсов.


УДК 616–053.2–097(075.8)

ББК 57.31 я 73


ISBN 978-985-462-762-5 © Оформление. Белорусский государственный

медицинский университет, 2007




^ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ


CD — cluster of differentiation/designation (кластер дифференцировки)

ГКГС — главный комплекс гистосовместимости

ЕКК — естественные киллерные клетки

ИЛ — интерлейкин

ИФН-γ — интерферон-γ

КОЕ-ГМ — колониеобразующая единица гранулоцитарно-макрофагального ряда

ТКР — Т-клеточный рецептор

Тх1 типа — Т-хелперы 1-го типа

Тх2 типа — Т-хелперы 2-го типа

ФНО-α — фактор некроза опухолей-α




^ ИММУННАЯ СИСТЕМА ДЕТСКОГО ОРГАНИЗМА


Развитие индивидуума в онтогенезе происходит в соответствии со свойственной ему стратегией генома, т. е. совокупностью и особенностями реализации генетической информации, закрепленной предшествующей эволюцией и унаследованной от родителей. В соответствии с этим в определенные периоды формирования индивидуума происходят события, включающие/выключающие механизмы регуляции определенных групп генов иммунной системы, ответственных за морфофункциональное становление, единство, эффекторную и регуляторную эффективность неспецифических и специфических процессов иммунологического надзора и противоинфекционного иммунитета.

Наиболее важными, с этой точки зрения, в развитии иммунной системы человека являются внутриутробный и детский периоды.

^ ЗАКЛАДКА И ФОРМИРОВАНИЕ ОРГАНОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Фетальная печень играет важную роль в кроветворении плода и по своей функции вполне может рассматриваться как орган иммунной системы. В фетальной печени и кровяных островках желточного мешка на 3–8-й неделе эмбриогенеза появляются первые стволовые клетки. Наибольшее значение данный орган имеет для развития, созревания и дифференцировки В-клеток.

Костный мозг закладывается на 4–5-й неделе эмбриогенеза и с этого времени выполняет все функции центрального органа иммунитета.

Тимус формируется в области 3–4-го глоточных карманов. Его закладка происходит на 4–5-й неделе. К 6-й — тимус характеризуется эпителиальной структурой, на 7–8-й — заселяется лимфоцитами, а к концу 12-й — его формирование завершается.

Селезенка закладывается на 5–6-й неделе.

Кроме того, на 5–6-й неделе происходит закладка лимфатических узлов и других вторичных лимфоидных органов. Несколько позже, на 9–14-й неделе, закладываются миндалины (вначале нёбная и глоточная), затем начинают развиваться лимфоидные узелки аппендикса и лимфоидные бляшки тонкой кишки (14–16-я), языка (24–25-я) и трубные миндалины (28–32-я). Закладка лимфоидных образований происходит под эпителием пищеварительной трубки в виде скопления эпителия, трансформирующегося затем в ретикулярную ткань. Именно в эту ткань впоследствии и заселяются лимфоидные клетки и их предшественники. Окончательное формирование первичных и вторичных лимфоидных органов заканчивается в постнатальном периоде (табл. 1).

^ Таблица 1

Этапы развития центральных и периферических органов
иммунной системы детского организма

^ Орган, структура

Закладка органа

(лимфоидного образования), нед. эмбриогенеза

Появление лимфоидных узелков, нед. эмбриогенеза

^ Появление центров размножения
в лимфоидных узелках

Костный мозг

4–5

—

—

Тимус

4–5

—

—

Окончание табл. 1

^ Орган, структура

Закладка органа

(лимфоидного образования), нед. эмбриогенеза

Появление лимфоидных узелков, нед. эмбриогенеза

^ Появление центров размножения в лимфоидных узелках

Нёбные миндалины

9–12

18–22

1–2 год жизни

Глоточная миндалина

12–14

После рождения

То же

Язычная миндалина

24–25

32–34

»

Трубные миндалины

28–32

После рождения

»

Лимфоидные бляшки

14–16

16–20

3 месяца после рождения

Лимфоидные узелки в слизистой оболочке внутренних органов

16–18

20–22

Новорожденные

Аппендикс

14–16

16–20

2 недели после рождения

Лимфатические узлы

5–6 и позже

20–22 и позже

1 год жизни

Селезенка

5–6

16–20

То же


^ Особенности формирования органов иммунной системы в онтогенезе:

ранняя закладка органов иммунной системы в эмбриогенезе;

морфофункциональную основу паренхимы органов составляет лимфоидная ткань;

к моменту рождения основные органы достигают достаточной для развития адекватного адаптивного иммунного ответа зрелости;

интенсивное увеличение массы органов (особенно вторичных) в детском и подростковом возрасте (табл. 2);

выраженная вариабельность массы лимфоидной ткани и количественного содержания клеток иммунной системы (полиморфно- и мононуклеарных фагоцитов, лимфоцитов) в популяции детей и взрослых (варьируется в 2–3 раза);

ранняя возрастная инволюция (старение) лимфоидной ткани, особенно тимуса, замещение ее соединительной и жировой тканями.

^ Таблица 2

Эволюция массы органов иммунной системы и лимфоидных образований
у детей разных возрастов

Возраст

Масса органов, г

Тимус

Селезенка

Лимфоидные образования

Новорожденные

15,5

0,5

1,4

1–5 лет

25,7

44,0

11,4

6–10 лет

29,4

52,0

14,25

11–15 лет

29,41

96,0

12,0


Сохранение морфофункциональных свойств и функции органов иммунной системы, сбалансированность главных звеньев — основа обеспечения долголетия индивидуума.

Лимфоциты. Кроветворные стволовые клетки в процессе эмбрионального развития человека первоначально возникают в желточном мешке, затем мигрируют в зародышевую печень, оттуда — в тимус и костный мозг. У 4-месячного плода костный мозг становится основным местом кроветворения. Впервые лимфоциты появляются:

в крови — на 7–8-й неделе;

тимусе — 8-й;

лимфатических узлах — 10-й;

селезенке — 11-й;

слизистой оболочке кишечника — 12-й;

пейеровых бляшках — 15–16-й неделе.

Содержание лейкоцитов в крови плода на 12-й неделе составляет 1000 кл./мл, а на 25-й — 25 000 кл./мл.

^ ФОРМИРОВАНИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ
РЕЗИСТЕНТНОСТИ В ОНТОГЕНЕЗЕ

Неспецифические механизмы иммунной системы играют первостепенную роль в защите организма ребенка на ранних этапах онтогенеза. Они включают гуморальные и клеточные факторы.

В эмбриональном периоде общая активность системы комплемента плода по классическому пути выявляется уже на 6–8-й неделе и составляет около 60 % таковой у взрослого человека, а активность альтернативного пути — примерно 35–50 %. Соответственно выявляется и гемолитическая активность отдельных компонентов — С1–С9, а также факторов альтернативного пути данной системы — В, I, Р, Н. Основную роль в биосинтезе компонентов комплемента выполняет печень.

Содержание фибронектина (компонента внеклеточного матрикса) у плода составляет 50 % концентрации у взрослых. Он выполняет важную защитную функцию. При снижении его биосинтеза у детей развиваются респираторные инфекции, респираторный дистресс-синдром, бактериемия и сепсис.

Биосинтез цитокинов (интерферонов и некоторых интерлейкинов) отмечается на 10-й неделе и также составляет 40–50 % от уровня взрослых.

Фагоцитарная функция гранулоцитов плода созревает к 12-й неделе беременности и, как правило, носит незавершенный характер. Это обусловлено сниженным хемотаксисом, а также несовершенством внутриклеточных механизмов бактерицидности.

Система мононуклеарных фагоцитов (моноциты, макрофаги) плода в это время также функционально неполноценна.

Одним из важнейших факторов естественного иммунитета являются дендритные клетки (ДК). У плода и новорожденных они характеризуются выраженной недостаточностью антигенпрезентирующей функции и способности стимулировать CD4+Tх1 типа. ДК нуждаются в поступлении в организм микроорганизмов и их компонентов, которые стимулируют их созревание и повышают продукцию цитокинов (ИЛ-12), поддерживающих развитие Tх1 типа. Определенную роль в этом играет полиморфизм рецепторов, способных распознавать паттерны патогенности микроорганизмов — TLRs и CD14. Уровень экспрессии этих рецепторов на мембране клеток естественного иммунитета и наличие в окружающей среде компонентов микробного происхождения (ЛПС, РНК, ДНК, пептидогликанов) обеспечивают постоянную стимуляцию ДК, более эффективное созревание и способствуют «обучению» CD4+Tх1 типа, повышают их количественное содержание и функциональную активность.

Функция естественных киллеров также характеризуется низким уровнем активности и малоэффективна.


^ ФОРМИРОВАНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ КОМПЕТЕНТНОСТИ.

В-СИСТЕМА ЛИМФОЦИТОВ ПЛОДА

Пре-В-лимфоциты выявляются у плода в фетальной печени на 8-й неделе беременности. Экспрессия В-лимфоцитами sIgM проявляется на 10-й неделе. Фетальные В-клетки экспрессируют только молекулы IgM, без экспрессии — IgD. Экспрессия sIgA, IgG и IgD определяется с 11–12-й недели беременности. В этот же период отмечается повышенная экспрессия В-лимфоцитами молекулы CD5.

В-лимфоциты новорожденных дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие IgM, но они не могут переключаться на клетки, продуцирующие IgG и IgA. Это объясняется еще недостаточно эффективной помощью СД4+ Т-лимфоцитов-хелперов.

Синтез собственных специфических антител IgM изотипа плазматическими клетками плода отмечается на 20–24-й неделе беременности, в крови плода присутствуют незначительные количества IgM и IgA.

Содержащиеся в крови плода антитела IgG класса имеют материнское происхождение и защищают его от того спектра патогенов, к которым у матери в процессе жизни сформировался постинфекционный или поствакцинальный приобретенный иммунитет. Транспорт IgG через плаценту (трансплацентарная передача антител) начинается на 8-й неделе. В низкой концентрации (ниже 0,1 г/л) они циркулируют в крови плода примерно до 17–20-й недели. Затем их концентрация начинает постепенно возрастать примерно до 30-й недели и составляет около 5–10 % материнского уровня. Эти же антитела формируют пассивный иммунитет, защищающий ребенка от инфекции в первые 3–6 месяцев постнатального периода жизни.

У преждевременно рожденных детей концентрация иммуноглобулинов в крови заметно ниже, чем у родившихся в срок.

^ В-система лимфоцитов новорожденных

Содержание В-лимфоцитов у новорожденных повышенное. Они экспрессируют молекулы IgM и IgD на мембране клеток. В пуповинной крови новорожденных определяются IgM и IgG изотипов. IgA и IgE либо не выявляются, либо обнаруживаются крайне редко.

После рождения материнские иммуноглобулины постепенно подвергаются катаболизму и выводятся, их концентрация в крови прогрессивно снижается (рис. 1).




Рис. 1. Динамика материнских и собственных иммуноглобулинов
сыворотки крови плода и новорожденного


К 3–4-му месяцу жизни происходит становление биосинтеза собственных IgG, и их концентрация к этому времени составляет примерно 30–40 % от уровня у взрослых. В последующем их содержание постепенно возрастает и к концу 1-го года жизни достигает 50–60 % концентрации у взрослых.

К этому времени концентрация IgM сыворотки крови ребенка практически достигает уровня взрослых. Повышенное содержание IgM в крови новорожденных является неблагоприятным признаком и часто свидетельствует о внутриутробном инфицировании плода (краснуха, сифилис, герпес, ВИЧ и др.).

Специфический иммунный ответ плода развивается на разнообразные внутриматочные инфекции, а также иммунизацию матери анатоксинами и вакцинами. При внутриутробном инфицировании плода отмечается активация всех компонентов иммунной системы. При этом продуцируются в основном IgM. Следствием внутриутробного инфицирования является повышение вероятности (риска) формирования разнообразной иммунопатологии в раннем или отдаленном периодах. В ряде случаев синтез антител иммунной системой новорожденного начинается с существенными задержками или вовсе может отсутствовать. Ответ иммунной системы новорожденного на полисахаридные антигены отмечается у плода с 6-го месяца. Иммунный ответ организма новорожденного на белковые антигены возможен преимущественно при оказании помощи В-лимфоцитам со стороны Т-лимфоцитов посредством прямого контакта и значительно слабее, чем у детей старших возрастов и взрослых.

Продукция собственных IgА заметно отстает и к концу первого года составляет только 25–30 % от уровня взрослых. Секреторные IgA и специфические антитела данного изотипа в секретах появляются на 3–4-м месяце жизни. Содержание IgG и IgA у детей 5–6 лет практически достигает уровня у взрослых. Уровень секреторных IgA у детей в 3–4 раза ниже, чем у взрослых, и достигает необходимой концентрации только к 10–15 годам. Иммунный ответ детей на полисахаридные вакцины — Haemophilus influenzae, Pseudomonas, Streptococcus pneuniae — ослаблен вплоть до 2-летнего возраста.

В крови новорожденных IgE не выявляются, к 4–6 годам их концентрация увеличивается, а достигает уровня взрослых к 8–11 годам.


^ Т-СИСТЕМА ИММУНИТЕТА ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО

Протимоциты — CD7+- клетки — выявляются в фетальной печени и желточном мешке плода на 7-й неделе беременности. Т-клетки с фенотипом CD4+ и CD8+, экспрессирующие ТКР, появляются в фетальной печени и селезенке плода на 14-й неделе беременности.

В кроветворных и лимфоидных органах 14–28-недельного плода человека отсутствуют клетки с классическим мембранным фенотипом Treg (CD4+CD25+) при одновременном наличии Т-клеток с экспрессией гена FOXP3, кодирующего фактор транскрипции, контролирующий развитие Treg. У плода отмечается повышенное соотношение CD4+/CD8+ Т-клеток, которое постепенно к периоду новорожденности снижается до 3,0–2,5, а в возрасте 6–7 лет соответствует таковому у взрослых.

Все неонатальные Т-лимфоциты экспрессируют молекулу CD38+ (маркер тимоцитов). экспрессируют CD45RA (маркер наивных Т-клеток) 90 % неонатальных Т-клеток, до 60 % Т-клеток — CD45RO (маркер клеток памяти).

Неонатальные Т-клетки и Т-клетки новорожденных существенно слабее, чем Т-лимфоциты взрослых. Данные клетки пролиферируют на митогены
(КонА, ФГА), а также на аллогенные антигены и суперантигены. Они продуцируют определенный спектр цитокинов — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4 (примерно
10 % от уровня у взрослых), ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8 (10–50 % от уровня у взрослых).

Содержание интерферонов-α и -β, ФНО-α соответствует уровню у взрослых, а γ-интерферона составляет 10 % от нормы.

Регуляторная функция Т-системы лимфоцитов еще несовершенная и ослабленная. Низкое содержание иммуноглобулинов и невозможность переключения их классов связаны с недостаточностью образования соответствующих цитокинов, снижением экспрессии их рецепторов (ИЛ-2R) и молекулы CD40L на мембране Т-лимфоцитов.

Цитотоксическая активность Т-лимфоцитов составляет 30–60 % от уровня активности Т-клеток взрослого человека, т. е. также снижена.

Способность Т-системы плода к реакциям отторжения начинает проявляться с 13-й недели внутриутробного периода, а к реакциям гиперчувствительности замедленного типа — гораздо позже.


^ ФОРМИРОВАНИЕ АТОПИЧЕСКОГО СТАТУСА ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО

Воздействие аллергенов, характер питания, курение и инфекции у матери играют первостепенную роль в стимуляции иммунной системы плода, развитии потенций и направленности иммунного ответа. Т-клеточный иммунный ответ на первичное воздействие аллергена может диктовать природу и направление формирования иммунологической памяти в последующие более поздние периоды жизни ребенка.

Раннее воздействие на организм аллергенов, когда иммунная система менее сформированная, является наиболее предпочтительным для преимущественной и избыточной стимуляции функции Tх2 типа. Наиболее демонстративно это проявляется у генетически предрасположенных к иммунопатологии индивидуумов.

Иммунная система плода, как правило, отвечает на воздействие аэро- и пищевых аллергенов, поступающих в материнский организм в период беременности, специфическим лимфопролиферативным иммунным ответом и биосинтезом аллергенспецифических антител. Таким образом, спектр неблагоприятных привычек матери, ее профессиональная деятельность в экологически агрессивной среде и характер поведения в значительной мере определяют направленность сенсибилизации и специализированного аллергенспецифического «обучения» иммунной системы плода. То есть иммунная система плода оказывается своеобразным заложником наследования генетических, поведенческих и средовых факторов матери, предрасполагающих к развитию аллергии или наоборот защищающих его.

Существенные различия в способности развивать аллергенспецифический ответ имеются у «атопических» и «неатопических» индивидуумов. Иммунный статус новорожденных характеризуется доминированием функции СD4+Tх2 типа и повышенным синтезом соответствующего спектра цитокинов
(ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13). С другой стороны, новорожденные с высоким риском развития атопии характеризуются сниженной продукцией ИФН-γ и, следовательно, сниженной функцией CD4+Tх1 типа. В постнатальном периоде, в первые годы жизни, у «неатопических» детей избыточная функция Tх2 типа быстро падает, при этом достигается баланс между количественным и функциональным состояниями субпопуляций Tх2/Tх1, характерный для иммунного статуса нормального индивидуума. В противоположность этому у детей с «атопическим статусом» избыточная функция CD4+Tх2 типа поддерживается и впоследствии может возрастать. Так, у новорожденных содержание Т-лимфоцитов — 2500–4000 кл./мкл, что существенно выше, чем у ребенка и взрослого. В прил. 1 представлены данные о количественном содержании Т-лимфоцитов у детей разных возрастных групп. С возрастом отмечается снижение общего содержания Т-лимфоцитов и субпопуляций CD4+ и CD8+ Т-клеток, причем уменьшение содержания CD4+ Т-лимфоцитов происходит более быстрыми темпами, чем CD8+ Т-клеток.

^ Принципы гигиенической гипотезы и ранняя профилактика аллергии

Гигиеническая гипотеза, впервые предложенная Strachan в 1989 году, обосновывала взаимосвязь между количеством членов семьи, семейной/персональной гигиеной и чувствительностью к аллергическим заболеваниям.

На основании полученных данных были сформулированы основные положения гигиенической гипотезы:

а) в больших семьях риск развития аллергии снижен;

б) повышенный уровень воздействия микроорганизмов на иммунную систему защищает детей от развития сенсибилизации аллергенами, т. е. обеспечивает профилактику аллергии.

За последние десятилетия гигиеническая гипотеза подкреплена экспериментальными и другими исследованиями по эпидемиологии атопических заболеваний в развивающихся и развитых странах мира.


В настоящее время предполагается, что первичными мишенями для микробной стимуляции клеток естественного иммунитета (ДК, моноцитов, макрофагов) являются мембранные рецепторы CD14+ и Toll-like. Взаимодействие структур микроорганизмов с этими рецепторами стимулирует повышение активности клеток и их адекватное ситуации созревание. Активированные таким образом ДК «инструктируют» еще незрелую систему Т-лимфоцитов к образованию специфических CD4+ и CD8+ эффекторных клеток, Т-клеток памяти и Treg (рис. 2).

Рис. 2. Формирование механизмов естественного и адаптивного иммунитета у детей
в контексте гигиенической гипотезы


ОСОБЕНнОСТИ^ ВНУТРИУТРОБНЫХ ИНФЕКЦИЙ
И ИНФЕКЦИЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ

Гистопатологические изменения органов при внутриутробных вирусных инфекциях показывают, что эмбрион человека на ранних стадиях формирования характеризуется исключительной чувствительностью к вирусной инфекции и ее деструктивным эффектам. Этот феномен объясняется множеством факторов:

быстро делящиеся и метаболически высокоактивные клетки эмбриона представляют идеальную среду для репликации вирусов;

клетки незрелого плода более восприимчивы к вирусам, чем зрелого;

противоинфекционные защитные механизмы эмбриона и плода в совокупности не развиты;

4) первичные и вторичные лимфоидные органы значительной части плодов отстают в росте и дифференциации;

5) неспецифические механизмы защиты и эффективная регуляция специфического иммунного ответа отстают в развитии и недейственны.

В результате вирусной инфекции в органах выявляются типичные гистопатологические изменения. Они проявляются: а) интенсивной репликацией вирусов в тканях у места входных ворот; б) отсутствием тканевого и органного тропизма, т. е. диссеминацией вируса в большинство органов; в) персистенцией вирусов в клетках-мишенях, формированием персистенции и хронического течения инфекции; г) отсутствием выраженной воспалительной реакции, характерной для инфекций постнатального периода; д) формированием первичных и вторичных эффектов (гибель клеток, ингибиции митоза, синтеза интерферонов, токсическая деструкция); е) интенсивной экскрецией вируса выделительными системами организма.

На возникновение и течение внутриутробных инфекций указывает:

а) высокая частота выявления микробспецифических антител у беременных;

б) частота возникновения инфекции у женщин на разных стадиях беременности;

в) соотношение числа клинических и бессимптомных случаев инфекции при рождении и среди новорожденных;

г) наличие тератогенного эффекта и генетических врожденных дефектов после перенесения вирусной инфекции.

Наиболее распространенными внутриутробными вирусными инфекциями являются краснуха, герпес-вирусная инфекция 1, 2, 3 и 5-го типов, корь, гепатит В, лимфоцитарный хорионменингит (ЛХМ), ВИЧ-инфекция, эпидемический паротит.

Врожденные бактериальные инфекции наиболее часто вызываются гонококками, трепонемами, стрептококками, стафилококками, листериями, хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами, микобактериями.

Среди инфекций, вызываемых простейшими, наиболее часто выявляется токсоплазмоз.

У новорожденных детей присоединяется еще ряд кишечных вирусных инфекций (рота-, адено-, коксаки-, экхо-, астро-, полиовирусная), а также респираторно-сентициальная и другие. К данным патогенам отмечается повышенная восприимчивость организма новорожденных. Эти инфекции, соответственно, имеют наиболее широкое распространение во всем мире.

Таким образом, эмбриональный период развития иммунной системы индивидуума характеризуется формированием и созреванием основных звеньев неспецифического (фагоцитарные клетки — микро- и макрофаги, система комплемента, цитокины, естественные киллеры и другие факторы) и адаптивного (В- и Т-системы лимфоцитов; биосинтез иммуноглобулинов (антител) и антигенспецифических рецепторов) иммунитета к встрече с еще неизвестными, но многочисленными факторами окружающей среды биологической или иной природы. Вместе с тем следует подчеркнуть, что иммунная система плода, ее системные и локальные механизмы к моменту рождения являются незрелыми, недостаточно эффективными и не имеющими опыта взаимодействия и организации многоуровневой защиты против опасных патогенов и других факторов агрессии. Второе важное обстоятельство заключается в том, что иммунная система новорожденного находится в состоянии непрерывного созревания, дифференцировки, обучения, совершенствования ее функции и накопления специфической иммунологической памяти о своих естественных врагах, является весьма уязвимой к воздействию факторов окружающей среды.


^ ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
В ПОСТНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

Здоровый ребенок, родившийся в срок от здоровой матери, имеет в достаточной мере сформированные центральные и периферические органы иммунной системы и обладает определенными гомеостатическими количественными и функциональными параметрами и резервами.

Лимфоидные органы детей раннего возраста реагируют выраженной гиперплазией на проникновение в организм патогенов, что сопровождается развитием ответной воспалительной реакции, увеличением объема и массы периферических лимфоидных органов — лимфатических узлов, аденоидов, селезенки.

Вместе с тем в период новорожденности велик риск инфицирования и агрессии в отношении ребенка со стороны всевозможных микроорганизмов. Организм новорожденного — весьма привлекательная среда для заселения и репродукции не только представителей нормальной микрофлоры, но и множества потенциально патогенных микробов.

Адаптация новорожденного к условиям окружающей среды является обязательным условием выживания. В разных регионах мира на популяцию детского населения воздействуют разные по характеру и интенсивности факторы: природные (климатические, ионизирующее и солнечное излучение, температура), антропогенные (химическое и микробное загрязнение воды и воздуха), социо-экономические (бедность, недостаточное и несбалансированное питание, некачественное медицинское обслуживание). Еще в XV веке, т. е. пять столетий тому назад, детская смертность составляла 300 на 1000 родившихся. С развитием медицинской науки, глобального здравоохранения, экономики стран она существенно снизилась и в развитых странах составляет 6–10 на 1000 родившихся. Однако ежегодно от инфекций и недостаточности питания в мире умирают более 5,0 млн детей.

^ Иммунобиология лактации

С точки зрения возможности противостояния организма новорожденных инфицированию, в биологическом плане важное значение имеет грудное вскармливание ребенка. В молочных железах матери происходит секреция иммуноглобулинов из сыворотки крови, а также локальный биосинтез антител, поэтому грудное молоко играет важную роль в обеспечении иммунологической защиты новорожденного. В первые 5 суток лактации секретируется молозиво, затем — транзиторное, или промежуточное, молоко, начиная с 15-го дня образуется зрелое молоко. Молозиво и молоко содержат все классы сывороточных иммуноглобулинов и секреторный IgA. Кроме того, в молоке содержатся белки системы комплемента, лактоферрин, лизоцим, цитокины (интерфероны и
интерлейкины), выявляются практически все типы иммунокомпетентных клеток — макрофаги, Т- и В-лимфоциты, а также жизнеспособные нейтрофилы и другие лейкоциты.

Клинические наблюдения указывают на положительную роль грудного молока для создания и поддержания пассивного естественного иммунитета в основных биотопах (желудочно-кишечном, бронхолегочном и урогенитальном) организма новорожденного. Вследствие этого, вскармливание детей грудью существенно снижает частоту кишечных и респираторных инфекций.

Содержание иммуноглобулинов А класса в молозиве женщин существенно выше, чем других классов. Более 90 % из них составляет секреторный иммуноглобулин А. Нейтрофилы, моноциты и макрофаги способны к фагоцитозу и умерщвлению бактерий, грибов, а также проявлению антителозависимой цитотоксичности. Макрофаги содержат внутриклеточно и продуцируют лизоцим, лактоферрин, компоненты комплемента, цитокины. В молоке содержатся эффекторные и регуляторные Т-лимфоциты, Т-клетки памяти. Все это облегчает возможность иммунной системы новорожденного отвечать на различные вирусные и бактериальные антигены. Эти клетки и продукты их активации стимулируют В-лимфоциты к биосинтезу специфических иммуноглобулинов А.

Молекулы и клетки иммунной системы матери, содержащиеся в молоке, восполняют незрелость иммунной системы новорожденного. Эта компенсация достигается поступлением антигенспецифических антител в желудочно-кишечный тракт новорожденного, а затем в респираторный тракт и другие области организма.

Грудное молоко содержит также огромное число неспецифических протективных факторов с разным механизмом антимикробного действия:

полисахариды и гликопротеиды, предотвращающие адгезию патогенов (ротавирусы, ВИЧ, кишечная палочка, пневмококк, кампилобактер) к эпителию слизистой;

лактоферрин (полипептид из 18 аминокислот), обладающий бактерицидной активностью;

К-казеин, ингибирующий адгезию хеликобактера;

лизоцим, обладающий бактериостатическим эффектом;

жирные кислоты и моноглицериды, оказывающие литический эффект в отношении простейших, вирусов и бактерий;

гормоны и ростовые факторы молока, способствующие созреванию желудочно-кишечного и респираторного тракта, снижают потенциальную инвазивность широко распространенных патогенов.

Установлена обратная зависимость между концентрацией в грудном молоке секреторного иммуноглобулина А и частотой высеваемости кишечной палочки из фекалий новорожденных. Секреторные антитела — IgA — грудного молока взаимодействуют с пневмококками, стрептококками, энтеровирусами, а также нейтрализуют эндо- и экзотоксины грамотрицательных бактерий.


^ КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ РАЗВИТИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
ДЕТСКОГО ОРГАНИЗМА

Критический период — этап развития и функционирования детского организма, характеризующийся наиболее низким уровнем защищенности, неэффективностью функции иммунной системы, необычайно высокой восприимчивостью к инфекции и сопряженный с нейрогуморальными, структурно-функциональными и/или геномическими перестройками организма в соответствии с возрастной стратегией развития. Отражением физиологических процессов развития иммунной системы детского организма является перестройка
миело- и лимфопоэза (рис. 3) в разные возрастные периоды жизни.


.


Рис. 3. Физиологические процессы миело- и лимфопоэза в разные возрастные
периоды развития детского организма


В период внутриутробного развития критическими считаются 8–12-я недели — время закладки основных структур иммунной системы, отлаживания механизмов дифференцировки клеток и органов иммунной системы плода.

В постнатальном развитии иммунной системы ребенка выделяют несколько таких периодов.

^ Первый период ассоциирован с новорожденностью и длится в среднем 25–35 дней. В это время отмечаются существенные изменения лейкоцитарной формулы: снижение количества клеток гранулоцитарного ряда и повышение лимфоцитарного пула клеток (абсолютный лимфоцитоз). При этом организм ребенка впервые подвергается атаке ранее незнакомых для иммунной системы многочисленных эндо- и экзогенных патогенов и их антигенов. Гуморальный и клеточный иммунитет, неспецифические факторы видового иммунитета в это время еще незрелы и малоэффективны. Пассивный материнский иммунитет варьирует и также относителен (у значительной части новорожденных материнские антитела отсутствуют или находятся на невысоком уровне). Именно в этот период отмечается наибольшая восприимчивость детей к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам с развитием локальных (гнойно-воспалительных, респираторных, кишечных) и системных (бактериемия, сепсис) инфекций.

^ Второй период формируется между 3-м и 6-м месяцами жизни ребенка. Он обусловлен двумя факторами: а) постепенным ослаблением и исчезновением пассивного специфического материнского иммунитета; б) отставанием морфофункционального созревания иммунной системы некоторых детей. Этот период характеризуется слабыми возможностями для развития собственного гуморального и клеточного иммунного ответа, непродолжительной иммунологической памятью, развитием ненапряженного противоинфекционного активного естественного и искусственного иммунитета. При этом преимущественно формируется первичный иммунный ответ с синтезом низкоаффинных полиспецифических антител — IgM. Местный иммунитет также ослаблен. Для развития вторичного протективного иммунного ответа на детские вакцины против дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита, кори требуется трехкратная иммунизация. Незрелость иммунной системы проявляется обычно повышенной чувствительностью таких детей к респираторным вирусным инфекциям (аденовирусам, вирусам гриппа и парагриппа, РСВ). К этому периоду среди новорожденных уже выявляются дети, характеризующиеся относительно более частым возникновением и длительным течением инфекций. Это своеобразный индикатор того, что у некоторых из них могут иметься определенные типы первичных генетических дефектов иммунной системы (преимущественно В-зависимых).

^ Синдром внезапной смерти. Особенностью перестройки иммунной системы детей этого периода является спонтанное возникновение у них синдрома внезапной смерти. Этот синдром является ведущей причиной летальности детей постнатального периода в развитых странах. Пик летальности приходится на возрастной промежуток между 1-й неделей и 1-м годом (наиболее часто возникает между 2-й неделей и 4-м месяцем) после рождения. Большинство случаев смерти приходится на зимний период. Синдром, как правило, возникает у детей с респираторной патологией, родившихся от курящих матерей. Смерть наступает внезапно во время сна в положении ничком. Возможные причины синдрома интенсивно исследуются. Предположительно этиологическими факторами являются измененная иммунологическая реактивность, инфекционные агенты респираторного тракта и их токсины. К инфекционным агентам, способствующим высокому риску развития синдрома внезапной смерти, относят возбудителей респираторной патологии преимущественно бактериальной природы: стафилококки, бордетеллы, Haemophilus influenzae, клостридии, кишечную палочку, хеликобактер и их токсины. Особую роль в генезе синдрома отводят экзотоксинам данных микроорганизмов, являющихся суперантигенами, вызывающими гиперстимуляцию Т-системы лимфоцитов, избыточную продукцию цитокинов. Гипрепродукция цитокинов IL-1, IL-6, TNF, а также высокий уровень IgE и повышенная функция Tх2 типа в связи с этим синдромом интенсивно обсуждаются.

^ Третий период проявляется на 2-м году жизни ребенка. На это время приходится важный физиологический переход формирования адаптивного иммунитета — созревание способности переключения изотипов иммуноглобулинов с IgM на IgG (вначале приобретается возможность синтеза IgG1, IgG3, а затем IgG2 и IgG4). В целом, системный и особенно местный иммунитет еще остаются недостаточно эффективными, сохраняется высокая восприимчивость к инфекциям. Это связано с недостаточностью регуляторной функции CD4+Tх1 типа, продукцией ИФН-, взаимодействия CD4+ Tх2 типа с В-лимфоцитами.

^ Четвертый период проявляется между 4-м и 6-м годами развития ребенка и связан со второй перестройкой в кроветворении и с изменением содержания основных типов форменных элементов. Следует отметить, что к этому возрасту у большинства детей иммунологические параметры уже близки к уровню взрослых. Иммунная система ребенка уже имеет достаточный персональный опыт по органи