Реферат: Учебно-методическое пособие Минск бгму 2010 удк 616-092. 19-097 (075. 8)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

Белорусский государственный медицинский университет

КАФЕДРА ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ


Н. А. Степанова, Ф. И. Висмонт


нарушениЯ иммунологической реактивности

(ПАТОФИЗИОЛОГИческие аспекты)


Учебно-методическое пособие





Минск БГМУ 2010

УДК 616–092.19–097 (075.8)

ББК 52.54 я 73

С 79


Рекомендовано Научно-методическим советом университета в качестве
учебно-методического пособия 20.01.2010 г., протокол № 5


Рецензенты: д-р мед. наук, проф. М. К. Недзьведь; канд. мед. наук, доц.
Д. А. Черношей


Степанова, Н. А.

С 79 Нарушения иммунологической реактивности (патофизиологические аспекты) : учеб.-метод. пособие / Н. А. Степанова, Ф. И. Висмонт. – Минск : БГМУ, 2010. – 44 с.

ISBN 978–985–528–121–5.

Рассматриваются классификация, этиология и патогенез типовых нарушений иммунологической реактивности. Приводятся современные данные об иммунодефицитных состояниях, общих проявлениях иммунологической недостаточности, толерантности, о механизмах развития аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Предназначено для студентов 2–3-го курсов всех факультетов.


УДК 616–092.19–097 (075.8)

ББК 52.54 я 73


ISBN 978–985–528–121–5 © Оформление. Белорусский государственный

медицинский университет, 2010

^ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ


АГ — антиген

БАВ — биологически активные вещества

ГЗТ — гиперчувствительность замедленного типа

ГКГС — главный комплекс гистосовместимости

ГНТ — гиперчувствительность немедленного типа

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИД — иммунодефицит

ИЛ — интерлейкин

МРС-А — медленно реагирующая субстанция анафилаксии

НАДФ — никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленный

РФ — ревматоидный фактор

СКВ — системная красная волчанка

ТКИН — тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

Тх — Т-хелперы

ОВИН — общий вариабельный иммунодефицит

ФНО — фактор некроза опухолей

цАМФ — циклический аденозинмонофосфат

Ig — иммуноглобулин

HLA — Human Leucocytes Antigen (антиген лейкоцитов человека)

NK — естественные киллеры




^ МОТИВАЦИОННАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТЕМЫ


Возросший интерес к проблеме нарушения иммунологической реактивности в последние десятилетия определяется существенным ростом патологии, ассоциированной с нарушениями деятельности иммунной системы (иммунодефицитные состояния, аллергические заболевания, аутоиммунные, опухолевые процессы, инфекции иммунной системы и др.). Патологию иммунной системы изучает клиническая иммунология, которая занимает одно из центральных мест среди медико-биологических
дисциплин.

Учебно-методическое пособие разработано с целью оптимизации учебного процесса и предлагается для самостоятельной подготовки студентов к лабораторному занятию по теме: «Реактивность организма и ее роль в патологии».

Целесообразность выпуска данного издания обусловлена изложением в доступной для студентов форме вопросов, не нашедших соответствующего отражения в учебной литературе по патологической физиологии.

^ Цель занятия: сформировать представление о причинах, механизмах развития, основных проявлениях нарушений иммунологической реактивности и их значении в патологии.

^ Задачи занятия:

рассмотреть общие закономерности развития и классификацию нарушений иммунологической реактивности;

изучить причины, механизмы развития, основные проявления, принципы диагностики и лечения иммунодефицитных состояний, аллергических реакций, аутоиммунных заболеваний.

Контрольные вопросы по смежным дисциплинам:

Структура и функции иммунной системы. Иммунный ответ. Виды иммунитета.

Неспецифические факторы защиты организма. Эпителиальные барьеры, NK-клетки, тучные клетки, базофилы. Система комплемента, структура, функции, пути активации. Фагоцитоз.

Понятие об антигенах. Главный комплекс гистосовместимости. Механизм представления антигенов. Процесс элиминации антигена из
организма.

Гуморальный иммунный ответ. Иммуноглобулины, классы, характеристика, структура и функции.

Клеточный иммунный ответ. Субпопуляции Т-лимфоцитов,
характеристика. Основные феномены клеточного иммунного ответа.

Особенности противовирусного, противогрибкового, противоопухолевого, трансплантационного иммунитета.

Аллергические реакции. Виды гиперчувствительности, классификация по Джеллу и Кумбсу.

Контрольные вопросы по теме занятия:

Иммунологическая реактивность, общая характеристика. Понятие о неспецифической резистентности.

Нарушение функции иммунной системы. Классификация иммунопатологических состояний.

Иммунодефициты. Первичные (наследственные), вторичные (приобретенные) иммунодефициты, проявления. Общие принципы диагностики и лечения иммунодефицитных состояний.

Аллергия, определение понятия. Экзо- и эндогенные аллергены, их виды. Классификация аллергических реакций. Значение наследственной предрасположенности к аллергии. Понятие о параллергии.

Аллергия медиаторного типа. Патогенез, иммунная стадия. Патохимическая стадия аллергических реакций медиаторного типа. Биологически активные вещества, эффекты, механизмы инактивации.

Патофизиологическая стадия аллергических реакций медиаторного типа. Нарушение функции органов и систем. Принципы диагностики
и лечения аллергических реакций медиаторного типа.

Цитотоксические, иммунокомплексные аллергические реакции. Гиперчувствительность замедленного типа. Принципы диагностики
и лечения.

Аутоиммунные заболевания, значение в патологии человека, классификация. Механизмы нарушения иммунной толерантности и возникновения иммунной аутоагрессии. Принципы диагностики и терапии аутоиммунных заболеваний.


^ Общая характеристика
Иммунологической реактивности


Способность организма противостоять внешним воздействиям и сохранять при этом постоянство внутренней среды связана как с функционированием механизмов неспецифической защиты, так и с возможностью развивать высокоспециализированную форму реакции — иммунный ответ. Иммунная система играет важную роль в сложном механизме адаптации человеческого организма, обеспечивая сохранение антигенного гомеостаза, нарушение которого может быть обусловлено проникновением в организм чужеродных антигенов или спонтанной мутацией. Механизмы, направленные на элиминацию чужеродного агента, чрезвычайно разнообразны. При этом можно выделить два понятия: «неспецифические факторы защиты» и «иммунологическая реактивность».

Под неспецифической резистентностью понимают способность
организма противостоять действию чужеродных агентов выработанными в процессе эволюции стереотипными механизмами. Они первыми защищают организм, давая ему время на формирование полноценного иммунного ответа. Защищенность организма от инфекций зависит от степени проницаемости для патогенных микроорганизмов кожи и слизистых, наличия в их секретах бактерицидных субстанций, кислотности желудочного содержимого. Механизмы неспецифической резистентности разделяют на клеточные и гуморальные. Клеточные реакции представлены фагоцитозом, который осуществляют, в основном, нейтрофилы и макрофаги.
К гуморальным факторам относятся система комплемента, лизоцим, белки острой фазы воспаления, интерфероны и др. Все эти механизмы относятся к неспецифическим факторам защиты потому, что существуют вне зависимости от присутствия или отсутствия возбудителя. Однако несмотря на неспецифичность фагоцитоза, макрофаги участвуют в переработке антигена (АГ), в кооперации Т- и В-лимфоцитов при иммунном ответе,
т. е. в специфических формах реагирования на чужеродные субстанции. Аналогично выработка комплемента не является специфической реакцией на антиген, но классический путь активации системы комплемента инициируется комплексом антиген–антитело.

^ Иммунологическая реактивность — это способность организма отвечать на действие антигена специфическими по отношению к нему клеточными и гуморальными реакциями.

Эта способность обусловлена существованием двух видов иммунных клеток: Т-лимфоцитов, которые непосредственно реагируют с антигеном и осуществляют клеточные иммунные реакции, и В-лимфоцитов, превращающихся под действием антигена в плазматические клетки, которые вырабатывают иммуноглобулины, ответственные за гуморальные иммунные реакции. Т- и В-лимфоциты несут на своей поверхности специфические рецепторы для распознавания антигенов.

При поступлении антигенных веществ в организм осуществляется:

презентация и распознавание антигена;

размножение Т- и В-лимфоцитов клона, несущего рецепторы или продуцирующего антитела против этого антигена, заканчивающееся образованием субпопуляций лимфоцитов и антител;

специфическое взаимодействие субпопуляций Т-лимфоцитов
и антител с антигеном;

образование комплексов антиген–антитело с участием лейкоцитов крови, биологически активных веществ, ускоряющих инактивацию антигена в организме;

формирование иммунной памяти;

предупреждение и угнетение выработки антител против компонентов собственного организма, т. е. индукция и поддержание иммунной толерантности к своим антигенам.

^ Клеточный иммунный ответ. Т-лимфоциты различаются по наличию маркерных антигенов (сейчас насчитывают уже более 10 типов
Т-клеток). По способности к взаимодействиям с антигеном и другими лимфоцитами выделяют основные субпопуляции Т-лимфоцитов:

Т-хелперы, помогающие другим Т- и В-лимфоцитам реагировать на антиген (выделяют нескольких типов: Тх1, Тх2, Тх3, Тх17);

Т-регуляторы (супрессоры), тормозящие реакцию других лимфоцитов;

Т-киллеры, индуцирующие апоптоз в клетках-мишенях путем
выделения цитотоксических лимфокинов, экспрессии на поверхности
рецепторов «смерти» или выработки перфоринов (гранзимов).

^ Гуморальный иммунный ответ. В антигензависимый период
В-лимфоциты крови и периферических органов иммунной системы стимулируются антигеном и оседают в В-зонах селезенки и лимфатических узлов (в фолликулах и центрах размножения), где претерпевают бласттрансформацию: из малых лимфоцитов превращаются в большие размножающиеся клетки, а затем в плазматические. В плазмоцитах происходит синтез иммуноглобулинов, которые поступают в кровь. У человека образуется пять классов антител (иммуноглобулинов): IgD, IgM, IgG, IgA, IgE. Специфичность взаимодействия с антигеном достигается соответствием активного центра антитела детерминанте антигена. Благодаря совокупности механизмов, обеспечивающих мутацию и разнообразие вариабельных участков, их рекомбинацию, организм реагирует на огромное количество разнообразных антигенов.

Высокая степень ответа на антиген обусловлена одновременным развитием клеточных и гуморальных иммунных реакций различных типов,
а также поликлональностью иммунного ответа на конкретный антиген. Этот эффект объясняется кооперацией макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, размножением клеток клонов при стимуляции антигеном. Развитие эффективного иммунного ответа возможно только в кооперации с клетками микроокружения: эндотелием сосудов, клетками стромы (дендритные, тучные клетки, фибробласты, макрофаги и т. д.), которые формируют цитокиновый фон и участвуют в формировании очага воспаления. В качестве медиаторов кооперации при иммуногенезе вырабатываются интерфероны α, β, γ, фактор некроза опухолей (ФНО), хемокины, интерлейкины,
а также колониестимулирующие факторы и факторы роста эпидермиса, гранулоцитов, макрофагов, сосудов, нервов.

Эффективность разрушения антигенов, ассоциированных с клетками, в процессе иммунных реакций обусловлена факторами, способными убивать соответствующие клетки. Реакции киллинга включают: индукцию апоптоза клеток-мишеней Т-киллерами, продукцию цитотоксических
цитокинов, антителозависимую клеточную цитотоксичность, комплементзависимую цитотоксичность.

По отношению к потенциальным антигенам своего организма развивается иммунная толерантность (специфическая переносимость, ареактивность). Она формируется в течение всей жизни. При этом в результате мутаций генов в организме образуются новые клоны Т- и В-лимфоцитов, в т. ч. и те, которые способны реагировать со своими антигенами. В вилочковой железе такие клоны Т-лимфоцитов элиминируются. Запретные клоны В-лимфоцитов, нетолерантные к антигенам своего организма, или тормозятся по типу высокодозовой толерантности, или остаются незаторможенными. Оказалось, что у здоровых людей часть В-лимфоцитов не толерантна к антигенам своего организма. Однако аутоиммунный процесс при этом не возникает, т. к. без Т-хелперов В-лимфоциты не стимулируются антигеном.

^ ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАРУШЕНИЙ
ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКТИВНОСТИ


Как и любая система организма, иммунная подвержена развитию
патологических процессов. Основу иммунопатологии составляет неспособность иммунной системы выполнять присущие ей в норме защитные функции. Патология может касаться различных уровней и звеньев
иммунной системы. Нарушения ее функций могут проявляться в виде
гипер-, гипо-, дисфункции, в изменениях толерантности к антигенам.

^ Гиперфункция иммунной системы может развиваться: при поступлении в организм стимуляторов иммунного ответа; при наследственных изменениях синтеза антител, обусловливающих усиленный иммунный ответ на какой-либо антиген; при нарушении регуляторных влияний внутри иммунной системы, характеризующихся дефицитом торможения. Особое место занимает гиперфункция при формировании опухолей из клеток
иммунокомпетентной ткани.

При гипофункции иммунной системы развиваются иммунодефицитные состояния.

При дисфункции иммунной системы в организме создаются условия для развития аллергии.

Дисфункция может развиваться вследствие нарушения дифференцирования или кооперации лимфоцитов и антигенпредставляющих клеток. Например, у лиц со снижением функции Тх1 может быть увеличена реакция В-лимфоцитов и выработка антител класса IgE, что вызывает развитие аллергических реакций (в частности, при бронхиальной астме).
Дисфункция иммунной системы иногда сочетается с гипофункцией.

Классификация типовых нарушений иммунологической реактивности. К ним относятся:

иммунодефициты;

аллергия;

аутоиммунные заболевания;

патологическая толерантность;

реакция «трансплантат против хозяина».

Патологическая толерантность заключается в «терпимости» системы иммунобиологического надзора к чужеродным антигенам, что
может проявляться в отношении антигенов бактерий, вирусов, клеток злокачественных опухолей. Такое нарушение может возникать вследствие иммунодефицитов, повышения активности Т-супрессоров, антигенной перегрузки иммунной системы. Состояние индуцированной толерантности используют в случаях пересадки органов для предупреждения отторжения трансплантата.

^ Реакция «трансплантат против хозяина» развивается при трансплантации реципиенту тканей донора, содержащих лимфоциты (например, костного мозга, селезенки), и характеризуется повреждением организма хозяина. Помимо нарушения функции иммунной системы, развиваются анемия, тромбоцитопения, дистрофические изменения в почках, печени, ЖКТ, коже, мышцах.


ИММУНОДЕФИЦИТЫ


Иммунодефициты (ИД) — это изменения иммунного статуса, обусловленные дефектом одного или нескольких механизмов иммунного
ответа. При ИД снижение функциональной активности основных компонентов иммунной системы ведет к нарушению защиты организма от микробов и проявляется в повышенной инфекционной заболеваемости.

Различают первичные (наследственные) и вторичные (приобретенные) иммунодефицитные состояния.

^ Классификация иммунодефицитов по МКБ–10

Отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм

D80 Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител

D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия

D80.2 Избирательный дефицит иммуноглобулина A (IgA)

D80.3 Избирательный дефицит подклассов иммуноглобулина G (IgG)

D80.4 Избирательный дефицит иммуноглобулина M (IgM)

D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием иммуноглобулина M (IgM)

D80.6 Недостаточность антител с близким к норме уровнем иммуноглобулинов или с гипериммуноглобулинемией

D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей

D80.8 Другие иммунодефициты с преимущественным дефектом антител

D80.9 Иммунодефицит с преимущественным дефектом антител неуточненный

D81 Комбинированные иммунодефициты

D81.1 Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким содержанием T-
и B-клеток

D81.2 Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким или нормальным
содержанием B-клеток

D81.3 Дефицит аденозиндезаминазы

D81.4 Синдром Незелофа

D81.5 Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы

D81.6 Дефицит молекул класса I главного комплекса гистосовместимости

D81.7 Дефицит молекул класса II главного комплекса гистосовместимости

D81.8 Другие комбинированные иммунодефициты

D81.9 Комбинированный иммунодефицит неуточненный

D82 Иммунодефициты, связанные с другими значительными дефектами

D82.1 Синдром Ди Георга

D82.2 Иммунодефицит с карликовостью за счет коротких конечностей

D82.3 Иммунодефицит вследствие наследственного дефекта, вызванного вирусом Эпштейна–Барр

D82.4 Синдром гипериммуноглобулина E (IgE)

D82.8 Иммунодефицит, связанный с другими уточненными значительными
дефектами

D82.9 Иммунодефицит, связанный со значительным дефектом, неуточненный

D83 Обычный вариабельный иммунодефицит

D83.1 Общий вариабельный иммунодефицит с преобладанием нарушений иммунорегуляторных T-клеток

D83.2 Общий вариабельный иммунодефицит с аутоантителами к B- и T-клеткам

D83.8 Другие общие вариабельные иммунодефициты

D83.9 Общий вариабельный иммунодефицит неуточненный

D84 Другие иммунодефициты

D84.1 Дефект в системе комплемента

D84.8 Другие уточненные иммунодефицитные нарушения

D84.9 Иммунодефицит неуточненный

Первичные иммунодефициты

Первичные ИД связаны с генетическими дефектами в развитии иммунной системы, которые рано или поздно приводят к тем или иным проявлениям иммунологической недостаточности. По данным литературы, описано около 80 форм первичных ИД, из них более 30 являются самостоятельными нозологическими единицами. В зависимости от локализации дефекта в том или ином звене системы иммунитета выделяют
следующие первичные ИД:

I. Дефицит гуморального иммунитета:

сцепленная с Х-хромосомой гипо-, агаммаглобулинемия (Брутона);

общий вариабельный иммунодефицит (общая вариабельная гипогаммаглобулинемия);

транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей (медленный иммунологический старт);

избирательный дефицит иммуноглобулинов.

II. Дефицит клеточного звена иммунитета:

синдром Ди Джорджи (гипо-, аплазия тимуса);

хронический генерализованный кандидоз кожи и слизистых
оболочек.

III. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты:

тяжелый комбинированный иммунодефицит;

атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар);

синдром Вискотта–Олдрича.

IV. Нарушения неспецифической резистентности:

1. Дефицит системы фагоцитов:

хронический гранулематоз;

синдром Чедиака–Хигаси;

синдром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Джоба);

дефицит экспрессии молекул адгезии.

2. Дефицит системы комплемента:

дефицит факторов системы комплемента;

врожденный ангионевротический отек.

Клиническая картина первичных ИД имеет общие черты:

рецидивирующие и хронические инфекции дыхательных путей, придаточных пазух носа, кожи, слизистых оболочек, желудочно-кишеч-ного тракта, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, простейшими, грибами, имеющие тенденцию к генерализации, септицемии; гнойно-воспалительные заболевания;

нарушения в периферической крови: лейко-, тромбоцитопении, анемии;

аутоиммунные расстройства: артриты, склеродермия, хронический активный гепатит, тиреоидит;

аллергические реакции в виде экземы, отека Квинке;

опухоли и лимфопролиферативные заболевания;

пороки развития;

расстройства пищеварения, диарейный синдром, синдром мальабсорбции.

Наряду с общими чертами, клинические проявления имеют различия. Ниже приведены проявления наиболее часто встречающихся форм первичных ИД.

^ Дефекты гуморального звена иммунитета

Дефекты с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета составляют около 70 % всех первичных ИД. Наиболее характерными клиническими проявлениями гуморальных ИД являются
повторные, длительно текущие бронхо-легочные инфекции, а также
кишечные и системные, инфекции кожи. Как правило, инфекционный синдром у больных впервые проявляется после 6–12 месяцев жизни,
в период полного катаболизма материнского IgG.

^ Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой (болезнь
Брутона). Заболевание встречается редко (1:1 000 000), имеет рецессивный тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой. Болеют только мальчики. При этом заболевании пре-В-клетки не способны дифференцироваться в зрелые В-лимфоциты. Характерно отсутствие циркулирующих В-клеток и низкие уровни всех Ig.

Больные страдают рецидивирующими инфекцииями, вызываемыми пневмококками, стафилококками и другими пиогенными бактериями. Первично поражаются легкие, придаточные пазухи носа. В клинической картине отмечается лихорадка, синдром мальабсорбции, конъюнктивиты, поражения ЦНС (энцефалиты), аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования. Имеют место кожные поражения: экзема, дерматомиозит.

^ Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИН). Термин используется для названия группы синдромов, характеризующихся дефектом синтеза антител. Распространенность ОВИН варьирует от 1:50 000
до 1:200 000. Наблюдается снижение уровня IgM, IgA, IgG. Количество
В-лимфоцитов в норме или несколько уменьшено. Часто обнаруживаются дефекты функции Т-лимфоцитов. Таким образом, снижение выработки иммуноглобулинов, вероятно, связано с нарушением Т-клеточной регуляции их синтеза, т. е. ОВИН в большей степени является комбинированным иммунодефицитом.

Клинически проявляется рецидивирующими инфекциями бронхо-легочной системы. Среди больных с ОВИН высока частота лимфоретикулярных и желудочно-кишечных злокачественных опухолей. Кроме того, наблюдаются различные аутоиммунные нарушения в виде гемоцитопений (пернициозной, гемолитической анемии, тромбоцито-, нейтропении),
артрита и др.

^ Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей. Такое состояние встречается у грудных детей с 3 месяцев и обычно проходит к 1,5–4 годам. Снижение уровня Ig обусловлено тем, что материнские IgG, которые
ребенок получил через плаценту, к данному возрасту уже катаболизировались, а выработка собственных IgG «запаздывает».

Заболевание характеризуется тем, что здоровый ребенок внезапно, без видимых причин, начинает болеть рецидивирующими пиогенными инфекциями. Отмечалось наличие неизмененных лимфатических узлов
и миндалин.

^ Селективный дефицит иммуноглобулинов. Встречается селективная недостаточность IgА, IgМ, IgG, IgЕ классов. Как правило, у пациентов отмечается низкая устойчивость к бактериальным и вирусным инфекциям. Иногда выявляется сочетание низких уровней IgА и IgG на фоне
повышенного содержания IgМ.

^ Недостаточность IgА. Значительное снижение сывороточного IgA отмечается, в среднем, с частотой 1:500–700. Предположительно дефект — результат нарушения созревания IgA-продуцирующих лимфоцитов.

Наиболее характерные проявления — инфекции ЛОР-органов
и бронхо-легочного тракта, а также аллергические и аутоиммунные
состояния. В целом заболевание имеет хороший прогноз.

^ Дефекты клеточного звена иммунитета

Синдром Ди Джорджи (гипо-, аплазия тимуса). Заболевание развивается вследствие дисэмбриогенеза: нарушения развития тимуса, щитовидной и паращитовидных желез. Обнаруживается лимфоцитопения, снижение количества и функции Т-лимфоцитов. Число В-лимфоцитов
в пределах нормы, однако, способность продуцировать антитела на определенные антигены снижена из-за отсутствия Т-хелперов.

Синдром Ди Джорджи проявляется рецидивирующими вирусными, паразитарными, некоторыми бактериальными инфекциями и микозами. Обычно уровень сывороточных иммуноглобулинов у больных не нарушен. Характерно также нарушение функции паращитовидных желез — снижение уровня ионов кальция сопровождается развитием судорог — одного из ранних симптомов заболевания. При внешнем осмотре у ребенка обнаруживают дисморфию лица: неправильно сформированные и низко посаженные уши, антимонголоидный разрез глаз. Зачастую имеются
и другие пороки развития: атрезия пищевода, недоразвитие почек и мочеточников, полых вен. Могут наблюдаться психические отклонения.

^ Хронический генерализованный кандидоз кожи и слизистых оболочек. Характеризуется хроническим поражением кожи, ногтей, слизистых оболочек, волосистой части головы, вызванным грибами рода Candida. В основе заболевания лежит уникальный дефект реагирования
Т-звена иммунитета: на фоне нормального количества и нормального пролиферативного ответа Т-лимфоцитов на фитогемагглютинин отмечается резкое снижение их способности активироваться и продуцировать лимфокины в присутствии антигена Candida albicans. При этом ответ на другие антигены может быть не нарушен. Характерны аутоиммунные эндокринные заболевания.


^ Комбинированные иммунодефициты с нарушением
клеточного и гуморального иммунитета

Для комбинированных ИД, кроме инфекционного синдрома, характерна повышенная частота аутоиммунных заболеваний, в частности, нейтро-, тромбоцитопений, артритов, нефритов и др. Кроме того, больные
с большей частотой подвержены онкологическим заболеваниям, особенно лимфоретикулярного происхождения.

^ Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) — наиболее серьезное заболевание из группы дефектов, которое проявляется в первые месяцы жизни. ТКИН представляет собой группу генетически разнородных заболеваний, в основе которых лежит нарушение созревания Т-лимфоцитов с полным отсутствием их функции. В зависимости от генетического дефекта заболевание наследуется Х-сцепленно или аутосомно-рецессивно. Критериями диагноза для всех форм ТКИН является гипоплазия лимфоидной ткани, лимфопения, значительное снижение концентраций сывороточных иммуноглобулинов. В зависимости от формы заболевания число В-лимфоцитов варьирует от нулевых до нормальных значений,
однако во всех случаях их функция резко нарушена.

К типичным проявлениям относится задержка физического развития, хроническая диарея, тяжелая молочница и грибковые поражения кожи, прогрессирующее поражение респираторного тракта в виде пневмоциcтных пневмоний. Обычно больные умирают на первом году жизни от осложнений вирусных, бактериальных, протозойных инфекций или сепсиса.

^ Атаксия–телеангиэктазия (синдром Луи-Бар). Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и проявляется нарушением функции Т-
и В-лимфоцитов. Снижен уровень IgA, IgE и IgG2. Наблюдается гипоплазия тимуса, селезенки, лимфатических узлов, миндалин.

Характерна телеангиэктазия кожных покровов и глаз, прогрессирующая мозжечковая атаксия, рецидивирующие инфекции бронхо-легочной системы вирусной и бактериальной природы, бронхоэктатическая
болезнь, повышенный уровень альфа-фетопротеина. В перспективе —
поражение нервной, эндокринной, сосудистой систем, злокачественные опухоли. У половины больных отмечается отставание в умственном
развитии, заторможенность, адинамия. Некоторые доживают до 20 и даже 40 лет.

^ Синдром Вискотта–Олдрича. Тип наследования рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Болеют мальчики, редко доживая до 10 лет.
Обнаруживается умеренная лимфоцитопения, угнетение клеточного иммунитета, нарушение продукции IgM. Уровень IgG обычно в норме, уровень IgА и IgE повышен. Количество В-лимфоцитов, как правило, в норме.

Для синдрома характерна триада: экзема, тромбоцитопения, частые пиогенные инфекции, начинающиеся, как правило, с 6 месяцев жизни. Впоследствии развиваются аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, геморрагический синдром. С возрастом возможна стабилизация состояния, но тромбоцитопения сохраняется.

^ Дефицит системы фагоцитов

Хроническая гранулематозная болезнь. В зависимости от генетического дефекта заболевание наследуется Х-сцепленно или аутосомно-рецессивно. Все молекулярные дефекты вызывают дисфункцию НАДФ-оксидазы, что ведет к нарушению образования кислородных радикалов
в нейтрофилах и внутриклеточного киллинга. Для больных характерны инфекции, вызванные, в основном, каталазапродуцирующими микроорганизмами (стафилококки, кишечная палочка, сальмонелла), с поражением легких, кожи, подкожной клетчатки, лимфатических узлов, печени,
а также с формированием воспалительных гранулем и абсцессов.

^ Синдром Чедиака–Хигаси (Шедьяка–Хигаси). Тип наследования аутосомно-рецессивный. Заболевание характеризуется нарушением подвижности фагоцитов и патологией дегрануляции. Проявляется рецидивирующими бактериальными инфекциями, альбинизмом (гипопигментацией кожи, волос, глаз), светобоязнью, нистагмом, помутнением роговицы.
Характерно появление нейтрофилов с гигантскими цитоплазматическими гранулами. Обычно ребенок живет не более 7 лет. Причиной гибели
являются рано возникающие опухоли (лимфомы) либо тяжелые бактериальные инфекции.

^ Синдром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Джоба). Выявляется нарушение хемотаксиса нейтрофилов при сохранении их поглотительной и переваривающей активности. При этом уровень сывороточного IgE резко повышен, что может сопровождаться эозинофилией. По современным данным, один из главных дефектов этой патологии заключается
в том, что Тх1 не могут продуцировать -интерферон. Это приводит к повышению функции Тх2 и гиперпродукции IgE.

Заболевание характеризуется рецидивирующими, так называемыми холодными стафилококковыми абсцессами, хронической экземой, воспалением среднего уха. Абсцессы называются холодными из-за отсутствия нормальной воспалительной реакции.

^ Дефекты системы комплемента

Дефекты системы комплемента являются наиболее редкой разновидностью первичных ИД (1–3 %). Описаны наследственные дефекты практически всех компонентов системы комплемента. Наиболее часто встречается дефицит С2-компонента. Дефекты ранних фракций комплемента (С1–С4) сопровождаются высокой частотой аутоиммунных заболеваний, в т. ч. системной красной волчанки. Дефекты терминальных компонентов (С5–С9) предрасполагают к развитию тяжелых инфекций, вызванных представителями рода Neisseria. Дефицит С3-компонента часто сопровождается тяжелыми рецидивирующими инфекциями: пневмонией, менингитом, перитонитом. Некоторые больные с дефицитом С2, С4, С9 не имеют никаких клинических проявлений.

^ Ангионевротический отек. В основе заболевания лежит снижение концентрации и/или активности С1-ингибитора — практически единственного ингибитора системы комплемента, а также калликреин-кининовой системы. Тип наследования аутосомно-кодоминантный. Частота инфекционных проявлений у больных может быть несколько повышена, однако основным симптомом являются рецидивирующие отеки конечностей, брюшной полости, лица и гортани. Отеки могут возникать самопроизвольно, а также провоцироваться стрессом, минимальной травмой, инфекцией. В патогенезе отеков лежит образование вазоактивных веществ, отличных от гистамина, в связи с чем терапия антигистаминными препаратами и глюкокортикостероидами при этом состоянии неэффективна.

^ Вторичные иммунодефициты

Вторичные ИД — это нарушения в иммунной системе, не являющиеся результатом генетических дефектов. Иммунологическая недостаточность развивается вследствие эндо- и экзогенных воздействий на нормальную иммунную систему.

I. ^ По скорости развития вторичные ИД подразделяются на сле-дующие:

острые (обусловлены острым инфекционным заболеванием, травмой, интоксикацией и др.);

хронические (развиваются на фоне хронических воспалительных заболеваний, аутоиммунных нарушений, опухолей и т. д.).

II. ^ По локализации дефекта:

1) нарушение клеточного иммунитета (Т-звена);

2) нарушение гуморального иммунитета (В-звена);

3) нарушение системы фагоцитов;

4) нарушение системы комплемента;

5) комбинированные дефекты.

^ Этиология и патогенез вторичных иммунодефицитов

Инфекционные заболевания:

вирусные инфекции (СПИД, корь, краснуха, грипп, эпидемический паротит, инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа, герпес, вирусные гепатиты);

бактериальные инфекции (стафилококковая, пневмококковая, менингококковая, туберкулез и др.);

протозойные инвазии и гельминтозы (малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, трихинеллез, аскаридоз и т. д.).

При бактериальных инфекциях экзо- и эндотоксины микроорганизмов способны подавлять фагоцитоз, влиять на внутриклеточные биохимические процессы. Наиболее активное воздействие на иммунную систему оказывают вирусные инфекции, около 90 % которых сопровождается транзиторной иммунодепрессией. Некоторые вирусы могут непосредственно поражать лимфоциты (вирус Эпштейна–Барр, ВИЧ, цитомегаловирусная инфекция). Важную роль в развитии вторичных ИД при инфекционных заболеваниях играет нарушение механизмов иммунорегуляции.

^ Нарушения питания:

дефицит белка (голодание, недостаточное содержание в пище, нарушение всасывания, нефротический синдром);

дефицит микроэлементов (железо, цинк, медь, селен);

дефицит витаминов (ретинол, аскорбиновая кислота, альфа-токоферол, фолиевая кислота).

При недостаточном поступлении с пищей белков, витаминов, минеральных веществ может наблюдаться снижение количества лимфоцитов
и уровня Ig, нарушение функции Т-лимфоцитов, угнетение фагоцитарной активности. Иммунная функция нормализуется при восстановлении
пищевого баланса.

Дефицит железа приводит к нарушению выработки лимфокинов
Т-лимфоцитами, подавлению активности миелопероксидазы нейтрофилов, снижению продукции гидроксильных радикалов и появлению
наклонности к рецидивирующим инфекциям.

При недостаточном поступлении в организм цинка снижается пролиферативная активность лимфоцитов. Этот микроэлемент необходим для нормального функционирования гранулоцитов и NK-клеток.

При нехватке меди может наблюдаться снижение фагоцитарной
активности, нейтропения.

Дефицит селена и магния может стать причиной снижения уровня иммуноглобулинов.

^ Травмы и хирургические вмешательства. Тяжелые травмы и операции протекают со снижением функции иммунной системы. Это связано с нарушением обмена веществ и интоксикацией организма, а отчасти
с тем, что во время травм или операций надпочечники выделяют большие количества гормонов, которые угнетают функцию иммунной системы.

При механической травме степень подавления защитных сил организма, в целом, пропорциональна объему повреждения тканей. Продукты, выделяемые некротизированными клетками, вызывают активацию моноцитов и макрофагов. В результате указанные клетки секретируют в избытке провоспалительные цитокины (интерлейкин-1 (ИЛ-1), ФНО и др.), поступающие в системный кровоток и вызывающие транзиторное состояние «иммунного паралича» (апоптоз клеток-мишеней, экспрессирующих рецепторы фактора некроза опухолей, снижение экспрессии АГ-предста