Реферат: Противовоспалительных

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ

КИРОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА ГОСПИТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ


КЛИНИЧЕСКОЕ

ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ПРЕПАРАТОВ


Киров -2008


УДК 615.375.03: 616 - 002.77

ББК 52.81

С -37


Печатается по решению Центрального методического совета Кировской государственной медицинской академии протокол №9 от 18 октября 2007 г.


Клиническое применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Учебное пособие для медицинских вузов. / Сост. О.В. Симонова, Б.Ф. Немцов. - Киров: Кировская государственная медицинская академия , 2007. - 123 с.


Учебное пособие посвящено вопросам клинической фармакологии нестероидных противовоспалительных препаратов. Приведены современные представления о механизме их действия, фармакодинамике и фармакокинетике. Подробно освещены побочные эффекты, лекарственные взаимодействия, принципы клинического применения, контроля эффективности и безопасности нестероидных противовоспалительных средств.


«Рекомендовано Учебно-методическим объеденнением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей 06.02.2008»


Рецензенты:


1. Профессор кафедры госпитальной терапии Кировской ГМА

д.м.н., Е.И. Тарловская


2. Зав.кафедрой клинической фармакологии

Ярославской государственной медицинской академии

д.м.н.,профессор А.Л.Хохлов


3. Профессор кафедры ревматологии ГОУ ВПО РМАПО

д.м.н. , А.Г.Беленький


 Симонова О.В., Немцов Б.Ф. - Киров, 2007


Оглавление


Список условных сокращений……………………………………………….

4

Предисловие……………………………………………………………………

5

Методические указания………………………………………………………

6

Основные исторические вехи применения нестероидных противовоспалительных препаратов……………..................……………....................


7

Глава 1. Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов …………………………………………………………………..


7

Глава 2. Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов …………………………………………………………………..


12

Глава 3. Основные фармакологические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов ……………………………………..


15

Глава 4. Фармакокинетика нестероидных противовоспалительных препаратов …………………………………………………………………..


17

Глава 5. Лекарственные взаимодействия нестероидных противовоспалительных препаратов ……………………………………..


20

Глава 6. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов …........................................................…………………………..


23

Глава 7. Основные показания и противопоказания к применению нестероидных противовоспалительных препаратов……………………...


40

Глава 8. Основные принципы клинического применения нестероидных противовоспалительных препаратов ………………………………………


42

Глава 9. Локальная терапия нестероидных противовоспалительных препаратов ………………………………………………………………….


48

Глава 10. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологии…………………………………………………


49

Глава 11. Характеристика отдельных нестероидных противовоспалительных препаратов……………………………………….


52


Приложение




Контрольные вопросы……………………………………………………….

78

Контрольные тесты……………………………………………………………

78

Ситуационные задачи…………………………………………………………

84

Заключение…………………………………………………………………….

86

Список литературы……………………………………………………………

87

Список условных сокращений


АСК-

ацетилсалициловая кислота

ГКС-

глюкокортикостероиды

ГМК-

гладкомышечные клетки

НПВП-

нестероидные противовоспалительные препараты

ОА-

остеоартроз

РА-

ревматоидный артрит

СКВ-

системная красная волчанка

ЦОГ-

циклооксигеназа

PGI2

простациклин

TxA2-

тромбоксан



ПРЕДИСЛОВИЕ

Фармакологическая регуляция воспалительного процесса относится к числу наиболее сложных проблем современной фармакологии. Первый аналог нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) салицилат натрия, содержащийся в экстракте коры ивы, вошел в клиническую практику более 200 лет назад и в течение долгого времени оставался почти единственным лекарственным средством против боли и лихорадки. Первый синтетический НПВП – ацетилсалициловая кислота – появился в 1897 г. Токсичность высоких доз аспирина послужила стимулом для разработки новых не салицилатных НПВП. Первыми из них были – фенилбутазон, а затем индометацин. Для определения этого класса лекарственных средств был предложен термин – НПВП.

Выделяют две большие группы собственно противовоспалительных препаратов: НПВП или нестероидные анальгетики и глюкокортикостероиды (ГКС). Вторичное противоспалительное действие лежит в основе фармакологической активности солей золота, цитостатиков (метотрексата, циклофосфана, азатиоприна, циклоспорина А) и, возможно, сульфасалазина. НПВП в мировой медицинской практике принадлежат к числу наиболее часто назначаемых и потребляемых большинством населения лекарственных препаратов. Это объясняется особым спектром фармакологической активности НПВП - противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами. Такого одновременного сочетания положительных эффектов не наблюдается ни у одного из известных в медицине лекарственных средств. Наряду с ревматическими заболеваниями, НПВП чрезвычайно широко применяются практически во всех разделах медицины. По некоторым данным в мире ежегодно выписывается более 60 млн. рецептов только на неаспириновые НПВП. Однако реальное число пациентов, принимающих НПВП, значительно больше, так как некоторые препараты разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных форм. На их долю приходится более 20% лекарственных назначений стационарным больным. Мировой рынок НПВП характеризуется ежегодным объемом продаж на сумму, превышающую 1,5 биллионов долларов. Все эти факты диктуют необходимость углубленного изучения клинической фармакологии НПВП на этапе последипломного обучения.

^ МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

В соответствии с требованиями специальности врач-терапевт должен знать основы фармакотерапии в клинике внутренних болезней, фармакодинамику и фармакокинетику основных групп лекарственных средств, осложнения, вызванные применением лекарств, методы их коррекции. Врач-терапевт должен уметь назначить необходимые лекарственные средства при различных заболеваниях внутренних органов в том числе при ревматических заболеваниях, при которых наиболее широко применяются НПВП (Государственный стандарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов с высшим образованием по специальности 040122 «Терапия» от 31 января 2001 г.). Применение НПВП в клинической практике подробно изучается на 5 курсе лечебного и педиатрического факультета на цикле клиническая фармакология. Продолжительность изучения непосредственных вопросов механизма действия препаратов, фармакокинетики, показаний, противопоказаний, побочных действий, схем лечения НПВП составляет 5 часов семинарских занятий. Вопросы применения НПВП рассматриваются также на 4,5,6 курсах лечебного и педиатрического факультетов на циклах внутренних болезней (в разделах ревматологии, пульмонологии, гастроэнтерологии), эндокринологии, гематологии и др. Тема применение НПВП в ревматологии изучается на элективе 6 курса лечебного факультета (2 часа – лекция, 4 часа - практическое занятие). Аудиторная самостоятельная работа студентов представляет собой решение карт-задач, решение тестовых заданий множественного расширенного выбора и тестов соответствия, осмотр больных, определение показаний и противопоказаний к применению НПВП, схемы лечения, составление плана мероприятий для контроля за побочными действиями НПВП. Внеаудиторная самостоятельная работа студентов заключается в изучении теоретического материала, решении карт-задач. Вопросы данной темы включены в переводной курсовой экзамен и государственную аттестацию.

Клиническая фармакология различных лекарственных препаратов в учебно-тематическом плане клинической интернатуры и ординатуры по специальности «терапия» предусмотрена как электив. В рамках электива на рассмотрение всех вопросов клинической фармакологии (в том числе клинической фармакологии НПВП) в учебно-тематическом плане по клинической ординатуре предусмотрено 108 часов (из них 20 часов лекций и 88 часов практических занятий). В учебно-тематическом плане по клинической интернатуре – 70 часов (лекции – 30 часов, семинары – 40 часов). Целью занятий является углубление теоретических знаний и повышение практической подготовки выпускников медицинских ВУЗов по лечению заболеваний внутренних органов, в том числе формирование теоретических знаний и практических навыков по применению НПВП в клинической практике.


^ ОСНОВНЫЕ ИСТОРИЧЕСКИЕ ВЕХИ ПРИМЕНЕНИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ


3 - 4 век до н.э. - Гиппократ (древнегреческий врач) - использует вытяжки из коры ивы.

1763 - РЕВЕРЕНД ЭДМУНД СТОУН (английский ученый) - описывает успешное лечение лихорадки  порошком коры ивы.

1828 - БУХНЕР (профессор Мюнхенского Университета) - получение салицина из коры ивового дерева.

1838 - ПИРИА (итальянский ученый) - выделение салициловой кислоты из салицина.

1897 - Феликс Хоффман синтезирует в чистом виде ацетилсалициловую кислоту в лаборатории немецкий фармацевтической компании “Bayer”, получившую название аспирин.

1899 - установлен эффект ацетилсалициловой кислоты при артритах, начало клинического применения ацетилсалициловой кислоты.

1971 - ДЖОН ВЕЙН - открытие механизма действия аспирина - ацетилсалициловой кислоты - ингибирование биосинтеза простагландинов (присуждение Нобелевской премии) - начало современной эры нестероидных антифлогистиков.

1985-1990 - описание изоформ циклооксигеназы - циклооксигеназы первого типа (ЦОГ-1) и циклоокисгеназы второго типа (ЦОГ-2) .

90-е годы 20 века и начало 21 века – разработка и внедрение в клиническую практику селективных и высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2.


^ ГЛАВА 1 Механизм действия НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

По механизму действия, химическим и фармакологическим свойствам все НПВП в целом схожи. НПВП представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления.

Cтимул




Повреждение клеточных мембран


Фосфолипиды




ГКС, Фосфолипаза А2

Ингибиторы

Фосфолипазы


Арахидоновая кислота




^ Диета с замещением

жирных кислот




НПВП

Ингибиторы (-)

липоксигеназы Липоксигеназа ЦОГ-1

ЦОГ-2 (-) ГКС

Антагнисты

рецепторов Лейкотриены Эндоперекиси




LTB4 LTC4/D4/E4 PG E2/F2  TXA2 PGI2 (простагландины) (тромбоксан) (простациклин)




Миграция и Повышение сосудистой

активация проницаемости, бронхоспазм, Активация функции

фагоцитов гиперсекреция бронхиальных лейкоцитов

желез

ВОСПАЛЕНИЕ

Рис.1 Схематическое изображение основных реакций каскада арахидоновой кислоты и точки приложения некоторых лекарственных средств.


С клинической точки зрения всем НПВП свойственен ряд общих черт:

1. Неспецифичность противовоспалительного действия, то есть тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических особенностей.

2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действия.

3. Сравнительно хорошая переносимость, связанная с быстрым выведением их из организма.

4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.

5. Связывание с альбумином сыворотки, причем между различными препаратами существует конкуренция за места связывания.

Основной механизм, определяющий эффективность и токсичность НПВП связан с подавлением активности фермента - циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины (рис.1). В последние годы установлено, что существует как минимум два изофермента ЦОГ - ЦОГ-1 (конституциональная) и ЦОГ-2 (индуцируемая). ЦОГ-2 в отличие от ЦОГ-1 не присутствует в здоровых тканях, а индуцируется в мигрирующих клетках бактериальными липополисахаридами, цитокинами, факторами роста (рис.2).
^ Арахидоновая кислота




(-)

(-)


НПВП
ЦОГ-1 ЦОГ-2

конституциональная индуцируемая


простагландины

простагландины





клетки здоровых тканей: клетки воспаления:

желудок макрофаги

почки нейтрофилы

тромбоциты синовиальные клетки

фибробласты

мезангиальные клетки

поддержание нормальной воспаление (лихорадка, боль)

функции


Рис.2 Схематическое изображение функционирования циклооксигеназы первого (ЦОГ-1) и второго (ЦОГ-2) типов.


ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей и регулирует физиологические эффекты простагландинов. Такие как, цитопротекция, активация тромбоцитов, регуляция функции почек. Наиболее частые побочные действия НПВП напрямую связаны с подавлением ЦОГ-1. ЦОГ-2 ответственна за повышенную выработку простагландинов, связанных с воспалительным процессом. Ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Подавление ЦОГ – 2 приводит к снижению синтеза простагландинов, участвующих в развитии воспаления. Простагландины вызывают многочисленные биологические эффекты (рис.3).

Основными из них являются следующие:

являясь локальными модуляторами воспаления, простагландины вызывают расширение сосудов, повышение сосудистой проницаемости, экссудацию, отек, миграцию лейкоцитов и другие эффекты;

простагландины сенсибилизируют рецепторы к действию медиаторов боли - гистамина, серотонина, брадикинина и к механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

* простагландины повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкин-1 и другие), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов.

^ Арахидоновая кислота


Циклооксигеназа НПВП


Противовоспалительное

Анальгезирующее действие

Ульцерогенность

нефротоксичность
противовоспа-

лительное,

анальгезирующее

действия;

ульцерогенность

нефротоксичность
Простагландины

Воспаление

Боль

Лихорадка


периферическое сосудистое сопротивление


Почечный кровоток

Защита слизистой

ЖКТ


Тромбоциты

Агрегация

Рис. 3. Простагландин-зависимые эффекты НПВП.


Подавление этих эффектов НПВП определяет их терапевтическую эффективность - их противовоспалительную, анальгезирующую и жаропонижающую активность.

Однако не все терапевтические эффекты НПВП укладываются в “простагландиновую” гипотезу. В частности, НПВП подавляют функции нейтрофилов, их фагоцитарную активность, модулируют функции лимфоцитов, усиливают Т-клеточную пролиферацию и синтез ИЛ-2 лимфоцитами. Комплекс указанных выше механизмов действия ответственен за опосредованный и непостоянный условно называемый иммунодепрессивный эффект НПВП. Купируя болевой синдром и явления синовита, некоторые НПВП (индометацин) способны подавлять синтез протеогликанов клетками суставного хряща. Имеются данные о влиянии НПВП на центральные механизмы боли, не связанные с ингибицией синтеза простагландинов.

Таким образом, основными механизмами действия НПВП являются:

1. Уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного процесса.

2. Стабилизация лизосомных мембран, препятствующая выходу в клетку и за ее пределы гидролаз, способных оказывать повреждающее действие на тканевые компоненты.

3. Торможение выработки макроэргических соединений (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Воспаление весьма чувствительно к угнетению энергетического метаболизма.

4. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления, в том числе противовоспалительных простагландинов.

5. Модификация субстрата воспаления, то есть изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующих вступлению их в реакцию с повреждающим фактором.

6. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и к уменьшению противовоспалительного склеротического процесса.

7. Торможение выработки АТФ и продукции и инактивация свободных радикалов кислорода.

8. Возможное стимулирующее влияние НПВП на продукцию эндогенных регулирующих пептидов, обладающих анальгетическим влиянием (типа эндорфинов) и уменьшающих выраженность воспаления.

9. Уменьшение агрегации тромбоцитов оказывается дополнительным фактором антивоспалительного эффекта.

10. Угнетение активации NF-кВ (фактора транскрипции), регулирующего синтез "провоспалительных" медиаторов.

11. Активация PPARs (peroxisoma prolifera-tor activated receptors).

12. Подавление пролиферации и индукция апоптоза опухолевых клеток.


ГЛАВА 2

^ КЛАССИФИКАЦИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Наиболее распространенной и широко используемой классификацией НПВП является приводимая ниже, основанная на их химической структуре, в которой препараты традиционно подразделяются на кислотные и некислотные соединения (по F.Dudley Hart, 1986, с дополнениями). Лекарственные средства перечислены в классификации под их генерическими наименованиями - международными названиями, отражающими принадлежность препаратов к определенному химическому классу соединений и фармакологической группе средств. Коммерческие (торговые, фирменные) названия препаратов не представлены во избежание путаницы. Для каждой группы препаратов приведены групповые (4-й уровень) коды анатомо-терапевтической-химической (АТС) классификации. В классификацию вошли лекарственные средства из группы М01А – нестероидные противовоспалительные средства и N02B – анальгетики-антипиретики.


^ ПРОИЗВОДНЫЕ КИСЛОТ

Арилкарбоновые кислоты:

А. Производные салициловой (орто-оксибензойной) кислоты (N02BA):

ацетилсалициловая кислота;

натрия салицилат;

дифлунисал;

холина салицилат;

лизина ацетилсалицилат;

метилсалицилат.

Б. Производные антраниловой (орто-аминобензойной) кислоты (M01AG):

флуфенамовая кислота;

мефенамовая кислота;

этофенамат;

нифлумовая кислота.

Арилалкановые кислоты:

А. Производные арилуксусной кислоты (M01AB):

диклофенак;

ацеклофенак.

Б. Производные гетероарилуксусной кислоты (M01AB):

кеторолак

В. Производные индол- и инденуксусных кислот (M01AB):

индометацин;

этодолак.

Г. Производные пропионовой кислоты (M01AE):

ибупрофен;

флурбипрофен;

кетопрофен;

напроксен;

фенопрофен;

тиапрофеновая кислота.

Еноловые кислоты:

А. Пиразолидиндионы, (M01AA, N02BB):

фенилбутазон;

метамизол;

аминофеназон.

Б. Оксикамы (M01AC):

пироксикам;

теноксикам;

мелоксикам;

лорноксикам.

^ НЕКИСЛОТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ – НПВП другие (M01AX)

набуметон;

нимесулид;

глюкозамин;

целекоксиб;

рофекоксиб и др.

Эта классификация имеет ряд недостатков: химические названия групп препаратов трудны для запоминания; препараты, родственные по химическому строению, различаются по клинической эффективности, параметрам фармакокинетики, что затрудняет ее практическое использование для индивидуализированного выбора препарата. Однако в литературе прочно закрепились термины “салицилаты”, “производные пропионовой кислоты”, “пиразолоны”, “оксикамы” и др.

Модифицированный с клинических позиций вариант классификации (предпочтительный для практического врача) по Laurence D.R. и Bennet P.N. (1992):

I группа - НПВП с выраженной противовоспалительной активностью:

Салицилаты

Пиразолидины (фенилбутазон)

Производные индолуксусной кислоты

Производные арилуксусной кислоты

Алканоны (набуметон)

Оксикамы

Производные пропионовой кислоты

II группа - НПВП со слабой противовоспалительной активностью:

Производные антраниловой кислоты

Пиразолоны

Производные гетероарилуксусной кислоты (кеторолак)

Анальгетики-антипиретики (анальгин)

Производные парааминофенола (парацетамол)

Прочие (нефопам)



Создание избирательных ингибиторов ЦОГ-2, изучение степени подавления ЦОГ-2 традиционными НПВП, соотношения их противовоспалительного и ульцерогенного действия позволили выдвинуть идею о целесообразности классификации НПВП в зависимости от их преимущественного подавления ЦОГ-1 или ЦОГ-2. На основе этого J.C.Frolich (1996) предлагает выделять 4 группы НПВП.

^ Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Ацетилсалициловая кислота (АСК) в малых дозах, используемых в кардиологической практике, является селективным ингибитором ЦОГ-1 тромбоцитов. При использовании больших доз АСК ингибирование ЦОГ-1 становится генерализованным и, соответственно, проявляется ульцерогенное действие.

Неселективные ингибиторы ЦОГ

Эти препараты ингибируют в равной степени ЦОГ-1 и ЦОГ-2. К ним относятся:

АСК в больших дозах

индометацин

пироксикам

диклофенак

ибупрофен.

Эти препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, вызывают существенные поражения желудочно-кишечного тракта и почек. В этой категории препаратов можно условно выделить подгруппу препаратов, с относительной избирательностью по отношению к ЦОГ-1 в опытах in vitro, и соответственно, высоким риском ульцерогенного действия. Эта подгруппа включает индометацин и пироксикам.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

мелоксикам

нимесулид

салицилат.

Эти препараты характеризуются 3-75-кратной избирательностью ингибирующего действия по отношению к ЦОГ-2 в системах интактных клеток in vitro. При клиническом изучении показано отсутствие влияния этих препаратов на агрегацию тромбоцитов, синтез почечных простагландинов и слизистую желудочно-кишечного тракта. Дополнительным аргументом является известное положение о безопасном применении салицилата (салицилат натрия, салициламид, магния трисалицилат) у больных с “аспириновой астмой”. Многочисленными исследованиями показано меньшее повреждающее действие салициловых производных на желудочно-кишечный тракт и почки. Препараты это группы являются особенно ценными в ситуациях, когда необходимо сохранять нормальный уровень агрегации тромбоцитов, например, у больных, подготавливаемых к операции, получающих антикоагулянты, или у больных с нарушениями свертывания крови.

^ Высоко селективные ингибиторы ЦОГ-2

Разработаны препараты с 1000-кратной селективностью действия по отношению к ЦОГ-2. Это целекоксиб (Целебрекс), рофекоксиб.


ГЛАВА 3

^ ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Противовоспалительный эффект

Нестероидные противовоспалительные препараты подавляют преимущественно экссудативную фазу воспалительной реакции, однако, наиболее активные по противовоспалительному действию препараты (индометацин, диклофенак, фенилбутазон) обладают и антипролиферативной активностью, за счет чего уменьшают синтез коллагена и соответственно склерозирование тканей. По силе противовоспалительного действия все НПВП уступают глюкокортикоидам.

Необходимо помнить, что НПВП не излечивают и не вызывают стойкого обратного развития воспалительного процесса при артропатиях, однако, уменьшая отек, боль и улучшая функцию сустава, НПВП значительно улучшают клиническое состояние больного и качество жизни. НПВП необходимы для большинства страдающих ревматическими заболеваниями не только воспалительного, но и дегенеративного характера, протекающих с воспалительным компонентом, как, например, остеоартроз (остеоартрит).

Противовоспалительный эффект в наибольшей степени выражен у диклофенака, индометацина, пироксикама, фенилбутазона и др.


^ Анальгезирующий эффект

В наибольшей степени болеутоляющее действие НПВП реализуется при болях средней и слабой интенсивности, таких как мышечная, суставная, зубная, головная боли, при болях в сухожилиях и нервных стволах. При болях высокой интенсивности (сильные висцеральные боли, боли при обширных травмах, ожогах) большинство НПВП уступают наркотическим анальгетикам. Ряд современных НПВП со слабой противовоспалительной активностью характеризуется высокой анальгезирующей активностью, сопоставимой с наркотическими анальгетиками (кеторолак, метамизол).

Преимуществом НПВП является отсутствие влияния на дыхательный центр, развития эйфории и лекарственной зависимости.

НПВП эффективны при болях при почечной колике. Этот эффект объясняется подавлением синтеза простагландина Е2 в почках, уменьшением почечного кровотока и образования мочи. Уменьшается давление в почечных лоханках и мочеточниках, развивается длительный анальгезирующий эффект.

При менструальных болях НПВП оказывают выраженный болеутоляющий эффект, обусловленный подавлением биосинтеза простагландинов - стимуляторов маточных сокращений. НПВП эффективно используются для лечения первичной дисменореи для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции простагландинов (группы F). НПВП уменьшают также объем кровопотери.

Анальгетический эффект в наибольшей степени выражен у кеторолака, метамизола, диклофенака, кетопрофена и др.


^ Жаропонижающий эффект

Проявляется только при лихорадке. На нормальную температуру тела НПВП не влияют, что отличает их от центрально действующих нейролептиков и наркотических анальгетиков. НПВП эффективны при лихорадке любого генеза. Это также объясняется механизмом их действия. Так как простагландины повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов, образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов, блокада биосинтеза простагландинов НПВП приводит к снятию их стимулирующего влияния на центр теплорегуляции и, следовательно, к снижению повышенной температуры. Для получения быстрого жаропонижающего эффекта при резкой гипертермии используют парэнтеральное введение НПВП.

Жаропонижающий эффект в наибольшей степени выражен у диклофенака, ацетилсалициловой кислоты, индометацина и др.

^ Угнетение агрегации тромбоцитов

Антиагрегантный эффект НПВП является полностью ЦОГ-1 - зависимым. Следствием ингибирования ЦОГ-1 тромбоцитов является подавление синтеза тромбоксана А2, необходимого для нормальной агрегации тромбоцитов. Продолжительность жизни тромбоцитов в кровяном русле составляет 7 дней. Необратимый ингибитор ЦОГ-1 - АСК блокирует биосинтез тромбоксана А2 в тромбоцитах на весь период их жизни. Необратимость действия АСК заключается в том, что молекулы ЦОГ-1, с которыми произошло взаимодействие препарата, свою ферментативную активность не восстанавливают никогда. Таким образом, нормальная способность к агрегации в этом случае восстановится только после наработки новых тромбоцитов. В связи с этим именно АСК применяется с целью получения антиагрегантного эффекта. Другие НПВП, являясь обратимыми ингибиторами ЦОГ-1, обладают более слабым и преходящим антиагрегантным эффектом.

^ ГЛАВА 4


ФАРМАКОКИНЕТИКА НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Нестероидные противовоспалительные препараты выпускаются в различных лекарственных формах для перорального, ректального, парэнтерального и местного применения. Однако наиболее широко применяемыми их лекарственными формами являются таблетки и капсулы. После приема внутрь большинство НПВП характеризуются высокой биодоступностью. Биодоступность показывает количество препарата, попавшее в системную циркуляцию (общий кровоток), по отношению к введенной дозе в процентах. НПВП после приема внутрь быстро и полно всасываются в желудочно-кишечном тракте, преимущественно в желудке и в верхнем отделе тонкого кишечника. Для некоторых препаратов (АСК, диклофенак) характерен эффект первого прохождения через печень, что снижает их системную биодоступность (табл.1).

Максимальные концентрации в крови создаются в среднем через 1 - 3 часа. Характерной чертой всего класса НПВП является высокая степень связывания с альбуминами крови (90-99%), что определяет различные варианты лекарственного взаимодействия НПВП, а также диктует необходимость корректировки дозы при гипо- и диспротеинемиях. Большинство НПВП хорошо проникают в синовиальную жидкость, обеспечивая терапевтический уровень местных концентраций. Для некоторых препаратов эти концентрации равны или превышают соответствующие в сыворотке крови (ибупрофен, диклофенак).

Таблица 1

Фармакокинетика наиболее часто применяемых НПВП

Препарат
Т1/2 (час)

Связыва-ние с белком (%)

Биотрансформация

Экскреция (%)

АСК

0,2

80

Гидролиз в ЖКТ, печени и крови до салицилатов, затем – в печени

С мочой

Диклофенак

1-2

99

В печени – 50 при первом прохождении

С мочой –40-65, с калом -35

Ибупрофен

2

99

В печени

С мочой

Индометацин

6-12

90

В печени

С мочой –60

Кетопрофен

1-35

94

В печени

С мочой-80

Кеторолак

2-8

99

В печени

С мочой

Миелоксикам

22

>99

В печени

С мочой –20, с калом –20

Напроксен

12-15

99

В печени

С мочой –95

Нимесулид

2-3

До 99

В печени

С мочой -70

Пироксикам

35-45

99

В печени

С мочой –66, с калом –33

Целекоксиб

11

97

В печени

С мочой


НПВП метаболизируются в печени, в подавляющем большинстве случаев микросомальными монооксигеназами. Для ряда препаратов точно установлены изоферменты цитохрома Р-450, осуществляющие их метаболизм. Так, показано, что изоформа 2С9 ответственна за метаболическую инактивацию диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама, супрофена, целекоксиба. Некоторые препараты обладают свойствами ингибиторов активности изоферментов системы цитохрома Р-450. Так, индометацин является ингибитором изоформы 2С19, ответственной за печеночный метаболизм противоэпилептических препаратов, ингибиторов протонового насоса, некоторых антидепрессантов и прочих препаратов; индометацин одновременно и сам метаболизируется этим изоферментом. Фенилбутазон ингибирует изофермент 2С9, метаболизирующий большинство НПВП, блокаторы рецепторов ангиотензина 11 – ирбесартан и лозартан, некоторые сахароснижающие и другие препараты. Целекоксиб является ингибитором по отношению к цитохрому 2D6, ответственному за метаболизм большинства психотропных препаратов и бета-адреноблокаторов. Гепатотоксическое действие наиболее выражено у препаратов, обладающих эффектом первого прохождения через печень - АСК, диклофенака, а также у индометацина и фенилбутазона.

Основным путем элиминации является почечный. НПВП характеризуются различной интенсивностью процессов биотрансформации (превращений в печени) и почечной экскреции. Это и определяет различие в их длительности действия. Период полувыведения (Т1/2) - время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50%, колеблется у разных препаратов от 1 часа до 24 и более часов. Длительность периода полувыведения определяет кратность назначения препаратов. В соответствии с этим НПВП подразделяют на три группы по продолжительности действия.

Препараты короткого действия (Т1/2 = 1-8 часов, назначают 3 раза в сутки)

Ибупрофен

Индометацин

Фенопрофен

Диклофенак

Кетопрофен

Нимесулид и др.

Препараты средней продолжительности действия (Т1/2 = 10-20 часов, назначают 1-2 раза в сутки):

Напроксен

Дифлунисал

Мелоксикам

Целекоксиб

Рофекоксиб

Препараты длительного действия (Т1/2 > 24 часов, назначают 1 раз в сутки):

Пироксикам

Фенилбутазон

Улучшение фармакокинетических характеристик НПВП достигнуто созданием лекарственных форм пролонгированного действия (ретардных форм). Медленное высвобождение действующего вещества позволяет длительно поддерживать достаточно высокий, постоянный уровень препарата в крови, сократить число приемов в день и добиться некоторого (но не полного!) улучшения переносимости НПВП со стороны желудочно-кишечного тракта. Наиболее хорошо зарекомендовали себя пролонгированные формы диклофенака, ибупрофена и флурбипрофена.

^ ГЛАВА 5


ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

В клинической практике НПВП, как правило, назначаются в комплексе с другими лекарственными средствами. При этом могут развиваться лекарственные взаимодействия по фармакокинетическому или фармакодинамическому типам. К комбинациям повышенного риска относятся сочетания НПВП с диуретиками в виду повышенного риска развития почечной недостаточности. Особенно опасной в этом отношении является комбинация триамтерен и индометацина. Наиболее важные в практическом отношении лекарственные взаимодействия приведены в таблице 2.

Таблица 2

Основные виды взаимодействия НПВП

с другими лекарственными средствами

НПВП

Препарат

взаимодействия

Вид

взаимодействия

(механизм)

Результат

взаимодействия

Все НПВП, особенно индомета-цин

Калий-сберегающие диуретики;

ко-тримоксазол

Фармакодинамическое: повышение уровня ионов калия крови (суммация эффектов)

Развитие тяжелой гиперкалиемии.

Все НПВП

Непрямые антикоагулянты

Фармакокинетичес-кое: конкуренция за связь с белком - вытеснение антикоагулянтов

Фармакодинамическое: суммация антикоагулянтного, антиагрегантного и ульцерогенного эффектов НПВП.

Повышение концентрации в крови свободных антикоагулянтов - повышение их эффекта - увеличение риска кровотечений.

Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений.

Все НПВП

Ингибиторы желудочной секреции: омепразол, Н2-блокаторы.

Мизопростол


Фармакодинамическое: снижение метаболизма

Уменьшение ульцерогенного действия НПВП.

Усиление эффекта Н2-блокаторов.

НПВП

Препарат

взаимодействия

Вид

взаимодействия

(механизм)

Результат

взаимодействия

Все НПВП, особенно индомета-цин, фенилбутазон

Диуретики,

Ингибиторы АПФ,

Вазодилататоры

Бета-блокаторы

Фармакодинамическое: подавление НПВП физиологических эффектов простагландинов

Уменьшение натрийуретического, диуретического эффектов диуретиков;

Уменьшение гипотензивного эффекта препаратов.