Реферат: Биохимические маркеры некроза миокарда

Биохимические маркеры некроза миокарда.

И.Р. ТРИФОНОВ

Лаборатория клинической кардиологии и Центр атеросклероза НИИ физико-химической медицины Минздрава Российской Федерации,

Москва, 119828 Москва, Малая Пироговская, la

I. Введение

Ежедневно кардиологи и врачи приемного отделения оценивают состояние больных с болью в грудной клетке, выделяя среди них пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), причиной которого наиболее часто является остро возникший тромбоз в коронарных артериях. Диагностика базируется на выяснении жалоб, данных анамнеза и интерпретации ЭКГ покоя в 12 отведениях. Только 1/3 больных с ОКС описывают боль как типичную: локализованную за грудиной, имеющую характер жжения или сдавления [1, 2]. В остальных случаях больные сообщают о дискомфорте, тяжести в груди, сильной слабости, ноющей боли слева от грудины. Иногда у ряда пациентов с ОКС, особенно часто у больных сахарным диабетом, женщин, молодых пациентов (25—40 лет) и стариков (старше 75 лет), отсутствует ощущение боли или боль носит нетипичный характер [З]. Кроме того, согласно результатам крупных эпидемиологических исследований, около 50% пациентов с подозрением на ОКС в момент госпитализации не имеют диагностически значимых изменений ЭКГ [4]. Это больные со "старой" полной блокадой левой ножки пучка Гиса, с перенесенным ранее крупноочаговым инфарктом миокарда (ИМ), аневризмой левого желудочка (при отсутствии предшествующих ЭКГ для сравнения), больные с изменениями сегмента ST, не достигающими достаточной для постановки диагноза степени. В случаях, когда диагностика затруднена в связи с перечисленными выше обстоятельствами, существенную помощь оказывает определение ъ крови маркеров некроза миокарда [5, б].

Выявление повышенного уровня маркеров некроза миокарда помогает среди больных с ОКС без подъема сегмента 5Т выделить группу больных с максимальным риском неблагоприятных исходов (ИМ или смерть), максимально нуждающихся в современном антитромботическом лечении, реваскуляризации миокарда и тщательном наблюдении [3, 6—8].

II. Краткая характеристика биохимических маркеров некроза миокарда

1. Современные требования к маркеру некроза миокарда

Идеальный биохимический маркер должен обладать наивысшей специфичностью и чувствительностью в отношении некроза миокарда, в течение короткого времени после начала симптомов ИМ достигать в крови диагностически значимого уровня, этот уровень должен сохраняться в течение многих дней. В настоящее время маркера, полностью отвечающего всем этим требованиям, не существует [б], поэтому для диагностики ИМ рекомендуется параллельно использовать два маркера — "ранний" и "поздний". Содержание "раннего" маркера при ИМ диагностически значимо повышается в крови в первые часы заболевания, "поздний" —достигает диагностически значимого уровня только через 6—9 ч, но обладает высокой специфичностью в отношении некроза миокарда [6, 9]. Кривые, иллюстрирующие изменение содержания в крови больных ИМ большинства маркеров некроза миокарда, представлены на рисунке.


Время с момента начала симптомов ИМ, ч

Рисунок, Кривые "концентрация — время" для большинства известных биохимических маркеров некроза миокарда (F. Hartmann и соавт., 1998).

^ 1. Ранние маркеры некроза миокарда

Миоглобин

Миоглобин — дыхательный пигмент, широко представленный в мышечной ткани человека [11]. Молекулярная масса его составляет 18 кДа [10, 11]. Содержание миоглобина при ИМ повышается в сыворотке крови наиболее рано — в пределах 2 ч после возникновения симптомов. Он в неизмененном виде выводится мочой и к 24-му часу с момента начала симптомов исчезает из кровотока [11]. Существуют методики, позволяющие определить концентрацию миоглобина в крови в течение 10 мин [6]. Большое содержание миоглобина в скелетной мускулатуре и зависимость его концентрации от функции почек делают его неспецифичным в отношении некроза миокарда и ограничивают его применение для диагностики ИМ [6, 9, 12, 13]. Наиболее целесообразно применение миоглобина для суждения об успехе тромболитической терапии. У больных с успешной реканализацией артерии, кровоснабжающей зону ИМ, концентрация миоглобина в сыворотке крови нарастает уже через 60—90 мин после начала введения фибринолитика [6, 11].

МВ-КФК (сердечная форма креатинфосфокиназы — КФК)

КФК — фермент, широко представленный в мышечной ткани человека [14, 15]. Изолированное определение в крови общей КФК в .настоящее время большинством экспертов признано нецелесообразным для диагностики ИМ из-за высокого содержания этого фермента в скелетной мускулатуре и низкой специфичности в отношении некроза миокарда [15]. MB-изоформа КФК — это гетеродимер с молекулярной массой 86 кДа. Скелетные мышцы содержат мышечную форму КФК (ММ-КФК) и менее 3% сердечной формы (МВ-КФК) [16, 17]. МД-КФК при ИМ появляется в сыворотке крови через 3—4 ч после начала симптомов и достигает диагностически значимого уровня к 4—6-му часу. Повышенный ее уровень сохраняется 48—72 ч. Доля МВ-КФК среди общей КФК, превышающая 5—6%, является специфичным признаком некроза миокарда [17]. Однако хроническая почечная недостаточность, травматичные операции, гипотиреоз, некоторые онкологические заболевания, инсульты, миастении могут привести к повышенному уровню МВ-КФК в крови и гипердиагностике ИМ [13]. При использовании MB-КФК для диагностики ИМ необходимо повторно определять концентрацию этого маркера в крови [15]. Экспертами Европейского кардиологического общества (ЕКО) в настоящее время считается предпочтительным для диагностики ИМ определять массу МВ-КФК, а не активность этого фермента в крови [15].

Сердечная форма белка, связывающего жирные кислоты

В последние десятилетия внимание исследователей обращено на сердечную форму белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК). Впервые предложение использовать сБСЖК в качестве маркера ИМ было высказано J. Glatz и соавт. 10 лет назад [18].

сБСЖК по последовательности аминокислот идентичен БСЖК, содержащемуся в поперечнополосатой мышечной ткани скелетных мышц, однако представлен в скелетной мускулатуре в минимальном количестве [19—26]. Максимальное количество сБСЖК находится в ткани миокарда — 0,5 мг/г [26]. Единственная мышца, в которой имеется относительно большое количество сБСЖК, — это диафрагма (примерно 25% от содержания в ткани миокарда) [26]. Некоторое количество сБСЖК содержится в тканях аорты [26], и можно предположить, что содержание его повышается, в крови при расслаивающей аневризме аорты. Согласно данным Т. Borhers и соавт. [27], в цитоплазме содержится 3,18 мкг сБСЖК на 1 мг белка, в митохондриях — 0,18 мкг, а в ядре — 0,03 мкг. Так как сБСЖК в основном свободно расположен в цитоплазме клеток, в случае повреждения клеточной мембраны кардиомиоцита он быстро попадает в кровоток [28, 29]. В крови здоровых людей циркулирует небольшое количество сБСЖК. Было выявлено, что в крови у женщин уровень сБСЖК достоверно ниже, чем у мужчин (0,7 мкг/л против 1,2 мкг/л; p<0,005). Различие в содержании в крови сБСЖК между мужчинами и женщинами, по-видимому, связано с большей мышечной массой у первых [30].

Опубликованы результаты нескольких исследований, демонстрирующие преимущества определения содержания сБСЖК перед определением другого раннего маркера некроза миокарда — миоглобина [31—37]. Кинетика содержания БСЖК в крови больных ИМ сходна с кинетикой миоглобина. Его содержание при ИМ повышается в первые 3 ч после начала симптомов и возвращается к нормальному значению через 12—24 ч [33, 34]. Несмотря на то что содержание сБСЖК в миокарде меньше, чем содержание миоглобина (0,5 мг/кг против 2,5 мг/кг), минимальная определяемая концентрация сБСЖК в 15 раз ниже, чем минимальная определяемая концентрация миоглобина (2 мкг/л против 32 мкг/л) [34]. Этим обусловлено преимущество в чувствительности сБСЖК по сравнению с миоглобином при выявлении некроза миокарда [34].

В исследовании J. Glatz и соавт. [33] у 83 пациентов с подтвержденным в дальнейшем ИМ при поступлении в стационар (в пределах 6 ч после начала заболевания) определялось содержание БСЖК и миоглобина в крови. Чувствительность сБСЖК при выявлении некроза миокарда оказалась выше, чем миоглобина (78 и 53% соответственно; p=0,05). Самым большим на сегодняшний день является многоцентровое исследование сБСЖК у больных с ОКС, проведенное A. Wu и соавт. [35]. С целью сравнения диагностического значения определения сБСЖК, миоглобина, сердечного тропонина I (сТн 7) и МВ-КФК в ранние сроки ИМ У 460 больных с подозрением на ОКС при поступлении и далее через 4 ч в течение 16ч производилось серийно взятие крови для определения уровней сБСЖК, сТн I и МВ-КФК. Значения содержания в крови маркеры рассматривались как диагностически значимые, если превышали 12 мкг/л для сБСЖК, 84 мкг/л для миоглобина, 4 мкг/л для МВ-КФК и 0,9 мкг/л для сТн I-В дальнейшем у 95 больных был диагностирован ИМ» согласно критериям ВОЗ. При первом взятии крови после поступления больных в стационар чувствительность в отношении выявления ИМ для БСЖК составила 39%, специфичность — 95%. В эти же сроки чувствительность миоглобина не превышала 28% [35]. К сожалению, не было опубликовано данных сравнения уровней сБЖК и сТнI в первые часы ИМ. Несмотря на то что среди больных, включенных в исследование, основную часть составляли больные с нестабильной стенокардией, не опубликованы данные о содержании у них в крови сБСЖК. Прогностическое значение повышенных уровней биомаркеров также не оценивалось [35] В 2000 г. на ежегодном конгрессе Европейского кардиологического общества был представлен доклад, посвященный методике быстрого определения сердечного БСЖК в крови больных с подозрением на ОКС. Для проведения теста необходимо 80 мкл плазмы. Оптический считыватель обеспечивает точный количественный результат в течение 5 мин. При применении этой методики можно будет в первые минуты контакта с пациентом выявить некроз миокарда [38].

Таким образом, определение содержания сБСЖК в крови больных с ОКС с целью раннего выявления некроза миокарда представляется перспективным. Однако из-за небольшого количества исследований нет единого мнения экспертов в отношении целесообразности определения сБСЖК при ОКС и он пока не рекомендован для использования в широкой клинической практике.

3. Поздние маркеры

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)

ЛДГ — цитозольный белок с молекулярной массой 135 кДа, использующийся в клинической практике на протяжении четырех десятилетий. ЛДГ имеет пять изо-энзимов. В сердечной мышце содержится преимущественно изоэнзим ЛДГ-1. При ИМ концентрация ЛДГ начинает превышать нормальный уровень через 14—48 ч после начала симптомов, достигает максимального значения на 3—6-е сутки заболевания и возвращается к норме на 7—14-е сутки болезни [39]. ЛДГ-1 была обнаружена также в эритроцитах, почках, мозге, желудке, повышение концентрации этого белка в крови больных далеко не всегда связано с некрозом миокарда [6,9,15]. Отношение ЛДГ-1/ЛДГ-2, превышающее 0,76, обладает 90% специфичностью при выявлении некроза миокарда [40]. Это соотношение может увеличиваться и в случае отсутствия ИМ, если у больного имеются массивный гемолиз, мегалобластическая анемия, распространенное повреждение скелетных мышц, тяжелое заболевание печени [40]. Из-за позднего повышения концентрации ЛДГ в сыворотке крови этот маркер не применяется для ранней диагностики ИМ и суждения об успехе тромболитической терапии, однако ЛДГ длительно использовалась для диагностики ИМ в поздние сроки заболевания [б].

С 2000 г. ЕКО и Американской коллегией кардиологов (АКК) определение ЛДГ для диагностики ИМ не рекомендовано из-за низкой тканевой специфичности этого маркера [6, 15].

Аспартатаминотрансфераза (АсАТ)

АсАТ несколько десятилетий используется для диагностики ИМ. У больных ИМ уровень АсАТ превышает норму через 8—12 ч после начала боли, достигает максимального значения к 24—З6-му часу и возвращается к норме за 3—4 дня. Большое количество этого фермента содержится в тканях печени, что сильно снижает его специфичность в отношении некроза миокарда [6, 9]. АсАТ неудобна как для ранней, так и для поздней диагностики ИМ, она используется только в сочетании с более чувствительными и специфичными маркерами. Низкая специфичность в отношении некроза миокарда послужила причиной того, что использование этого маркера, как и ЛДГ, для диагностики ИМ в настоящее время также признано нецелесообразным [6, 9, 15].

Сердечные тропонины I и Т

Тропониновый комплекс, регулирующий процесс мышечного сокращения в кардиомиоцитах, состоит из трех субъединиц: Т, I и С [8,41]. Сердечные тропонины и тропонины скелетных мышц имеют различную аминокислотную последовательность, что позволяет создавать высокоспецифичные диагностикумы для определения концентрации сердечных тропонинов I и Т (сТн 7) в сыворотке крови [8]. Молекулярная масса сТн Т составляет 37 кДа, сТн I —23,8 кДа. Сердечные тропонины при ИМ обычно достигают в крови больных диагностически значимого уровня через б ч после начала симптомов, повышенный их уровень сохраняется в дальнейшем в течение 7—14 сут, что делает их удобными для поздней диагностики ИМ [40—43]. Из-за высокой специфичности и чувствительности определение сердечных тропонинов стало "золотым стандартом" в биохимической диагностике ИМ [43].

4. Маркеры некроза миокарда, не нашедшие широкого применения в клинической практике

С целью вьывления некроза миокарда предлагалось использовать определение в крови содержания легких цепей миозина, гликогенфосфорилазы ВВ и белка, связывающего кальций S100a. Ни один из этих маркеров не продемонстрировал превосходства над хорошо известными по чувствительности или специфичности при вьывлении некроза миокарда и не рекомендован к широкому применению. Так, по данным F. Hartmann и соавт. [44], уровень гликогенфосфорилазы ВВ был значимо повышен у 8% пациентов с болезнями почек и без заболеваний сердца, у 46% больных с заболеваниями печени и у 67% людей с повреждением скелетных мышц. Уровень белка, связывающего кальций S100а, также часто повышается у пациентов с травмой мышц [45], а уровень легких цепей миозина в крови повышается при ИМ слишком поздно для раннего маркера и специфичность этого протеина в отношении некроза миокарда слишком мала для позднего маркера [46].

III. Требования к современной биохимической диагностике ИМ в свете нового определения ИМ

В 2000 г. был опубликован совместный документ ЕКО и АКК, отражающий современный подход к диагностике ИМ и содержащий новые диагностические критерии ИМ [15]. Причиной пересмотра диагностических критериев ИМ послужило внедрение в клиническую практику диагностикумов для определения сТн I и сТн T, имеющих высокую как чувствительность, так и специфичность в отношении повреждения миокарда и поэтому выявляющих даже минимальную зону некроза миокарда. Важно так же то, что любое, даже самое небольшое, повышение содержания сердечных тропонинов связано с опасностью тяжелых осложнений ИБС. За повышенный уровень сердечного тропонина был принят уровень, превышающий 99-й персентиль эталонной контрольной группы здоровых лиц. Допустимое отклонение от 99-го персентиля не должно превышать 10%. В случае, если определение сердечных тропонинов недоступно, лучшей альтернативой признано определение массы МВ-КФК. Определение общей КФК не рекомендовано этим документом для рутинной диагностики ИМ из-за широкого распространения этого фермента в других тканях. При использовании общей КФК с эпидемиологической и научной целью определение общей КФК должно комбинироваться с определением более чувствительных биомаркеров, таких как сердечный тропонин или MB-КФК. Диагностически значимое повышение общей КФК должно быть большим, чем сердечного тропонина (минимум в 2 раза выше верхней границы нормы для КФК). АсАТ, ЛДГ и изоэнзимы ЛДГ не рекомендуется использовать для диагностики ИМ из-за низкой специфичности этих маркеров. У большинства пациентов с подозрением на ИМ рекомендовано брать кровь для исследования содержания маркеров некроза при поступлении в стационар, через 6—9 ч и вновь через 12—-24 ч в случае, если результаты предшествующих определений были негативными, а подозрение на ИМ сохраняется. В табл.1 приведены данные о том, какое повышение содержания биохимических маркеров в крови, согласно этому документу, следует считать диагностически значимым.

Таблица 1. Биохимические маркеры некроза миокарда

Биохимические маркеры некроза миокарда следующие:



максимальная концентрация тропонина I или Т, превышающая установленный уровень (99-й персентиль эталонной контрольной группы) хотя бы в одном случае в течение 24 ч, следующих за клиническим событием;

максимальное значение МВ-КФК (предпочтительно определение массы МB-КФК), превышающее 99-й персентиль эталонной контрольной группы при двух последовательных определениях, или однократное значение, превышающее верхнюю границу нормы в 2 раза в течение первых часов после начала клинического события. Уровень МВ-КФК. должен повышаться, а затем снижаться;уровень, остающийся без изменения, не связан с ИМ. При недоступности тропонина или МВ-КФК могут быть использованы общая КФК (в значении, в 2 раза превышающем контрольный уровень) или B-фракция КФК, но эти два последних биомаркера значительно менее пригодны, чем МД-КФК.



Примечание. J Am Coll Cardiol 2000;36:3:959-969.

IV. Применение биохимических маркеров для диагностики и оценки состояния у больных с подозрением на ИМ в конкретных клинических ситуациях:
обобщение современных рекомендаций

Очевидно, что при длительной боли в грудной клетке в сочетании со стойкими диагностически значимыми подъемами сегмента SТ на ЭКГ нет необходимости ожидать результата определения маркеров некроза миокарда в крови [б]. В этом случае информации для принятия решения о лечебной тактике достаточно: скорее всего у больного имеется окклюзия крупной эпикардиальной коронарной артерии. Необходимо немедленно, если это возможно, предпринять попытку восстановления ее проходимости (тромболитическая терапия — ТЛТ или ангиопластика) [47]. Определение концентрации биохимических маркеров в этой ситуации не влияет на лечебную тактику, однако для подтверждения диагноза ИМ необходимо повторное определение маркеров некроза миокарда [6, 9].

При ОКС с подъемами сегмента ST использование биохимических маркеров является целесообразным также для суждения об успехе ТЛТ [6, 9, 48]. С этой целью рекомендуют взять кровь для оценки уровня маркера некроза до начала ТЛТ и через 90 мин после ее начала [9, 48]. Некоторые исследователи считают необходимым дополнительное взятие крови через 120 мин после начала ТЛТ {б]. Полагают, что многократное повышение содержания в крови маркера некроза миокарда к 90-й минуте по сравнению с исходным содержанием является чувствительным признаком успешной реканализации инфарктсвязанной артерии [6, 9, 13, 48]. Это явление обозначается в литературе как wash-out-феномен — феномен быстрого вымывания биомаркера в кровоток через открытый в результате реканализации сосуд [6, 9].

Если же по каким-либо причинам ТЛТ не проводится, для подтверждения диагноза целесообразно повторно определить содержание маркера некроза миокарда в крови через 8—12 ч после поступления больного [6, 9].

В "дотромболитическую эру" было выполнено большое количество работ, показывающих, что уровень биохимических маркеров при крупноочаговом ИМ характеризует размеры некроза и, следовательно, связан и с фракцией выброса левого желудочка и прогнозом заболевания [49, 50,52]. Так как лечение, направленное на коронарную реперфузию, в последние годы стало обычной практикой, использование биохимических маркеров для определения размера ИМ и оценки прогноза заболевания становится сложным из-за "феномена вымывания" в случае медикаментозной, механической или спонтанной реперфузии. Высокое содержание маркера некроза миокарда в крови в этих случаях скорее свидетельствует не о размерах очага некроза, а о быстро наступившей реканализации коронарной артерии [6, 9]. В настоящее время считается нецелесообразным использовать широко распространенные маркеры для определения размера ИМ [6, 9]. Наиболее перспективным для оценки объема некроза представляется определение в крови содержания легких цепей миозина, так как на их содержание в крови мало влияет наличие реперфузии миокарда [44,46]. Однако в настоящее время еще не разработан недорогой и удобный для применения в клинической практике диагностикум [6, 14, 44].

В случае неинформативной ЭКГ у больного с подозрением на ИМ рекомендуют определять маркеры некроза (как ранние, так и поздние) при поступлении, а также через 2-4, 6-9 и 12-24 ч [6, 9]. При следовании этой схеме эксперты Национальной академии клинической биохимии США рекомендуют ориентироваться на время поступления больного, а не на время начала болевого приступа [б]. Ориентироваться на результат определения поздних маркеров следует если взятие крови осуществлялось не ранее чем через 6 ч после начала болевого приступа [6, 9, 53]. Обнаружения диагностически значимого повышения маркеров в двух последовательных анализах достаточно для диагностики ИМ. При использовании сердечньк тропонинов для постановки диагноза ИМ достаточно однократного выявления их повышения [15]. В некоторых центрах США у таких больных взятие крови для исследования концентрации маркеров некроза миокарда осуществляется в 1-е сутки каждые 3—4 ч. Эта методика позволяет с большей точностью судить о возможном расширении зоны некроза в миокарде, выявить большее количество ИМ без зубца Q, однако стоимость ее высока [6, 9]. Национальная академия клинической биохимии США рекомендует для диагностики ИМ у больных с неинформативной ЭКГ придерживаться схемы определения маркеров некроза миокарда, представленной в табл.2.

Таблица 2. Рекомендуемая частота определения содержания биомаркеров в крови для выявления некроза миокарда у больных с неинформативной ЭКГ


Рекомендации: для диагностики ИМ с помощью ферментных и белковых маркеров в случае отсутствия диагностических изменений ЭКГ рекомендуется следующая частота определения маркеров.

Маркер

При поступлении

2-4 ч

6-9 ч

12-24 ч

Ранний (<6 ч)

X

X

X

(X)

Поздний (>6 ч)

X

X

X

(X)

Примечание. (X) — указаны дополнительные определения. Allan H.W. Wu, Fred S. Apple et al. Clinical Chemistry 1999;45:7:1104—1121.



Для диагностики ИМ у больных, перенесших оперативное вмешательство, нецелесообразно использовать ни КФК, ни МB-КФК, ни миоглобин, ни фракции ЛДГ из-за их низкой специфичности [6„ 9, 15]. С этой целью необходимо применять высокоспецифичные маркеры — сердечные тропонины [6, 9, 15]. Точная биохимическая диагностика ИМ у больных, перенесших операцию на сердце, связана с большими трудностями из-за повышенного содержания сердечных тропонинов в крови у этих больных вследствие повреждения миокарда в ходе вмешательства. При вьывлении в послеоперационном периоде уровня биохимического маркера, значительно превышающего обычный для такого вмешательства ожидаемый уровень, следует думать об ИМ [15].

Для ранней диагностики ИМ (менее 6 ч после начала боли) целесообразно использовать миоглобин из-за его высокой чувствительности (91% в 1-й час после поступления) [II]. Определение содержания миоглобина с высокой точностью исключает ИМ, однако низкая специфичность этого теста требует в дальнейшем определения у больных с повышенной концентрацией миоглобина содержания более специфичного маркера ИМ (MB-КФК или сердечного тропонина) для подтверждения наличия некроза миокарда [6, 9, 11, 15].

Для поздней диагностики ИМ много лет использовалось определение в крови концентрации изофермента ЛДГ-1 [38,39]. В настоящее время из-за низкой кардиоспецифичности определение этого маркера, как было отмечено вьпле, не рекомендовано для диагностики ИМ [6, 9, 15]. Более специфично в отношении некроза миокарда определение сердечных тропонинов. Поскольку значение сердечных тропонинов может оставаться повышенным после некроза миокарда в течение 7—10 дней и более, повышенное содержание сердечных тропонинов рекомендуют отнести к последнему (наиболее недавнему) клиническому событию [15].

Выявление рецидива ИМ может представлять специфические диагностические трудности, поскольку повышение уровня тропонинов может быть длительным и в том случае время начального повреждения миокарда сложно выяснить. При подозрении на рецидив ИМ следует определять ранние маркеры некроза миокарда (миоглобин и МД-КФК) [6, 9, 15, 54].

Повышение в крови больного уровня биохимических маркеров отражает наличие повреждения миокарда, но не указывает на его механизм [15, 54]. По этой причине повышенное содержание биохимического маркера в крови при отсутствии других данных о наличии ишемии миокарда побуждает к поиску другой причины повреждения сердца, такой как, например, миокардит [15].

ЛИТЕРАТУРА

1. Uretsky B.F., Farcuhar D.S., Boresin A., Hood W.E. Symptomatic myocardial infarction without chest pain; prevalens and clinical course. Am J Cardiol 1977;40:498—503.
2. Logon R., Wong F., Barclay J. Symptoms associated with myocardial infarction: arc they of diagnostic value? N Z Med J 1986;99:276—278.
3. Management of acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendation of task force of European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000;21:1406-1432.
4. ACC/AHA Guidelines for unstable angina. J Am Coil Cardiol 2000:36:3:970-1062.
5. World Health Organisation. Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease. Circulation l979;59:607—609.
6. Wu A., Apple F., Gibler B. et al. Use of cardiac marker in coronary artery disease. 1998 NACB SOLP Recommendations. National meeting American Association of Clinical Chemistry. Chicago (Illinois) 1998.
7. Brogan GJr. Managing pain in emergensy room. Eur Heart J 2000;2:Suppl N:16—24.
8. Donnely R., Millar-Craig M W. Cardiac troponin: IT upgrade for the heart. Lancet 1998:351:537-539.
9. Wu A, Apple F., Gilber B, et ai National Academy of Clinical Biochemisty standarts of laboratory practice: recommendation for the use of cardiac marker in coronary artery disease. Clin Chem 1999;45:1104-1121.
10. Bhayana V., Henderson R. Biochemical Markers of Myocardial Damage. Clin Biochem 1995;28:1:1—29.
11. Prabani M., Zanninotto M. Diagnostic strategies in myocardial infarction using myoglobin measurement. EurHeanJ 1998;19:Suppl №:12-15.
12. Drexel H., Dvorak E., Kirshmaier W. et al. Myoglobinemia in early phase of acute myocardial infarction. Am Heart J 1983; 105:642— 650.
13. Tompson P., Topol E. Coronary care manual. Churchill Livingstone 1997;129-135.
14. Hartman F., Kampmann M., Frey N. et al. Biochemical Markers in the diagnosis of coronary artery disease. Eur Heart J 1998;19:Suppl N:2-7.
15. Alpert J., Thygesen К Myocardial Infarction Redefined. J Am Coil Cardiol 2000;36:959-969.
16. Roberts R., Godwa K., Ludbrook P. etal. Specificity of elevated serum MB creatine phosphokinase activity in the diagnosis of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1975;36:433—437.
17. Jaffe A., Scrota H., Grace A. etal. Diagnostic changes creatine kinase isoforms early after the onset of acute myocardial infarction. Circulation 1986;74:105—109.
18. Glatz J.F., van Bilsen M., Paulussen R.J., Sawlivich W.B. etal. Release of fatty acid-binding protein from isolated rat heart subjected to ischemia and reperfusion or to the calcium paradox. Biochim BiophysActa 1988;961:1:148-152.
19. Offher G.D., Brecher P., Sawlivich W.B. et al. Characterization and ammo acid sequence of a fatty acid-binding protein from human heart. Biochem J 1988;15:252:1:191—198.
20. Unterberg C., Borchers Т., Hojrup P. etal. Cardiac fatty acid-binding proteins. Isolation and characterization of the mitochondrial fatty acid-binding protein and its structural relationship with the cytosolic isoforms. J Biol Chem 1990;25:265:27:16255-16261.
21. SacchettmiJ.C., Scapin G., Gopau lD., Gordon J.I. Refinement of the structure of Escherichia coli-derived rat intestinal fatty acid binding protein with bound oleate to 1,75 resolution. Correlation with the structure of the apoprotein and the protein with bound palmitate. J Biol Chem 1992;267:33:23534—23545.
22. Xu Z., Bemlohr D.A., Banasak L.J. The adipocite lipid-binding protein at 1.6 resolution. J Biol Chem 1993:268:7874—7884.
23. Young А. С., Scapin G., Kromminga A. et al. Structural studies of human muscle fatty acid binding protein at 1.4 A resolution: binding interaction with theree С 18 fatty acids. Structure 1994;2:6:523—534.
24. Lassen D., Lucke С., Kveder M. et al. Three-dimensional structure of bovine heart fatty-acid.-binding protein with bound palmitic acid, determined by multidimensional NMR spectroscopy. Eur J Biochem 1995; 15:230:1:266—280.
25. Zanotti G., Scapin G., Spadon P. et al. Three-dimensional structure of recombinant human muscle fatty acid binding protein. J Biol Chem 1992;267:26:18541-18550.
26. Watanabe K., Wakabayashi H., Veerkamp J. et al. Immunohis-tochemical distribution of heart-type fatty acid-binding protein immunoreactivity in normal human tissues and in myocardial infarct. J Pathol 1993;170:59—65.
27 Borchers Т., Unterberg C., Buhlmann C., Spener F^ Subcellular distribution of cardiac fatty acid-binding protein in bovine heart muscle and quantitation with an enzyme-linked immunosorbent assay. Biohim BiophysActa 1989; 14:1002:1:54—61.
28. Kanda Т., FunjiiH., Tani T. etal. Intestinal fatty acid-binding protein is useful diagnostic marker for mesenteric infarction in humans. Gastroenterology 1996;2.
29. Yoshimoto K., Tanaka Т., Somiya K. et al. Human heart-type cytoplasmic fatty acid-binding protein as an indicator of acute myocardial infarction. Heart Vessels 1995; 10:6:304-309.
30. Reisers M., Chapelle J.-P., Knapen M. et al. Influence of age and sex and day-to-day and within-day biological variation on plasma concentrations of fatty acid-binding protein and myoglobin in healthy subjects. Clin Chem 1999:45:3:441—443.
31. Hayashida N., Chihara S., Akasu K. et al. Plasma and urinary levels of heart fatty acid-binding protein in patients undergoing cardiac sui-gery. Jpn Circulat J 2000:1:456-459.
32. Wodug K., Kragten J., Hermens W. et al. Estimation of myocardial infarct size from plasma myoglobin or fatty acid-binding protein. Influence of renal function. EurJ Clin Chem 1997;35:3:191—198.
33. Glatz J.F., van der Vusse G.J., Simoons M.L. etal. Fatty acid-binding protein and the early detection of acute myocardial infarction. Clin ChimActa 1998;272:1:87-92.
34. Van Nieuwenhoven F.A., Kleine A.H., Wodvg W.H. etal. Discrimination between myocardial and skeletal muscle injury by assessment of the plasma ratio of myoglobin over fatty acid-binding protein. Circulation 1995;92:10:2848—2854.
35. Wu A., GraffL., Retry C. et al. Role of heart fatty acid-binding protein in early detection of acute myocardial infarction. Clin Chem 2000;46:4:718-719.
36. Ishii J., Naruse H., Wang J.H. et al. Heart fatty acid-binding protein vs CK-MB in early detection of acute myocardial infarction. J Am Coil Cardiol 1997;29:Abstr:Suppl:451A.
37. Ishii J., Wang J.H., Naruse H. et al. Serum concentrations of myoglobin vs human heart-type cytoplasmic fatty acid-binding protein in early detection of acute myocardial infarction. Clin Chem 1997;43:8:Pt 1:1372-1378.
38. Kaptein W., Cheng S., Glatt J. et al. Early detection of acute myocardial infarction with the new marker fatty acid-binding protein: kinetic release and diagnostic value. Eur Heart J 2000;21:Abstr:Suppl:524.
39. Vasudevan G., Mercer D., VaratM. Lactic dehydrogenase isoenzyme determination in the diagnosis of acute myocardial infarction. Circulation 1978;57:1055-1067.
40. Jablonsky G., Leung F., Henderson A. Changes in LD1/LD2 ratio during the first days after myocardial infarction. Clin Chem 1985;31:1960-1965.
41. Wu A., Feng Y. Biochemical differences between cTnT and cTn! and their significance for diagnosis of acute coronary syndromes. Eur Heart J 1998;19:Suppl N:25-29.
42. Collinson P. Troponin T or troponin I or CR-MB (or none?). Eur Heart J 1998;19:Suppl N:16—24.
43. Coudrey L. The Troponins. Arch Int Med 1998;158:1173—1180.
44. Hartmann F., Kampmann M., Frey N. et al. Biochemical marcers in the diagnosis of coronary artery disease. Eur Heart J 1998;19:Suppl N:2-7.
45. Usui A., Kato K., Sasa H. et al. S- lOOa protein in serum during acute myocardial infarction. Clin Chem 1990;36:639—641.
46. Katus H., Diederich K., RemppisA. etal. Influence of reperfusion on serum concentration of cytosolic creatine kinase and structural myosin light chains in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1987;60:440—445.
47. 1999 Updated ACC/AHA AMI Guidlaine (Web Version).
48. Stewart J., French J. Early noninvasive identification of failed reperfusion after intravenous thrombolytic therapy in acute myocardial infarction. J Am Coil Cardiol 1998;31:7:1599-1605.
49. Drefius J., Schapiro G., Resnais J. et al. Serum creatine kinase in the diagnosis myocardial infarction. Rev Fr Etud Clin Biol 1960;88:750-763.
50. SobelB., Marcham R., KarlsbergR. etal. The nature of disappearance of creatine kinase from the circulation and its influence on enzymatic estimation of infarct size. Circ Res 1977,41:836—844.
51. Vainer S., Baig H., Manders W. et al. Effects of coronary reperfusion oo myocardial infarct size calculated from creatine kinase. J Clin Invest 1978;61:1048-1056.
52. Grande P., Cristiansen C., Alsrup K. et al. Comparison of ASAT, CK, CK-MB and LD for estimation infarct size in man. Clin Chem 1983;128:329-335.
53. Hamm C., Braunwald E. A classification of unstable angina revisited. Circulation 2000;4:118-122.
54. JaffeA., Ravkilde J., Roberts R. et al. It's time to change to a troponin standard. Circulation 2000;12:1216—1220.

I. Значение определения биохимических маркеров некроза миокарда для оценки состояния больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST на ЭКГ

1. Классификация пациентов с ОКС

С практической точки зрения, всех больных с подозрением на ОКС на ранних этапах диагностики относят к двум группам [1]: 1-я — больные с клиникой ОКС и подъемами сегмента ST; 2-я — больные с клиникой ОКС без подъемов сегмента ST.

У большинства больных со стойким подъемом сегмента ST на ЭКГ причиной ухудшения состояния является тромботическая окклюзия крупной коронарной артерии [2]. Наличия такого подъема в совокупности с клинической картиной обострения ИБС бывает достаточно для выбора метода лечения (неотложная реканализация) [1, 3, 4]. Особенности применения биомаркеров у этих больных для подтверждения диагноза, оценки прогноза и суждения об успехе реваскуляризации изложены выше (Часть I).

Группа больных без подъема сегмента ST неоднородна и объединяет больных с обострениями ИБС (нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда — ИМ — без зубца Q) и больных, ухудшение состояния которых не связано с внутрикоронарным тромбозом. Задача врача заключается в том, чтобы в этой группе выявить больных с наиболее неблагоприятным прогнозом, нуждающихся в современной антитромботической терапии и своевременной реваскуляризации 15-7].

2. Причины повышения содержания маркеров некроза миокарда в крови больных с ОКС без подъема сегмента ST

У части больных, поступающих в стационар с клиникой ухудшения течения коронарной болезни сердца и не имеющих стойких подъемов сегмента STw ЭКГ, в крови выявляется повышенный уровень сердечных тропонинов. В настоящее время полагают, что это повышение свидетельствует о наличии осложненной атеросклеротической бляшки и об активно идущих процессах тромбообразования на ее поверхности. Образующиеся при этом тромбоцитарные агрегаты способны мигрировать с током крови по коронарной артерии, вызывая эмболизацию более мелких артерий и гибель некоторого числа кардиомиоцитов вследствие ишемии. Последовательность патологических процессов, приводящих к повышению содержания в крови больных с ОКС сердечных тропонинов, представлена на рис. 1.



Рис.1. Последовательность патологических изменений, приводящих к повышению содержания сердечных тропонинов в крови больных с ОКС (J. Ferguson, 2000).

Эту гипотезу подтверждает результат следующего фрагмента клинического исследования PRISM-PLUS [8, 9]. У 80 пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q, включенных в это исследование, в течение 24 ч после поступления проводилось серийное взятие крови для определения концентрации сердечного тропонина / (сТн I) и была выполнена коронарная ангиография (КАТ) в течение первых нескольких суток заболевания (среднее время от поступления до ангиографии 65±17 ч). В результате проведения КАТ у 42 пациентов были выявлены признаки тромбоза в коронарных артериях, у 38 больных их не обнаружено. При сравнении уровней сТнI оказалось, что уже при первом взятии крови уровень этого маркера был статистически достоверно выше у больных с внутрикоронарным тромбозом (3,8±6,4 нг/мл против 1,0±2,4 нг/мл; р<0,001). Максимальное значение концентрации сТнI,

выявленное при серийном определении содержания маркера, также было выше у больных с тромбом, выявленным при КАТ (15,8±24,б нг/мл против 2,1±3,9 нг/мл; /»<0,001) [8, 9];

Из 2284 больных с ОКС без подъема сегмента ST, включенных в исследование FRISC II, у 1222 человек, рандомизированных к ранней реваскуляризации, ко-ронарография была выполнена в течение 1-й недели после включения в исследование. Все больные в зависимости от содержания в крови сердечного тропонина (сТн 7) были разделены на 4 группы: 0-я группа объединила больных без повышения уровня сТн Т, в 1-й группе содержание сТн Т в крови больных составляло 0,004—0,17 нг/мл, во 2-й группе — 0,171-0,599 нг/мл, в 3-й группе — более 0,599 нг/мл. В 0-й группе (без повышения уровня сТнT ) количество случаев визуа-лизируемых при КАТ тромбов было наименьшим (3%). В 3-й группе (содержание сТн Т выше 0,6 мкг/л) было выявлено наибольшее количество случаев внутрикоро-нарного тромбоза (16% от всех больных в группе). Различия между четырьмя группами по количеству случаев выявленного внутрикоронарного тромбоза было высокодостоверным (/»<0,001) [10].

3. Анализ результатов крупных рандомизированных исследований прогностического значения повышения содержания сердечных тропонинов в крови больных с ОКС без подъема сегмента ST

Поскольку основной причиной повышения уровня сердечных тропонинов в сыворотке крови является внутрикоронарный тромбоз, такое повышение является признаком, указывающим на большую вероятность тяжелых осложнений [II]. Связь повышения содержания сердечных тропонинов и неблагоприятного прогноза у больных с ОКС без подъема сегмента 6>ST убедительно показана во многих крупных многоцентровых исследованиях. Результаты основных таких исследований, большинство из которых были двойными, слепыми, рандомизированными, приведены ниже.

ТIМI-IIIВ (Thrombolysis in Myocardial Ischemia). Целью исследования было изучить эффективность тром-болитической терапии тканевым активатором плазми-ногена у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ. В исследование были включены 1473 больных, наблюдение осуществлялось в течение 6 нед. Повышенной считалась концентрация сТнI, превышавшая 0,4 нг/мл. У 41% больных с нестабильной стенокардией, включенных в исследование, уровень сТнI был повышен. Смертность в группе "тропонинпозитивных" больных к 42-му дню наблюдения была достоверно выше почти в 4 раза, чем в группе больных без повышения содержания сТнI (3,7 и 1,0% соответственно) [12].

GUSTO-Ш (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries in Acute Coronary Syndromes). Целью этого исследования бьыо сравнить эффективность лечения рекомбинантным гирудином и гепарином у больных с подозрением на ИМ. В исследование включались как больные с преходящими или постоянными подъемами сегмента ST на ЭКГ более чем на 0,5 мм, так и с эпизодами снижения сегмента ST на ЭКГ, превышавшего 0,5 мм, в пределах 12 ч после начала боли. Всего в исследовани