Реферат: Оао «Деловой центр нейрохирургии», г

Стереотаксическая радиохирургия ВНУТРИМОЗГОВЫХ МЕТАСТАЗОВ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ УСТАНОВКИ «Leksell Gamma Knife»

Ильялов С.Р.

(ОАО «Деловой центр нейрохирургии», г. Москва)

Обзор литературы


Лечение больных с метастазами в головной мозг – это актуальная проблема на стыке современной нейрохирургии, онкологии, радиологии и химиотерапии. В США ежегодно регистрируется до 170 тысяч новых случаев метастатических опухолей мозга (10; 59). По данным аутопсии от 24 до 45% всех больных раком, имеют интракраниальные метастазы (10; 22; 76). По приблизительным оценкам, вторичные опухоли головного мозга встречают-ся в 5-10 чаще, чем первичные (85). Развитие метастазов, вызывая физические и психичес-кие нарушения, приводит к быстрой инвалидизации больных. Прогноз для жизни больных с множественными метастазами в головной мозг в подавляющем числе случаев пессимистичен и, в среднем, продолжительность жизни не превышает 8-12 месяцев, практически при любом сочетании возможных методов лечения (59). Порог двухлетней выживаемости преодолевают только 8% таких больных, а 5-летняя выживаемость немногим превышает 2% (26). Качество жизни пациентов в течение всего этого периода времени в существенной степени зависит от выбранной тактики лечения.

Основные варианты локализации первичных опухолей, метастазирующих в головной мозг: рак легкого, рак молочной железы, рак толстого кишечника, рак почки, меланома кожи. Каждый третий больной раком легкого или молочный железы, а при меланомах – 3 из 4 па-циентов страдают от метастатического поражения мозга (66). Метастазирование раковых опухолей в головной мозг происходит преимущественно гематогенным путем из первичных или вторичных очагов в легких. Этот процесс коррелирует с объемом локального кровотока: до 80-85% метастазов возникают в больших полушариях мозга, от 10 до 15 % - в мозжечке и 3-5% - в стволе мозга (22; 85). При этом, разные клоны клеток одного и того же гистоло-гического типа рака обладают разной «тропностью» к мозговому веществу в целом (теория «почва и семя» Паджета (Paget), 1889) и, даже, к определенным его отделам: паренхима, обо-лочки, желудочковая система (22). Макроскопически, как правило, метастазы довольно чет-ко отграничены от мозгового вещества и имеют округлую форму. При гистоморфологичес-ком исследовании метастазы также обычно хорошо отграничены от вещества мозга. Иногда возможна инфильтрация прилежащей ткани, особенно в случае мелкоклеточного рака легко-го и меланомы, или микроскопические отсевы раковых клеток, которые не могут быть выявлены (76).

В настоящее время, при лечении метастатического поражения головного мозга широ-ко используются открытые нейрохирургические вмешательства, облучение всего головного мозга, стереотаксическая радиохирургия и химиотерапия. Стереотаксическая биопсия пока-зана пациентам с солитарными патологическими очагами, а также пациентам, имеющим он-кологический анамнез в сочетании с очаговым поражением мозга, но с атипичным клиничес-ким течением (например, лихорадка) или нетипичными данными КТ/МРТ (19; 46). Согласно современным протоколам лечения внутримозговых метастазов, показания к хирургическому лечению ограничены одним или несколькими метастазами (как правило, не более четырех), доступными для безопасного и полного удаления, желательно из одного доступа, при отсут-ствии других экстракраниальных метастазов или их наличии не более чем в одном органе и при возможности их полного контроля системной терапией (2; 3; 5; 81). Дополнительными аргументами в пользу хирургического лечения могут быть предполагаемая радиорезистент-ность метастазов, большие или кистозные очаги, особенно с масс-эффектом, а также опухо-ли вызывающие гидроцефалию (46). Рецидивы метастазов в месте операции встречаются от 10% случаев, даже при условии широкой резекции опухоли с ореолом окружающей мозговой ткани толщиной 5-10 мм, как предлагают Карахан В.Б. и соавт. (2006) до 50% (2; 81). Поэто-му многие авторы рекомендуют сочетать оперативное лечение с последующим облучением всего мозга (ОВМ). Тотальное удаление метастаза и/или улучшение клинического статуса больных по данным разных исследователей достигается в 33-97% случаев (59). Послеопера-ционная летальность составляет от 5% (2) до 8,4% (59). При этом хирургическое лечение всегда сопряжено с госпитализацией пациента и с послеоперационным лечением и реабилитацией.

Облучение всего головного мозга (ОВМ) проводится чаще всего в суммарной очаго-вой дозе (СОД) 20 Гр за 5 фракций, 30 Гр за 10 или 15 фракций и 40 Гр за 15 или 20 фракций (76). В литературе описан феномен «дремлющих» метастазов, суть которого сводится к тому, что с момента попадания опухолевых клеток в мозг, до появления роста и клинических про-явлений могут пройти годы и даже десятилетия. Поэтому, ОВМ играет, по мнению некото-рых специалистов, еще и «профилактическую» роль. Хотя подобный подход обоснован, пре-имущественно, только при мелкоклеточном раке легкого (12; 22). Медиана выживаемости пациентов, получивших в качестве лечения только ОВМ, в среднем составляет 4-6 месяцев (21; 42). В работе Nieder C. и соавт. (1997), основанной на анализе лечения 108 пациентов с метастатическим поражением головного мозга, полный или частичный ответ на прове-денное ОВМ отмечен у 24% и 35% больных, соответственно (54). При этом, практически все больные прошедшие ОВМ, испытывают острые постлучевые реакции (в виде тошноты, рво-ты, повышенной утомляемости, облысения, эритемы и гиперпигментации кожи головы), с высоким риском развития поздних постлучевых реакций в виде лейкоэнцефалопатии и атрофии мозга с развитием постлучевой деменции и очаговых неврологических симптомов, в сроки от нескольких месяцев до 1-2 лет после облучения (81). Вероятность развития деменции после ОВМ составляет от 11% в течение первого года до 50% у пациентов, проживших 2 года (42; 46; 85). Сочетание хирургического лечения и последующего конвенционального облучения позволяет значительно снизить вероятность рецидива мета-стазов, но существенно не влияет на общую продолжительность жизни (46). Локальный контроль роста опухоли в течение первого года после проведения подобного лечения достигается в 75% случаев (57).

Стереотаксическая радиохирургия – особое направление нейрохирургии, в котором переплелись исключительная точность воздействия («стереотаксическая») и радикальность лучевой методики («радиохирургия») (8). Термин «радиохирургия» и основные принципы этого метода были сформулированы известным шведским нейрохирургом Ларсом Лекселлом еще в 50-х годах 20-го века. Он впервые предложил подводить высокую дозу радиации к внутричерепным мишеням малого объема, с целью их деструкции, причем таким образом, чтобы доза за пределами патологической зоны резко уменьшалась, не вызывая повреждения здоровой мозговой ткани. Предполагалось использовать данную методику исключительно в функциональной нейрохирургии – для неинвазивного разрушения очагов патологической ак-тивности у больных с центральными болевыми синдромами, паркинсонизмом, эпилепсией и т.п. После широкого распространения компьютерной рентгеновской и магнитно-резонансной томографии и появления возможности четкой визуализации внутричерепных патологических мишеней, данный метод нашел широкое распространение прежде всего в нейроонкологии для лечения труднодоступных и множественных опухолей.

Современная радиохирургия по определению Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) подразумевает воздействие однократного облучения, с конвергенцией множества лучей в изоцентре с высоким градиентом дозы, на патологические очаги малого размера с обязательным применением стереотаксической рамы (65). Разработанный Л. Лекселлом ап-парат для стереотаксического облучения внутричерепных мишеней получил название «Гамма-нож» (“Leksell Gamma Knife”®) за его высокую точность. В настоящее время для ра-диохирургии применяются также линейные и протонные ускорители, но стереотаксическая радиохирургия «Гамма-ножом» (СРХГН) является «золотым стандартом», представляя собой относительно простую, высокоэффективную, безопасную и экономически выгодную методи-ку, не только успешно дополняющую обычные нейрохирургические вмешательства, но и имеющую, в целом ряде случаев, явные преимущества перед ними.

Сегодня в мире функционирует свыше 200 установок «Гамма-нож», на которых прошли лечение около 350 тысяч пациентов с различными видами интракраниальной патологии, в т.ч. свыше 120 тысяч больных с метастатическим поражением мозга (Elekta Instrument AB /Treatment Statistics, May 2006). Наибольшее количество установок «Гамма-нож» расположено в США (свыше 90), и в Японии (около 50). Там же проводится более половины всех СРХГН в мире.

Принцип действия «Гамма-ножа» заключается в использовании 201 источника гамма-излучения (радиоактивный кобальт-60), равномерно расположенных по полусфере, в центре которой располагается голова пациента. При этом излучение от каждого из них в отдельности не оказывает повреждающего действия на мозг, но сходясь в одной точке (в изо-центре), они дают суммарное излучение, достаточное для того, чтобы достичь цитотокси-ческого эффекта после однократной процедуры. Длительность лечения составляет от 15-20 минут до нескольких часов. Мощное фотонное однократное облучение приводит к повреж-дению ДНК опухолевых клеток, вне зависимости от стадии митоза в которой они находятся (в отличие от обычной лучевой терапии), значительно снижая пролиферативную активность опухолевых клеток (55). Более того, некоторые авторы (18) объясняют влияние однократного высокодозного облучения на опухоль, индукцией процесса апоптоза в пролиферирующих клетках. Постлучевые изменения развиваются и в мелких кровеносных сосудах. Радиа-ционное повреждение эндотелия приводит к развитию дегенеративных изменений в виде формирования гиалинозной рубцовой ткани, с постепенной облитерацией внутри-сосудистого просвета и снижением кровотока, что способствует фиброзной трансформации опухоли (18; 79; 80). Все эти изменения, в конечном итоге, приводят к тому, что опухоль останавливается в своем росте или постепенно уменьшается, а в некоторых случаях – исчезает полностью. Следует особо подчеркнуть, что изменения в опухоли происходят не сразу, а постепенно, с течением времени, которое для метастазов составляет от нескольких недель, до нескольких месяцев. Однако, СРХГН не направлена на непременное развитие некроза опухоли. Для этого потребовались бы дозы, значительно выше применяемых обычно (18). Протокол RTOG 90-05 (2000 г.) рекомендует для радиохирургии интрацеребральных метастазов применение предписанной дозы (ПД), т.е. дозы по краю опухоли - 24 Гр для оча-гов диаметром менее 20 мм, 18 Гр для метастазов с диаметром от 20 до 30 мм и 15 Гр – для опухолей с максимальным размером 31-40 мм (67).

Первый опыт применения СРХГН в лечении метастазов рака в головной мозг, был опубликован в конце 80-х годов 20-го века. Уже тогда была отмечена высокая эффектив-ность метода и его возможная альтернативность прямому хирургическому вмешательству (37). Клиническая эффективность СРХГН оценивается с учетом общей выживаемости, ста-бильности неврологического статуса, общего контроля роста метастазов и времени между лечением и появлением новых метастазов (63). Оценка проводится путем МРТ с контраст-ным усилением, с последующим сравнением размеров зоны патологического контрас-тирования на момент СРХГН и в момент контроля. При этом также оценивается характер накопления контраста, динамика развития перифокального отека, а также факт наличия но-вых метастазов. Для оценки активности облученных метастазов возможно также применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) (8), которая позволяет качественно и количест-венно оценить уровень метаболизма в патологическом очаге. Подавляющее большинство ис-следователей отмечают, как очевидное преимущество СРХГН – малую инвазивность и хоро-шую переносимость лечения, наряду с высокой эффективностью и улучшением или сохране-нием качества жизни больных (6; 23; 28; 30; 39; 74). Средняя продолжительность жизни па-циентов с метастазами рака в головной мозг, после СРХГН составляет около 9 мес (63; 89), но приблизительно 32% больных живут более 1 года, а около 7% имеют шанс прожить 5 лет (89). При этом прогностически благоприятными факторами являются стабильное состояние первичного очага, длительный период между диагностикой первичной опухоли и ее метаста-зов в мозг, отсутствие метастазов в других органах, а также повторное проведение СРХГН (89). На основании анализа ряда публикаций о применении СРХГН в лечении 1180 пациен-тов, Lippitz B. (2002) отмечает, что уровень локального контроля метастазов c применением «Гамма-ножа» составляет от 71% до 97%, причем у 9 больных из 10 (1075 человек) локаль-ный контроль превышает 85% (38). Muacevic A. и соавт. (1999) отмечая локальный контроль роста метастазов после СРХГН, среди всех больных, в среднем в 83% случаев в течение 1 года, указывают на ее преимущество, хотя и без статистически достоверной разницы, в срав-нении с комбинированным применением хирургии и радиотерапии (50).

Рак легкого - лидирующая причина смертности среди злокачественных опухолей и наиболее частый источник метастазов в головной мозг (68). По устоявшейся в зарубежной литературе классификации различают мелкоклеточный (МКРЛ) и немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) (41). Основная клиническая разница этих гистологических вариантов зак-лючается в том, что МКРЛ, в отличие от НМКРЛ, обладает выраженной способностью к быстрой и весьма широкой диссеминации, что в целом обусловливает более неблагоприят-ное течение заболевания. Около половины этих пациентов погибают именно от прогрессии интрацеребральных очагов. Более того, с повышением эффективности химиотерапии и луче-вой терапии в контроле экстракраниальных опухолей, риск развития метастазов МКРЛ в мозге – повышается (68). Без лечения, продолжительность жизни пациентов с МКРЛ составляет от 6 до 12 недель (12). Kondziolka и соавт. (2005), анализируя 14-летний опыт применения СРХГН в лечении внутримозговых метастазов, указывают, что средняя продолжительность жизни больных с метастазами МКРЛ в головной мозг составила 18 месяцев с момента их диагностики. При этом контроль роста опухолей был более 80% (68). Локальный контроль роста метастазов НМКРЛ составляет от 77 до 96,5% (23; 31; 62). СРХГН одинаково эффективна в отношении обоих гистологических подтипов рака легкого, а сочетание с последующим ОВМ, не имеет преимуществ в увеличении средней продол-жительности жизни (56; 61). Вместе с тем, авторы отмечают определенную зависимость локального контроля от размеров метастазов. По их данным, наиболее эффективен контроль роста метастазов объемом до 2 см3 (94%), в то время как контроль опухолей объемом свыше 8 см3 не превышает 87,5% (56). Sheehan, Sun и соавт. (2002) публикуя результаты СРХГН 273 больных с метастазами НМКРЛ указывают, что раннее выявление церебральных очагов и «агрессивное» лечение системного заболевания способствуют увеличению продолжитель-ности жизни, а локальный контроль роста достигает приблизительно 84% (69).

Средняя продолжительность жизни после СРХГН метастазов рака молочной железы составляет порядка 10 месяцев. При этом контроль роста составляет 94%, а у 70% больных помимо этого отмечается отсутствие появления новых метастазов в головном мозге (48). Сходные данные получены Van Eck, Ulrich и соавт. (2004) – контроль роста 93% на протяже-нии 53 недель наблюдения, а средняя продолжительность жизни 9,8 месяцев (82).

Опухоли толстой и прямой кишки часто осложняются метастазированием в головной мозг. Хотя злокачественные новообразования других отделов ЖКТ (тонкий кишечник, пище-вод, желчевыводящие пути) также могут приводить к развитию вторичного церебрального поражения. C применением СРХГН локальный контроль роста достигает около 78%, а сред-няя продолжительность жизни – 9 месяцев с момента СРХГН (28). Schoeggl A. и соавт. (2002) отметили более высокий уровень локального контроля (94%), но при более короткой продолжительности жизни (6 месяцев с момента СРХГН) (60)

На основании 8-летнего опыта лечения 85 пациентов с метастазами почечно-клеточного рака, из которых 65% имели множественный характер поражения головного моз-га, Muacevic, Kreth и соавт. (2004) показали высокую эффективность СРХГН при данном ви-де вторичного поражения головного мозга. Средняя продолжительность жизни составила 11 месяцев, с локальным контролем опухолей в 94% случаев. Причиной смерти большинства пациентов (78%) была прогрессия системного заболевания (49). Схожие результаты опубли-кованы Sheehan и соавт. (2003), Siebels и соавт (2002): контроль роста – в 95-96% случаев, выживаемость – до 15 месяцев, прогрессия интрацеребральных метастазов, как основная причина смерти – только в 17% случаев (70; 73). Wowra, Siebels и соавт. (2002) указывают на принципиальную возможность и высокую эффективность повторных сеансов радиохирургии (средняя продолжительность жизни после СРХГН – 11.2 месяца) при рецидивирующем тече-нии метастазов почечноклеточного рака (70; 86)

Меланома является одной из наиболее «агрессивных» опухолей, рано и широко мета-стазирующей, в т.ч. в головной мозг. Щиголев Ю.С. (1996) указывает на бесперспективность адъювантной лучевой терапии после удаления внутримозговых метастазов меланомы (5). В уже упоминавшейся работе Nieder C. и соавт. у пациентов с внутримозговыми метастазами меланомы отсутствовал даже частичный ответ на ОВМ (54), что лишний раз подтверждает высокую радиорезистентность данной опухоли. В тоже время Stone и соавт. (2004) получили удовлетворительный контроль роста метастазов меланомы при использовании только СРХГН, эффективность которой авторы сравнивают с хирургией и ОВМ вместе взятыми (78). Средняя выживаемость после СРХГН может составлять от 5-7 (24; 34; 88) до 10 меся-цев (44) при том, что 25% больных живут более 1 года (34). Вероятно, такая эффективность однократного высокодозного облучения обусловлена преодолением своеобразного барьера радиорезистентности данного вида опухоли (44). Petrovich, Yu и соавт. (2002) указывают на более высокую встречаемость прогрессирования церебральных метастазов меланомы, как ве-дущей причины смерти больных – 42%, по сравнению с общей частотой 23% для метастазов другой гистологической природы (58).

Применение СРХГН в лечении метастазов, расположенных в функционально важных структурах головного мозга, таких как ствол, имеет особое значение. Обусловлено это невоз-можностью, в большинстве случаев, хирургического вмешательства в данной области, и вы-сокой вероятностью развития постлучевой токсичности в процессе фракционированного облучения. СРХГН позволяет провести облучение высоко точно, по краю опухоли. Но по не-которым данным эффективность СРХГН при лечении метастазов в стволе мозга несколько ниже – примерно 77%, что обусловлено преимущественным применением дозы по краю опу-холи 15 Гр и даже менее, также с целью снижения постлучевых осложнений (23; 71)

Количество интрацеребральных метастазов не является прогностически значимым фактором, на что указывают многие авторы (25; 33) Имеющийся, хотя и немногочисленный опыт СРХГН множественных (более 10) метастазов рака, также подтверждает потенциальную эффективность и безопасность СРХГН позволящей, в первую очередь, добиться лучшего локального контроля и сохранения высокого качества жизни (6; 87).

В целом, по данным большинства авторов, можно отметить, что гистологический ва-риант опухоли, количество очагов и их локализация в различных отделах головного мозга, значимо не влияют на выживаемость Ведущее значение отдается состоянию пациента на мо-мент СРХГН, распространенности экстракраниального поражения и эффективности его кон-тролирующего лечения, а также возрасту (36; 38). Важную роль в изучении прогностическо-го значения вышеуказанных факторов сыграла работа Gaspar L., Scott C. и соавт., опублико-ванная в 1997 г (21). На основании математического метода последовательного расчленения данных (Recurcive Partitioning Analisis - RPA), в зависимости от их прогностической значи-мости, на примере лечения 1200 пациентов с метастазами в головной мозг, прошедших лучевую терапию в рамках трех проспективных рандомизированных исследований под эгидой RTOG, были выделены 3 последовательности (класса) прогностически значимых критериев – RPA I, RPA II, RPA III. В класс RPA I объединены пациенты с оценкой по Карновскому (на момент лечения) 70 баллов и более, контролируемым первичным очагом, возрастом менее 65 лет и отсутствием экстракраниальных метастазов. Эти больные имеют наиболее благоприятный прогноз для жизни. В тоже время, состояние на момент лечения ниже 70 баллов по Карновскому, является основным критерием, объединяющим пациентов с наиболее неблагоприятным прогнозом, в класс RPA III. Больные, не вошедшие в две вышеописанные группы, объединены в RPA II класс, с промежуточным прогнозом (рис.1). В дальнейшем, на примере изучения прогностических критериев для пациентов, получающих радиохирургическое и хирургическое лечение, также была продемонстрирована правомерность подобного анализа (49; 51).




Рис. 1. Прогностические RPA-классы для больных с метастатическим поражением головного мозга (по Gaspar L., Scott C. и соавт., 1997)


В настоящее время нет однозначного мнения и согласия среди специалистов, о целе-сообразности сочетания СРХГН и последующего фракционированного облучения всего го-ловного мозга (ОВМ). Например, Jawahar A. и соавт. (2002), Schoeggl A. и соавт. (2002) не выявили разницы в выживаемости и результатах локального контроля среди больных полу-чивших только СРХГН и пациентов, прошедших СРХГН в сочетании с последующей лучевой терапией (32; 60). Сторонники сочетанного применения данных методик исходят из того, что существует вероятность наличия микроскопических метастазов, не выявляемых посредством нейровизуализационных методик. К тому же, как уже отмечалось, метастазы могут инфильтрировать мозговое вещество вне контрастируемой границы опухоли, по которой проводится радиохирургическое облучение (45). Основной вывод, который делают большинство исследователей – сочетание СРХГН и ОВМ, улучшая локальный контроль, и уменьшая риск появления новых метастазов, не увеличивает общую выживаемость (8; 7; 15; 16; 35; 47; 77). В опубликованной в 2005 г. в журнале Neurosurgery статье «Современные принципы лечения пациентов с церебральными метастазами» (19) авторы попытались разде-лить роли между 3 основными лечебными опциями – хирургией, радиохирургией и лучевой терапией. Основным критерием они выбрали количество внутримозговых опухолей. При на-личии одиночных или солитарных метастазов, предпочтение, по мнению авторов, должно быть отдано «агрессивным» методам лечения - хирургии или радиохирургии. При этом они ссылаются на опубликованные результаты исследований, согласно которым сочетание дан-ных методов лечения с радиотерапией дает лучшие результаты, чем использование только облучения всего мозга. Однако, для пациентов с хорошим прогнозом для жизни (отличное самочувствие, полностью контролируемое системное заболевание и длительный интервал между развитием системного поражения и появлением метастаза в мозге) возможно отсро-ченное сочетание с лучевой терапией. При этом пациенты должны облигатно подвергаться МРТ контролю через каждые 2-3 месяца, с тем, чтобы вовремя выявить развитие рецидива метастазов. Этой же точки зрения придерживаются Hasegawa, Kondziolka с соавт. (2003), ут-верждая, что для пациентов с небольшим количеством церебральных метастазов (1-2) и хо-рошим прогнозом для жизни ОВМ не является обязательным (27). Основной аргумент сто-ронников сочетанного применения радиохирургии и облучения всего мозга заключается в лучшем локальном контроле рецидивов метастазов (под этим понимается как снижение рис-ка рецидива опухолей, подвергнутых радиохирургии, так и меньшая вероятность развития новых метастазов в мозге, за исключением радиорезистентных опухолей) (83). Однако неко-торые исследователи отмечают не только отсутствие статистически значимой разницы в про-должительности жизни подобных больных, но также повышенный риск острых или поздних лучевых осложнений, таких как деменция (35). Учитывая лучший локальный контроль, мож-но потенциально достичь улучшения качества жизни, а у пациентов с отсутствием признаков активности экстракраниального очага – увеличения продолжительности жизни. Но с увели-чением продолжительности жизни потенциально возрастает как риск проявления поздних осложнений (19), так и риск рецидива метастазов (43). При наличии «олигометастазирова-ния» (от 2 до 3 метастазов) тактика лечения определяется теми же факторами, что и при оди-ночных опухолях. Безусловно, учитывается состояние больного и активность экстракрани-ального процесса, а, следовательно, и общий прогноз. Однако, по мнению Ewend и соавт. (2005), ОВМ должна отводится более активная роль, в т.ч. при потенциально «радиорезис-тентных» опухолях (меланома, почечноклеточный рак, саркома). При большем количестве метастазов (от 4 и более), различия в выживаемости между пациентами II и III RPA-классов практически нет (53). В связи с этим нет однозначного мнения: показано ли этим больным применение «агрессивных» лечебных методик – хирургии и СРХГН. Основным, паллиатив-ным методом лечения, согласно рекомендаций National Comprehensive Cancer Network (52), является применение ОВМ. Однако, и в этом случае, по мнению Ewend и соавт. (2005), ра-диохирургия является методом выбора в случае «радиорезистентных» опухолей (19). Как указывают Михина З.П. и соавт.(2006), отказ от проведения ОВМ после СРХГН оправдан, но только при наличии возможности тщательного наблюдения за пациентами и возможности повторного проведения СРХГН (4)

Сравнивая потенциальную тяжесть осложнений после хирургии и СРХГН в лечении, в частности, метастазов в задней черепной ямке, Siomin V., Vogelbaum M. и соавт. (2004) отмечают, что помимо кровоизлияния в ложе опухоли и раневой ликвореи, хирургическому лечению сопутствует гораздо более высокая вероятность лептоменингеальной диссеминации опухоли, чем при радиохирургии: в 50% и 6,5% случаев, соответственно (75).

Основные виды возможных осложнений после СРХГН – постлучевые реакции, в анг-лоязычной литературе называемые постлучевой токсичностью (ПЛТ). По классификации Национального института рака (США) выделяют 5 степеней тяжести ПЛТ:

1 – легкие неврологические симптомы, отсутствие необходимости лекарственного лечения.

2 – умеренные неврологические симптомы, проведение терапии глюкокортикоидами в амбулаторном режиме

3 – выраженные неврологические симптомы, необходимость лечения глюкокортикоидами в амбулаторном режиме или в стационаре

4 – жизнеугрожающие неврологические симптомы (например, неконтролируемые судорожные приступы, тяжелые параличи, кома). В данную группу также включаются лучевые некрозы, подтвержденные радиографически или путем биопсии во время операции.

5 – смерть пациента в результате развившихся постлучевых изменений.

ПЛТ, развивающуюся в срок до 90 дней после радиохирургии, принято считать ост-рой, в отличие от поздней токсичности, возникающей через 90 дней и более (17). Риск раз-вития и острой, и поздней ПЛТ, вероятнее всего, в большей степени зависит от размеров па-тологического очага, чем от величины предписанной дозы. Shaw E. и соавт. (2000) отмечают, что ПЛТ 3-5 степени возникает в 7.3 и 16 раз чаще при размерах метастазов от 21 до 30 мм и 31-40 мм, соответственно, чем при метастазах до 20 мм в диаметре (67).

Что касается возможного радиоиндуцированного возникновения других злокачествен-ных опухолей мозга после СРХГН, то до 2002 г. было опубликовано всего 3 подобных наб-людения, среди более чем 200 тысяч пациентов (20), причем учитывая длительные сроки между проведением СРХГН и возникновением радиоиндуцированного неопластического процесса, не описано ни одного подобного наблюдения у пациентов с метастатическим пора-жением головного мозга.

Постлучевые некрозы (ПЛН), являющиеся проявлением ПЛТ, представляют собой ва-риант осложненного течения любого локального облучения – и радиохирургического, и ра-диотерапевтического. Развиваются они, как правило, в течение первых 6 месяцев после СРХГН (8). Varlotto, Flickinger и соавт. (2003) отметили не только зависимость между размером опухоли и развитием лучевого некроза, но выявили также, что локальный контроль опухоли ухудшается с увеличением ее размеров (84). Brown и соавт. наблюдали радиа-ционный некроз у 5% больных с «радиорезистентными» опухолями, прошедших радио-хирургическое лечение (11), Lippitz и соавт. – у 11,6% (40), а Jagannathan и соавт. – у 59,1% (с первичными и вторичными опухолями головного мозга) (29). Дифференциальный диагноз между продолженным ростом метастаза и ПЛН невозможен с помощью рутинных КТ/МРТ с контрастным усилением. Оба варианта патологии визуализируется как зона патологического накопления контраста с перифокальным отеком. Однако, в случае применения позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18фтор-дезокси-глюкозой (ФДГ), выявляются сущест-венные различия. Зона ПЛН будет соответствовать «холодной» области снижения метаболизма ФДГ на фоне здоровой мозговой ткани, в отличие от очага продолженного роста, где будет выявляться повышенное усвоение ФДГ (13; 38; 76). При этом ПЭТ является менее чувствительным, в сравнении с МРТ, методом выявления метастазов, но гораздо более специфичным и точным в проведении дифференциального диагноза между продолженным ростом опухоли и лучевым некрозом (9; 14). Дополнительным преимуществом ПЭТ является возможность сканирования всего тела, что во многих случаях позволяет уточнить локализацию и активность экстракраниальных очагов (1). Из других методик, позволяющих провести дифференциальный диагноз следует отметить однофотонную эмиссионную томографию с хлоридом таллия-201 (64; 76). Сравнение индексов накопления (ИН) Таллия-201 до СРХГН и в процессе последующего наблюдения пациентов позволило установить, что ИН более 5 характерен для активных опухолей, менее 3 – для ПЛН. В случае, когда ИН колеблется между 3 и 5, показано повторное проведение ОФЭКТ через 1 и 2 месяца. Если подобная флюктуация сохраняется, это также расценивается как признак ПЛН. Определенное значение в дифференциации продолженного роста и ПЛН имеет МР-спектроскопия, с помощью которой выявляются метаболиты, характерные или для активного метастаза – повышение холина и снижение N-ацетиласпартата, или для лучевого некроза – наличие высокого уровня лактата при низком уровне других метаболитов (76). Однако, в сомнительных случаях, методом выбора является стереотаксическая или открытая биопсия патологического очага. В случае если сформировавшийся некроз протекает бессимптомно, т.е. без масс-эффекта, без очагового неврологического дефицита или пароксизмальной активности, он не требует какого-либо нейрохирургического лечения. Иначе обстоит дело с выявленным продолженным ростом ранее облученных метастазов, вероятность которого может составлять 4% через 10 месяцев наблюдения после СРХГН (40). В докладе RTOG 90-05 (2000 г.) отмечено, что частота рецидивов метастазов в случае СРХГН почти в 3 раза ниже, чем при стереотаксической радиохирургии с применением линейных ускорителей (67). Принципиально, возможно их повторное облучение (как после ранее проведенной СРХГН, так и после ОВМ) (72). При этом важно оценить и эффективность ранее проведенной СРХГН, и прогноз дальнейшего течения заболевания. При невозможности повторной СРХГН рецидивирующих метастазов (например, из-за больших размеров) или прогрессирующем увеличении очага постлучевого некроза, с развитием масс-эффекта и усугублением неврологических симптомов также следует рассматривать целесообразность хирургического удаления патологического очага. Вероятность подобного течения заболевания составляет около 6% (89).

Таким образом, суммируя данные литературы, можно заключить, что СРХГН являет-ся высокоэффективным и достаточно безопасным методом лечения онкологических пациен-тов с метастатическим поражением головного мозга, позволяющим сохранять на высоком уровне качество жизни, значительно уменьшать вероятность развития различных неврологи-ческих нарушений после лечения и избегать риска операционных осложнений.


Библиография

Долгушин М.Б.//Комплексная лучевая диагностика вторичного опухолевого поражения головного мозга//Дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук, М., 2006

Карахан В.Б., Фу Р.Г., Алешин В.А. и соавт.//Роль хирургии в комбинированном и комплексном лечении метастазов в головном мозге//Материалы Х Российского онкологического конгресса, стр.129-131, Москва, 2006

Лошаков В.А.//Интракраниальные метастатические опухоли//Клиническая неврология (под ред. Никифорова А.С., Коновалова А.Н., Гусева Е.И.) том 3, часть 1, М., «Медицина», 2004

Михина З.П., Ткачев С.И., Трофимова О.П. и соавт.//Лучевая терапия в комбинированном и комплексном лечении метастазов в головной мозг: основные этапы, перспективы//Материалы Х Российского онкологического конгресса, стр.120-124, Москва, 2006

Щиголев Ю.С.//Комплексное лечение метастазов злокачественных опухолей в головной мозг (хирургический аспект)//Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н., М., 1996

Amendola B, Wolf A, Coy S, Amendola M.//Radiosurgery as palliation for brain metastases: a retrospective review of 72 patients harboring multiple lesions at presentation//Journal of neurosurgery, 97, 5 Suppl, 511-4, 2002

Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW. et al. //Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial// Lancet, 363, 9422, 1665-72, 2004

Aoyama H, Shirato H, Tago M. et al. //Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial.//JAMA. Jun. 7, 295:2483-91, 2006

Belohlavek O., Simonova G., Kantorova I. et al../ Brain metastasis after stereotactic radiosurgery using the Leksell gamma knife: can FDG PET help to differentiate radionecrosis from tumor progression?/Eur J Nucl Med Mol Imaging, Jan; 30(1):96-100 2003

Brem S., Panattil J.G.//An era of rapid advancement: diagnosis and treatment of metastatic brain cancer//Neurosurgery (Suppl); vol. 57 (5) November 2005).

Brown P., Brown C., Pollock B. et al. //Stereotactic Radiosurgery for Patients with "Radioresistant" Brain Metastases//Neurosurgery 2002, 51(3): 656-667),

Carney D.//Prophylactic cranial irradiation and small-cell lung cancer//N Engl. J Med 341: 524-26, 1999

Challa S, Hawkins R, Caputo G.//Positron Emission Tomography Imaging of Brain Tumors// in Brain cancer M. Prados (ed). American Cancer Society Atlas of Clinical Oncology.B.C. Decker, Hamilton/London, 2001

Chao ST, Suh JH, Raja S, . et al. //The sensitivity and specificity of FDG PET in distinguishing recurrent brain tumor from radionecrosis in patients treated with stereotactic radiosurgery/Int J Cancer. Jun 20; 96(3):191-7, 2001

Chen JC, O'Day S, Morton D. et al. //Stereotactic radiosurgery in the treatment of metastatic disease to the brain//Stereotact Funct Neurosurg. 73(1-4):60-3. 1999;

Chidel MA, Suh JH, Reddy CA. et al. //Application of recursive partitioning analysis and evaluation of the use of whole brain radiation among patients treated with stereotactic radiosurgery for newly diagnosed brain metastases//Int J Radiat Oncol Biol Phys. Jul 1;47(4):993-9. 2000;

Common toxicity criteria manual//Cancer Therapy Evaluation Programm. National Cancer Institute. Version 2.0, June 1, 1999. Доступно: http://ctep.cancer.gov/forms/CTCManual_v4_10-4-99.pdf

Crowley W, Pouratian N, Sheehan J.//Gamma Knife Surgery for Glioblastoma Multiforme//Neurosurg Focus, 20(4):E17, 2006

Ewend MG, Elbabaa S, Carey LA. //Current treatment paradigms for the management of patients with brain metastases// Neurosurgery Nov;57(5 Suppl):S66-77 2005.

Ganz JC.//Gamma knife radiosurgery and its possible relationship to malignancy: a review//J Neurosurgery (Suppl) 97: 644-652, 2002

Gaspar L, Scott C, Rotman M. et al. //Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials.//Int J Radiat Oncol Biol Phys. Mar 1;37(4):745-51 1997

Gavrilovic I., Posner J.//Brain metastasis: epidemiology and pathophysiology//J Neuro-Oncology 75:5-14; 2005

Gerosa M, Nicolato A, Foroni R. et al. //Gamma knife radiosurgery for brain metastases: a primary therapeutic option//Journal of neurosurg, 97, 5 Suppl, 515-24, 2002

Gonzalez MJ; Hernandez L; Zamorano L; . et al. //Gamma knife radiosurgery for intracranial metastatic melanoma: a 6- year experience Journal of neurosurgery, 97, 5Suppl, 494-8, 2002

Goyal LK, Suh JH, Reddy CA. et al. //The role of whole brain radiotherapy and stereotactic radiosurgery on brain metastases from