Реферат: Химические канце­рогены ответственны за воз­никновение до 80-90% всех злокачественных опу­холей человека

Г.А. Белицкий,
д.м.н., профессор,
лаборатория методов скрининга канцерогенов

ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ

Химические канце­рогены ответственны за воз­никновение до 80-90% всех злокачественных опу­холей человека. Канцерогенез в настоящее время большинством исследователей рассматривается как многостадийный процесс, в котором следует различать 3 главные стадии: инициацию, промоцию и прогрессию. Принято считать, что существуют 2 типа агентов, различающи­еся по механизмам своего действия: инициаторы и промоторы. Действие инициаторов необратимо, действие промоторов до определенного момента обратимо. Оказалось, что большинство «сильных» канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами, а все промоторы, за редкими исключениями, проявляют канцерогенную активность, если их применять в высоких дозах и достаточно долго. Деление на инициаторы и про­моторы в определенной степени соответствует делению канцерогенов на генотоксические и неге­нотоксические.

^ ГЕНОТОКСИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

Соединения этого класса взаимодействуют с компонентами генома клетки, вызывая мутации ДНК. Мутации при­водят к изменению свойств продуктов генов, что в конеч­ном итоге вызывает нерегулируемый рост потом­ков этих клеток. Генотоксические вещества могут быть разделены на 2 группы: прямодействующие канцерогены и соединения, не канцерогенные в исходной форме, но активирующиеся в клетке под дейст­вием соответствующих ферментов — непрямые кан­церогены.


Канцерогены прямого действия при растворе­нии (в первую очередь, в воде) распадаются с образованием высокоактивных производных, со­держащих избыточный положительный заряд (электрофильную группу). Например:

R-CH2-CH2-C1 → R-CH2-CH2++Сl- (хлорэтиламин)



Электрофильная группа взаимодействует с отрицательно заряженными (нуклеофильными) группами молекулы ДНК, образуя стабильную ковалентную связь. При репликации нуклеотид, связанный с остатком канцерогена, может быть неправильно считан ДНК полимеразой, что приводит к мутации.

К агентам такого рода относятся N-нитрозоалкилмочевины (НАМ), этил- и метил-метансульфонат (ММС), N-метил-N-нитронитрозогуанидин (МННГ) азотистый иприт, диэпоксибутан, бета-пропиолактон, этиленимин. Некоторые из них являются доказанными канцерогенами человека.


Канцерогены непрямого действия являются малореакционноспособными соединениями. Факт вклю­чения остатков этих соединений в макромолекулы клетки ставил в тупик исследователей до тех пор, пока в 1956 г. супруги Миллер (J. and E. Miller) не высказали предположения, что эти вещества в процессе метаболизма подвергаются ферментативной активации с образованием высо­коактивных электрофильных метаболитов, способных взаимодей­ствовать с нуклеофильными группами ДНК.

Механизм действия генотоксических канцерогенов может быть представлен следующим образом:




^ МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ АКТИВАЦИЯ И ДЕТОКСИКАЦИЯ
ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ

Канцерогены непрямого действия метаболизируются в клетке специаль­ными ферментными системами. Большинство проканцерогенов гидрофобны, поэтому способ их выведения из клетки сводится в основном к повышению водорастворимости. При этом первым событием в цепи метаболиче­ских превращений является окисление исходной молекулы. Эта реакция осуществляется в основ­ном изоформами цитохрома Р-450. Продукты окисления подвергаются дальней­шему превращению с образованием соеди­нений, которые еще легче выводятся из клетки и организма. Этот этап осуществляется эпоксидгидролазами, глутатион-8-трансферазами, сульфатазами, ацетил- и глюкуронилтрансферазами и др. Наряду с основным процессом детоксикации ряд соединений в ходе этих реакций активируются, превращаясь в непосредственные канцерогены — высокореактивные производные, ковалентно связывающиеся с клеточными белками и нуклеи­новыми кислотами.

Как правило, электрофильные метаболиты образуются на первом этапе окисления проканцерогена микросомными монооксигеназами, которые локализованы главным образом, в эндоплазматическом ретикулуме и име­ют в качестве терминального звена цитохром Р-450.

^ НЕГЕНОТОКСИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

К негенотоксическим канцерогенам относятся соединения различной химической структуры и различного механизма действия: промоторы двухстадийного канцерогенеза, пестициды, гор­моны, волокнистые материалы, прочие соединения (нужно заметить, что и пестициды, и гормоны мо­гут быть промоторами канцерогенеза).

Негенотоксические канцерогены часто называ­ют канцерогенами промоторного типа. Промото­ры, как уже говорилось, должны воздействовать в высоких дозах, длительно, и, что очень важно, беспрерывно. Более или менее дли­тельный перерыв в их применении сопровождает­ся остановкой канцерогенеза (новые опухоли боль­ше не появляются) или даже регрессией возникших опухолей. Они вызывают клеточную пролифера­цию, тормозят апоптоз, нарушают взаимодействие между клетками.

Известны следующие механизмы действия негенотоксических канцерогенов:

а) промоция спонтанной инициации;

б) цитотоксичность со стойкой клеточной пролиферацией (митогенный эффект);

в) оксидативный стресс;

г) образование комплекса канцероген — рецептор;

д) торможение апоптоза;

ж) нарушение межклеточных щелевых контактов.

Следует заметить, что в канцерогенном действии одного и того же соединения могут принимать участие несколько механизмов.

^ КАНЦЕРОГЕННООПАСНЫЕ КЛАССЫ
ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Полициклические ароматические углеводороды.

К этому классу химических веществ относятся соединения с конденсированными бензольными ядрами. Степень канцерогенности зависит от числа ароматических колец в молекуле, взаимного их расположения, наличия заместителей в молекуле.

Наибольшей канцерогенностью обладают вещества, имеющие 4-7 бензольных конденсированных колец. В структуре полициклических ароматических углеводородов выделены зоны, придающие соединению канцерогенную активность: так называемые бей- и фьорд-области. Однако имеются вещества, обладающие канцерогенностью (например, антантрен), в структуре которых отсутствуют бей- и фьорд- области.





К соединениям, канцерогенное действие которых обусловлено наличием в структуре аминогруппы, можно отнести 3 группы химических веществ: ароматические амины, аминоазосоединения и нитроарены. Первые две содержат аминогруппу, у нитроаренов она появляется в процессе клеточного метаболизма путем восстановления нитрогруппы.

^ Ароматические амины. Канцерогенность ароматических аминов (быв­ших причиной рака мочевого пузыря у рабочих, занятых в производстве красителей) была впервые установлена в конце прошлого века в Германии. Извест­ны 3 основных ароматических амина, вызывающих рак мочевого пузыря у человека: 2-нафтиламин, бензидин и 4-аминобифенил. Метаболическая активация ароматических аминов начинается с их ацетилирования до ароматических амидов. Затем происходит микросомальное N-окисление ароматических аминов до N-гидроксиариламинов, которые могут напрямую взаимодействовать с ДНК, и окисление ароматических амидов до арилгидроксаминовых кислот. Конечными продуктами являются ацетилированные в случае амидов и неацетилированные в случае аминов аддукты ДНК, образующиеся при ковалентном присоединении азота к С-8 дезоксигуанозина.

Аминоазосоединения. Механизм канцерогенно­го действия этого класса веществ реализуется так­же посредством окисления аминогруппы с образо­ванием гидроксиламина. По своему канцерогенно­му действию они похожи на ароматические амины, но основным органом-мишенью является печень. Интерес к изучению этого класса соединений с выделением его в отдельную группу связан со спе­цификой его использования в промышленности. Азосоединения широко применяются в качестве красителей, а ароматические амины являются про­межуточным продуктом при их синтезе. В 30-е гг. нашего столетия в сливочное масло для придания ему аппетитного желтого цвета добавлялся диме-тиламиноазобензол (он так и назывался «масляни­стый желтый»).

Впоследствии в опытах на животных была про­демонстрирована его гепатоканцерогенность и его применение было немедленно запрещено.

Нитроарены имеют в структуре полицикличе­ское ароматическое ядро и нитрогруппу. Несмот­ря на то, что полициклические ароматические уг­леводороды являются сильными канцерогенами, большинство исследователей считают, что эта со­ставляющая молекулы нитроаренов не участвует в образовании конечного канцерогена. Окисление ароматической части молекулы нитроаренов явля­ется процессом детоксикации, а не активации. Об­разование конечного канцерогена связано с восста­новлением нитрогруппы в аминогруппу, а далее это аминосоединение подвергается ферментативным воздействиям, идентичным тем, которые происхо­дят с ароматическими аминами.

Нитрозосоединения. Общим для этого класса соединений является наличие в структуре нитрозо-группы:



где R и R1 - различные алкильные заместители.

Нитрозосоединения широко используются в про­мышленности в качестве растворителей, антиоксидантов, ракетного топлива и пр. Они образуются как побочные продукты при некоторых техноло­гических процессах. Нитрозодиэтиламин вызывает у мышей, крыс, хомяч­ков, морских свинок опухоли печени, 2,6-диметил-нитрозоморфолин вызывает у крыс опухоли пищевода, у мышей — желудка, у хомячков — под­желудочной железы, а у морских свинок — печени. Нитрозометилдодециламин у крыс и хомяков вы­зывает опухоли мочевого пузыря, а у морских сви­нок — печени. Хотя нет прямых доказательств канцерогенности нитрозосоеданений для человека, этот класс ве­ществ рассматривается как канцерогеннопасный для людей.

Афлатоксины

Эти канцерогены являются продуктом гриба Aspergillus flavus, растущего на земляных орехах, злаках. Существуют несколько природных афлатоксинов, из которых наиболее мутагенным и канцерогенным, а также лучше всех изученным является афлатоксин В1 (AFB1). Именно с AFB1, часто в сочетании с вирусом гепатита В, связывается высокая частота рака печени в Африке и Азии.

Как и рассмотренные выше канцерогены, AFB1 нуждается в метаболической активации, проходящей ряд стадий с образованием нескольких метаболитов (в том числе AFB1-диола) и нескольких аддуктов ДНК.

Металлы

Свойствами вызывать опухоли у че­ловека и эксперментальных животных обладают некоторые тяжелые металлы и их соединения: ни­кель, хром, беррилий, кадмий, кобальт, мышьяк, свинец, ртуть. Степень их канцерогенной активно­сти и органы-мишени во многом определяются ра­створимостью в тканевых жидкостях и путях вы­ведения из организма.

^ Волокнистые и неволокнистые силикаты

Дру­гой тип канцерогенеза связан с воздействием на организм природных и синтетических силикатов. Они различаются по структуре кристаллической решетки, содержанию ионов металлов, но общим является наличие окислов кремния. Канцерогенны­ми свойствами обладают вещества, имеющие во­локнистую структуру.

Химические вещества и другие факторы, канцерогенность которых для человека доказана — группа 1 по классификации МАИР
^ Агенты и группы агентов
Афлатоксины, встречающиеся в природе.

4-аминобифенил.

Мышьяк и соединения мышьяка.

Асбест.

Азатиоприн.

Бензол.

Бензидин.

Бериллий и соединения бериллия.

N,N-бис-(2-хлорэтил)-2-нафтиламин (хлорнафазин).

Бис(хлорметиловый)эфир и хлорметил-метиловый эфир.

1,4-бутандиол диметансульфонат (бисульфан, милеран).

Кадмий и соединения кадмия.

4-(Метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон.

N-нитрозонорникотин.

Хлорамбуцил.

1-(2-хлорэтил)-3-(4-метилциклогексил)-1-нитрозомочевина (семустин).

Соединения хрома.

Циклоспорин.

Циклофосфамид.

Диэтилстильбэстрол.

Вирус Эпштейн-Барр.

Эрионит.

Этилен оксид.

Этопозид в сочетании с цисплатином и блеомицином.

Гамма-излучение.

Helicobacter pylory.

Вирус гепатита В.

Вирус гепатита С.

Вирус иммунодефицита человека тип 1.

Вирус папилломы человека тип 16.

Вирус папилломы человека тип 18.

Т-клеточный лимфотропный вирус человека тип 1.

Мелфалан.

8-метоксипсорален (метоксален) в сочетании с ультрафиолетовым излучением.

МОРР и другая комбинированная химиотерапия, включающая алкилирующие агенты.

Горчичный газ, иприт, (горчичный сульфид).

2-нафтиламин.

Нейтроны (излучение).

Соединения никеля.

Эстрогенотерапия, постменопаузальная.

Эстрогены, нестероидные.

Эстрогены, стероидные.

Opisthorchis viverrini.

Оральные контрацептивы, комбинированные.

Оральные контрацептивы, некомбинированные.

Фосфор-32 в виде фосфата.

Плутоний-239 и продукты его распада (может содержать плутоний-240 и другие изотопы) в виде аэрозолей.

Радиоактивные соединения йода, короткоживущие изотопы, включая йод-131, как последствие аварий в атомных реакторах и при взрыве ядерной бомбы (экспозиция в детстве).

Радионуклиды, излучающие -частицы, интеркорпоральная кумуляция.

Радионуклиды, излучающие -частицы, интеркорпоральная кумуляция.

Радий-224 и продукты его распада.

Радий-226 и продукты его распада.

Радий-228 и продукты его распада.

Радон-222 и продукты его распада.

Schistosoma haematobium.

Двуокись кремния (кремнезем) кристаллическая (вдыхаемая в виде кварца или кристобалита, источник поступления в организм — связан с профессией).

Солнечная радиация.

Тальк, содержащий асбестоподобные волокна.

Тамоксифен.

2,3,7,8-тетрахлородибензо-пара-диоксин.

Тиотефа (тиофосфамид).

Торий-232 и продукты его распада, введенные внутривенно в виде коллоидной взвеси диоксида тория-232.

Треосульфан.

Хлористый винил.

Рентгеновское (Х) и гамма () излучение.
Смеси
Алкогольные напитки.

Обезболивающие смеси, содержащие фенацетин.

Бетель с табаком.

Каменноугольные смолы.

Каменноугольные дегти.

Минеральные масла, не обработанные или умеренно обработанные.

Соленая рыба.

Сланцевые масла.

Сажи.

Продукты табака, бездымные.

Табачный дым.

Древесная пыль.
Экспозиция
Производство алюминия.

Аурамин, производство аурамина.

Производство и ремонт обуви.

Газификация каменного угля.

Производство кокса.

Мебельное производство.

Разработка гематита (подземная) с экспозицией к радону.

Литье железа и стали.

Производство изопропанола (сильно-кислотный процесс).

Фуксин (красная анилиновая краска), производство фуксина.

Профессия маляра (профессиональная экспозиция).

Резиновая промышленность.

Сильнокислотные неорганические частицы, содержащие серную кислоту (профессиональная экспозиция)

Индивидуальная чувствительность к канцерогенам.

«Канцерогены действуют на всех, а опухоли возникают лишь у некоторых. Почему?», — этот вопрос чаще всего задают на лекциях. В аудитории обязательно кто-либо вспомнит своего деда, который безнаказанно курил и пил до глубокой старости. То же и о вредном производстве: весь цех работает в одинаковых условиях, а опухоли поражают лишь некоторых.

Можно ли заранее узнать, кто чувствителен к канцерогенам, а кто устойчив?

К этой задаче, которая в онкологии обозначается как проблема индивидуальной чувствительности, долгое время не было никаких подходов.

^ Злокачественное превращение клетки — многостадийный процесс.

Проясняться проблема стала сравнительно недавно, когда выяснилось, что процесс канцерогенеза складывается из ряда этапов. На этих этапах клетки становятся независимыми от организма, так как они:

утрачивают чувствительность к сигналам прекращения деления;

начинают сами генерировать сигналы размножения;

в отличие от нормальных могут делиться бесконечное число раз;

утрачивают нормальные функции и структуру.

Нарушается стабильность передачи наследственных свойств потомкам. Вследствие этого опухоль составляют клетки, значительно различающиеся по своим свойствам. Такая разнородность клеточного состава позволяет ей выживать в самых различных условиях, в том числе и при химиотерапии.

^ Первичный эффект химических канцерогенов зависит от ферментных систем клетки

Условно эти системы можно разделить на 2 основные категории: способствующие канцерогенезу и препятствующие ему. Активность их наследуется по общим законам генетики и варьирует в широких пределах. Если у человека активны ферменты, способствующие канцерогенезу, и неактивны, препятствующие ему, то он особо чувствителен к канцерогенам, при обратном соотношении — высоко устойчив. Такие крайние варианты относительно редки. У большинства людей процессы активации и детоксикации относительно сбалансированы.

Проканцерогены же после окисления превращаются в активные производные, способные повреждать компоненты клетки, в том числе и ДНК - хранитель наследственной информации. Точность передачи этой информации строго контролируется системами клетки, поскольку изменение строения ДНК родительской клетки приводит к необратимому изменению свойств дочерних клеток и их последующих потомков.

Специальные механизмы распознают поврежденные участки ДНК и либо восстанавливают их, либо дают клетке команду на самоуничтожение, если восстановление наследственного кода невозможно.

Иногда ферменты восстановления допускают небольшие ошибки или не полностью устраняют повреждение. В таком случае клетка может избежать гибели и дать начало потомству с измененными свойствами. Если пропущенный дефект касается участка ДНК, ответственного за нормальное размножение, это может стать первым шагом к злокачественному превращению.

^ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ
ФЕРМЕНТОВ МЕТАБОЛИЗМА КАНЦЕРОГЕНОВ

С индивидуальными различиями в активности этих ферментов — их генетическим полиморфизмом — впервые столкнулись фармакологи при лечении гипертонии дебризохином. У некоторых больных обычные дозы этого препарата вызывали катастрофическое падение кровяного давления. Как выяснилось, такая гиперчувствительность была результатом наследственно низкого уровня активности фермента, разрушающего дебризохин. То же касается и метаболизма других соединений.

Когда был измерен индивидуальный уровень ферментов, активирующих проканцерогены типа бенз(α)пирена, которые образуются при сгорании самых различных продуктов, — от дров до табака и бензина, — выяснилось, что от человека к человеку он различается до 80 раз.

Активность ферментов детоксикации канцерогенов также варьирует в широких пределах. Ароматические амины, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилинокрасочной промышленности, инактивируются ферментом N-ацетилтрансферазой-2. По его активности люди делятся на быстрый, медленный и промежуточный типы. На примере рабочих, экспонированных к этим канцерогенам, было показано, что у медленных ацетиляторов опухоли возникают почти в 10 раз чаще, чем у быстрых.

Эпидемиологические данные, полученные на больших выборках курильщиков, также хорошо иллюстрируют роль генетического полиморфизма ферментов в химическом канцерогенезе. У людей с высокой активностью ферментов, превращающих бенз(α)пирен в реактивное производное, и отсутствием детоксицирующих, риск возникновения рака легкого при курении даже умеренного количества сигарет повышен примерно в 9 раз.

В то же время нулевой уровень фермента, активирующего другую группу канцерогенов табачного дыма — табакоспецифические нитрозамины, делает человека мало чувствительным к онкологическим последствиям курения (см. табл.)


^ Чувствительность к канцерогенам по параметрам
метаболической активации и детоксикации канцерогенов

Активация


Детоксикация

+

±

–

Индивидуальная чувствительность


+

±

средняя

–

пониженная

– –

низкая

±

+ повышенная

±

средняя

–

пониженная

–

++

высокая

+

повышенная

–

пониженная


^ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ
ФЕРМЕНТОВ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ДНК

Реактивные метаболиты проканцерогенов, образовавшиеся в процессе метаболизма, способны прочно связываться с участками молекулы ДНК, образуя так называемые аддукты, нарушающие ее нормальную структуру и функции.

Количество аддуктов в той или иной ткани и длительность их существования могут служить одним из показателей индивидуальной чувствительности к канцерогенам. Так, наиболее высокий уровень аддуктов канцерогенов из табачного дыма обнаруживается в лимфоцитах и легочной ткани больных, у которых опухоль возникла при коротком стаже курения. У курящих женщин уровень аддуктов более высокий, чем у мужчин, и это соответствует предварительным эпидемиологическим наблюдениям о большей чувствительности женщин к канцерогенному действию табачного дыма. Индивидуальные различия здесь таковы, что разница в уровне аддуктов бенз(α)пирена с ДНК в бронхиальной ткани может достигать 75 раз, в стенке мочевого пузыря — 70 раз, в пищеводе — 100 раз.

Наблюдение над уровнем аддуктов ДНК у работников онкологически опасных профессий важно как для прогноза риска заболевания, так и для контроля соблюдения ими техники безопасности. В частности, у медсестер, занятых введением химиопрепаратов онкологическим больным, наблюдались большие различия в уровне аддуктов в лимфоцитах в зависимости от аккуратности работы.

Активность систем распознавания аддуктов, их удаления и восстановления первичной структуры ДНК значительно варьируют. Крайние формы известны в качестве наследственных заболеваний. Например, при пигментной ксеродерме клетки кожи не могут восстанавливать ДНК, поврежденную ультрафиолетовым излучением. У таких больных солнечный свет вызывает рак кожи. В то же время было показано, что и у нормальных доноров способность ДНК лейкоцитов к репарации после воздействия ультрафиолета различается не менее, чем в 5 раз.

Индивидуальные особенности систем репарации ДНК в лимфоцитах отражают способность любых клеток данного организма восстанавливать ДНК. Поэтому лимфоциты, которые можно брать из крови легко и многократно, являются хорошим объектом для изучения индивидуальной чувствительности к канцерогенам. В частности, показана хорошая количественная корреляция между уровнем аддуктов в ДНК лимфоцитов и клеток других органов, трудно доступных для исследования — легкого у курильщиков, мочевыводящих путей у работающих с бензидином, печени и легких у работающих с канцерогенными полициклическими углеводородами.

Кроме того, на лимфоцитах можно изучать и последствия повреждения ДНК на уровне хромосом, т.е. выявлять под микроскопом нарушения их структуры в делящихся клетках. Качественный и количественный состав этих нарушений — число микроядер, хромосомных перестроек, сестринских хроматидных обменов и т.д. может дать представление об эффективности действия канцерогена на клетки данного организма.

^ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ В ГЕНАХ,
КОНТРОЛИРУЮЩИХ КЛЕТОЧНОЕ РАЗМНОЖЕНИЕ

Наследственные заболевания, предрасполагающие к канцерогенезу, касаются не только репарации ДНК. Наиболее четко предрасположенность к злокачественному росту проявляется у лиц с измененной структурой регуляторных генов — протоонкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста (антионкогенов), а также генов-мутаторов.

В норме протоонкогены участвуют во многих основных процессах, главными из которых являются регуляция клеточного цикла, роста и дифференцировки клеток. Нарушение структуры этих генов, повышающее продукцию их белков, приводит к неконтролируемому размножению клеток и их атипичному росту. Такой же эффект вызывают и мутации, отменяющие функции антионкогенов. Нарушение структуры генов-мутаторов увеличивает общую частоту мутирования.

Для людей с врожденными дефектами этих генов обычные условия жизни являются непереносимыми, поскольку даже фоновый уровень канцерогенных воздействий вызывает у них опухолевый рост.

Насколько увеличивается при этом вероятность злокачественного превращения, ярче всего видно на примере ретинобластомы у детей с врожденной мутацией в гене-супрессоре опухолевого роста Rb. Работа этого гена, регулирующего вход и продвижение по S-фазе клеточного цикла, прекращается, если мутации инактивируют оба его аллеля.

У детей, унаследовавших один мутантный аллель, злокачественная опухоль сетчатки развивается в том случае, если и второй аллель инактивируется мутацией от какого-либо внешнего воздействия. У таких детей опухоли возникают с частотой до 90%, в то время как среди детей с нормальной наследственностью эта опухоль возникает в 30 000 раз реже.

Так как генетический полиморфизм систем метаболизма канцерогенов и репарации ДНК не зависят друг от друга, канцерогенный риск в каждом конкретном случае определяется многими переменными, т.е. сочетанием баланса активации/детоксикации проканцерогенов с различной эффективностью работы ферментов восстановления ДНК. При этом конечный высокий уровень образования канцерогенных метаболитов не всегда может быть показателем повышенного канцерогенного риска, поскольку он может сочетаться с высокой активностью систем восстановления ДНК, и наоборот.

Таким образом, риск возникновения рака при действии канцерогенов определяется:

интенсивностью воздействия производственных канцерогенов на человека (экспозицией), которая зависит от особенностей технологического процесса и техники безопасности;

индивидуальной предрасположенностью, которую необходимо выявлять при скрининге и учитывать при профотборе работников онкоопасных производств.

Прогноз индивидуального риска возникновения опухоли в результате воздействия генотоксических факторов внешней среды складывается из анализа индивидуальной экспозиции к канцерогену, в основе которой лежат методы молекулярной дозиметрии, и из изучения индивидуальной чувствительности, то есть из анализа факторов генетической предрасположенности/резистентности к канцерогенным воздействиям.

Литература

Белицкий Г.А. (1999). Прогноз канцерогенности фар­макологических средств и воспомогательных веществ в краткосрочных тестах. Ведомости фармкомитета, 1, 18-31.

Канцерогенез. Под редакцией Д.Г. Заридзе. — М.: Медицина, 574 с.

Кобляков В.А. (1998) Индукторы цитохрома Р-450 как промоторы канцерогенеза. Биохимия, 53, (8), 1043-1058.

Кобляков В.А. (1990) Цитохромы семейства Р-450 и их роль в активации проканцерогенов. — М., ВИНИТИ.

Турусов B.C., Ракитский В.Н. Классификация пестицидов по степени канцерогенной опасности для человека. Вопр.онкологии, 1997, 43, 3, 299-303.

Турусов В.С., Томатис Л. (1997) Трансплацентар­ный и трансгенерационный канцерогенез. Архив патологии, 59, (5), 7-12.

Шабад Л.М. (1973) О циркуляции канцерогенов в окружающей среде М.

Franks L.M., Teich N.M. (eds.). (1997) Cellular and molecular biology of cancer. Third Edition. Oxford University Press. Oxford, N.Y., Tokyo, 1-458.

IARC (1995) Technical Report №24: Peroxisome pro­liferation and its role in carcinogenesis. Lyon, IARCPress.

IARC (1987) Suppl., №7: Overall evaluation of carcinogenicity: an updating of IARC Mono­graphs. Lyon, IARCPress.

IARC (1992) Scientific Publication, №116: Mecha­nisms of carcinogenesis in risk identification. Lyon, IARCPress.

Sanner T. at al. (1997) Potency grading in carcinogen classification. Molecular carcinogenesis, 20, 280-287.

Sirica A.E. (ed.). (1989) The pathobiology of neoplasia. Plenum Press. N.Y., London, 1-583.

Smith D.S., Prentice R., Thomson D.J., Herrman W.L. (1975) Association of exogenous estrogens and endometrial carcinoma. New Engl. J. Med., 293, 1164-1167.

U.S. Envitonmental Protection Agency (EPA). (1996) Proposed guidelines for carcinogen risk assessment. Fed. Regist., 61, 17059-189011.

Williams G.M. (1997) Chemicals with carcinogenic activity in the rodent liver; mechanistic evaluation of human risk. Cancer Letters, 117, 175-188.

Yamasaki H., Ashby J., Bignami M. et al. (1996) Nongenotoxic carcinogens: development of detection methods based on mechanisms: a European project. Mutat. Res., 353, 47-56.