Реферат: Сущность фармакологии как науки. Разделы и области современной фармакологии. Основные термины и понятия фармакологии фармакологическая активность, действие, эффективность химических веществ

.Сущность фармакологии как науки. Разделы и области современной фармакологии. Основные термины и понятия фармакологии – фармакологическая активность, действие, эффективность химических веществ.

Фармакология – наука о лекарствах во всех отношениях.

наука о взаимодействии химических веществ с живыми системами;

наука об управлении процессами жизнедеятельности организма с помощью химических средств.

Фармакология – теоретическая основа терапии.

Фармакологию подразделяют на общую и частную. Общая фармакология изучает закономерности взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами. В частной фармакологии рассматриваются конкретные фармакологические группы и отдельные препараты. В обоих разделах основные внимание уделяется фармакодинамике и фармакокинетике веществ. Фармакокинетика – раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ. Фармакодинамика – раздел о биологических эффектах веществ, а также локализации и механизма действия.

Основные термины и понятия современной фармакологии:

Фармакологическая активность – свойство вещества вызывать изменения в биосистеме (организме).

БАВ ≡ фармакологические средства.

Фармакологическое действие – влияние на объект и его мишени. Вещество действие оказывает, действие не оказывает.

Фармакологические эффекты – результат действия вещества в организме (модификация физиологических, биохимических процессов, морфологических структур). Вещество эффекты вызывает, эффекты не вызывает.

Фармакологические эффекты - количественные, но не качественные изменения в состоянии биосистем (клеток, тканей, органов).



Источники и этапы создания лекарств. Определение понятий лекарственное вещество, лекарственное средство, лекарственный препарат и лекарственная форма. Название лекарств.

Источники создания лекарственных средств:

Химический синтез препаратов.

А. Направленный синтез:

воспроизведение биогенных веществ;

создание антиметаболитов;

модификация молекул соединений с известной биологической активностью;

изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственной средство;

сочетание структур двух соединений с необходимыми свойствами;

синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме (пролекарства; средства. влияющие на механизмы биотрансформации веществ).

Б. Эмпирический путь

случайные находки;

«скрининг»

Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ.

животного происхождения;

растительного происхождения;

из минералов.

Выделение лекарственных средств, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инженерия).

Последовательность создания и внедрения лекарственных средств:

Химическая лаборатория  Фармакологическая лаборатория  Лабораторияготовых лекарственных форм  Фармакологический комитет МЗ РБ (Клинические испытания)  Управление Мз РБ, занимающееся внедрением новых лекарственных средств  Химико-фармацевтическая промышленность  Внедрение в медицинскую практику.

^ Определение понятий:

Лекарственное средство – любое вещество или продукт, используемое, чтобы модифицировать или исследовать физиологические системы или патологические состояния для блага реципиента (ВОЗ, 1966 г.).

Лекарственные средства = индивидуальные вещества, смеси веществ или композиции неизвестного состава, обладающие доказанными лечебными свойствами.



Пути введения лекарств в организм и их характеристика. Пресистемная элиминация лекарств.

Для системного действия

Энтеральные

per os

sublingualis

per rectum

через зонд

Парентеральные

в/в, п/к, в/м, в/а, ингаляторно.

субарахноидально

трандермально

внутрикостно и др.

Для местного действия.

накожно (эпикутанно).

на слизистые (полость рта, пазухи носа, горло, бронхи, желудок, мочевой пузырь, vagina, per rectum).

в полости (брюшную, плевральную, суставную).

в ткани (инфильтрационная анестезия)

внутрикожно.

Самый распространенный путь введения – per os. Это самый удобный и простой путь введения. Стерильности препарата в этом случае не требуется. Всасывание веществ происходит как в желудке, так и в ДПК.

При введении вещества под язык всасывание начинается довольно быстро. В этом случае препараты оказывают общее действие, минуя при первом пассаже печеночный барьер и не контактируя с ферментами и средой ЖКТ.

При введении препарата через зонд в ДПК дает возможность быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения.

При введении в прямую кишку значительная часть препарата (50 %) поступает в кровоток, минуя печень. Кроме того, вещество не подвергается воздействию ферментов ЖКТ.

При парентеральном введении эффект наступает быстро, особенно при введении препарата в вену. Недостатком парентерального метода введения является его относительная сложность, болезненность, необходимость стерильности препаратов, участие медицинского персонала.

Пресистемная элиминация – разрушение и элиминация лекарственного вещества прежде, чем оно попадет к месту-мишени (инсулин не дают внутрь, т.к. он разрушается под действием ферментов ЖКТ). На пресистемную элиминацию оказывают влияние: разрушение лекарственного вещества ферментами ЖКТ, неполное всасывание, некоторые вещества подвергаются метаболическим превращениям в печени в результате «первого прохождения», связывание с белками плазмы крови. Исходя из этих показателей следует искать другие пути введения лекарственного препарата в организм.


Лекарственный препарат – лекарственное средство в определенной лекарственной форме, разрешенное органом государственного управления для медицинского применения – лечения, предупреждения или диагностики заболеваний

Генерические ЛС – лекарственные средства, обладающие химической, биологической и клинической эквивалентностью с известными лекарственными средствами, у которых истек срок действия патентной защиты.

Эффективное средство – признается таковым на основе «существующих доказательств», а именно адекватных, хорошо контролируемых исследований (включая клинические испытания), проводимых квалифицированными экспертами с соответствующей научной подготовкой и опытом в исследовании лекарств данного типа.

Лекарственное вещество – индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства.

Лекарственная форма – это удобная для практического применения форма, придаваемая лекарственным средствам для получения необходимого лечебного или профилактического эффекта. Лекарственные формы в зависимости от консистенции делятся на:

жидкие (растворы, настои, отвары, слизи, эмульсии, суспензии).

мягкие (мази, пасты, суппозитории, пластыри).

твердые (таблетки, драже, порошки).

Название лекарств:

Торговое (патентованное) – «Аспирин», «Панадол» и др.

Международное (непатентованное) – ацетилсалициловая кислота, парацетамол и др.

Перенос лекарств через биологические барьеры и его разновидности. Основные факторы, влияющие на перенос лекарств в организме.

Три составляющие переноса:

всасывание с места доставки

распределение

выведение

Движение через барьеры:

водная диффузия

диффузия в липидах

активный перенос

микровезикулярный транспрт (пиноцитоз)

Детерминанты переноса

физико-химические свойства вещества

структура барьеров

кровоток

Факторы, влияющие на перенос веществ в организме:

свойство вещества (рстворимость в воде, липофильность, ионизация, молекулярная масса, взаимодействие с биополимерами).

градиент концентрации

скорость кровотока

площадь поверхности переноса

ионизация (всасывание – неионные формы, выведение – ионные формы).




Перенос через мембраны лекарственных веществ с переменной ионизацией (уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбальха). Принципы управления переносом.

Уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбаха:



pKa – константа ионизации – это рН, при котором данное вещество ионизируется на 50%.



Принципы управлением переносом.

для ускорения всасывания

слабых кислот (АСК) – рН желудочного сока должен быть кислым;

слабых основаный – рН желудочного сока должен быть нейтральным.

для ускорения выведения

слабых кислот – мочу подщелачивают;

слабых оснований – мочу подкисляют.






6. Перенос лекарств в организме. Водная диффузия и диффузия в липидах (закон Фика). Активный транспорт.

Водная диффузия (через водные поры):

Эпителиальные покровы (слизистые ЖКТ, полость рта и др.) – проницаемы только для очень малых молекул (Li+, метанол и др.)

Капилляры (кроме мозга) – фильтрация и диффузия веществ с ММ до 20-30 тыс Да.

Капилляры мозга – не имеют водных пор, кроме гипофиза, эпифиза, area posterema, хориоидного сплетения, медиального возвышения.

Плацента – не имеет водных пор.

Связывание с белками крови препятствует выходу из кровяного русла.

Диффузия в липидах:

Основной механизм переноса через клеточные мембраны (эпителий, клетки тканей).

Движущая сила диффузии – броуновское движение.

Основные условия – градиет концентрации, растворимость в липидах (определенный коэфициент распределения «масло/вода»).

Ограничения – очень низкая растворимость вещества в воде (препятствует проникновению в водную фазу).

Скорость диффузии определяется законом Фика:



Легко диффундируют неполярные соединения, трудно диффундируют ионы.



7. Центральный постулат фармакокинетики – концентрация лекарства в крови – основной параметр для управления терапевтическим эффектом. Задачи, решаемые на основании знания этого постулата.

Концентрация вещества в ласзме крови количественно определяет фармакологический эффект.

Концентрация в плазме  концентрация в области мишени  Эффект


Детерминировано законами распредления Детерминировано законами

фармакодинамики



Рис. Зависимость эффекта от концентрации вещества в крови (при однократном введении).


Задачи: научиться управлять концентрацией лекарства в крови.


^ 8. Фармакокинетические модели (однокамерная и двухкамерная), количественные законы всасывания и элиминации лекарств.



Эффект быстрого внутривенного введения представлен как введение известного количества вещества в стеклянный сосуд. Временной ход, отражающий изменение количества вещества в сосуде, показан на графике. В первом примере (А) вещество не выходит из сосуда, поэтому график показывает только быстрый подъем до максимума с последующим плато. Во втором примере (Б) имеется элиминация, и на графике показано медленное снижение количества вещества в крови после быстрого подъема до максимума. Поскольку уровень жидкости в сосуде снижается, гидростатическое давление, управляющее элиминацией на этой модели, такжк снижается, и наклон кривой уменьшается, приближаясь асимптоматически к постоянному уровню. Это кривая экспоненциального внижения. В третьей модели (В) вещество, введенное в первый компартмент (кровь), находится в равновесии со вторым корпартментом (внесосудистый объем), и количество вещества в «крови» экспоненциально снижается до нового стационарного состояния. Четвертая модель (Г) иллюстрирует более реальное сочетание механизмов элиминации и уравновешивания с внесосудистой средой. Результирующий график показывает начальную фазу распределения, за которой следует медленная фаза элиминации. Эти кривые можно преобразовать в линейную форму, отобразив на графике изменение во времени логарифма количества вещества.


^ 9. Биодоступность лекарств – определение, сущность, количественное выражение, детерминанты.

Биодоступность – количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно исходной дозы препарата. Биодоступность определяет полноту и скорость поступления вещества в организм (кровоток) при внесистемных способах введения. При энтеральном введении величина биодоступности определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер. Для суждения о биодоступности обычно измеряют площадь под кривой, отражающей зависимость между концентрацией вещества в плазме крови и временем, поскольку этот показатель прямо пропорционален количеству вещества, необходимое для ее достижения. Биодоступность препарата при внутривенном введении принимают за 100%. О биодоступности можно судить и по выделению препарата с мочой при условии, если он не подвергается биотрансформации. В отдельных случаях критерием биодоступности может служить величина фармакологического эффекта, если он может быть точно измерен количественно.






AUC – площадь под фармакологической кривой

Детерминанты биодоступности:

скорость всасывания

полнота всасывания

пресистемная элиминация

F>70% - высокая биодоступность

F<30% - низкая биодоступность


^ 10. Распределение лекарств в организме. Отсеки, лиганды. Основные детерминанты распределения.

Универсальная особенность распределения НЕРАВНОМЕРНОСТЬ.

Отсеки распределения:

Внеклеточное пространство  плазма, межклеточная жидкость.

Клетки  клеточная жидкость

 мембраны, органеллы

Жировая ткань  депонирование

Костная ткань  депонирование.

Лиганды:

 рецепторы (специфические, неспецифические)

 белки крови (альбумин, гликопротеиды)

 белки тканей

 полисахариды межуточной ткани

 нуклепротеиды (ДНК, РНК)
^ Детерминанты распределения
 Свойства вещества

 Структура барьеров

 Кровоток

 Взаимодействие с лигандами


Объем распределения – кажущееся водное пространство, которое должно было бы занять введенное в организм вещество, чтобы в этом пространстве достигнуть концентрации, которую это вещество в принятой дозе создает в плазме крови (л, л/кг).

Vd=D/Cplasma=VH2O – соответствует равномерному распределению вещества в водных отсеках тела (альбумин, Vd = 3л).

Vd=D/CplasmaH2O – соответствует случаю секвестрации в плазме и межклеточной жидкости (маннитол, Vd = 11-12 л).

Vd=D/Cplasma>VH2O – соответствует случаю секвестрации в тканях (мочевина, Vd = 40-41 л.)

^ 11. Константа элиминации, ее сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрами.

Константа элиминации – фракция (доля) вещества, элиминируемая за единицу времени. Отражает скорость удаления вевщества из организма. Опредеяется по формуле:



Размерность – час-1; мин-1.


^ 12. Период полувыведения лекарств, его сущность, размерность, взаимосвязь с другими фармакокинетическими параметрами.

Период полувыведения (t1/2) – это время, необходимое для снижения наполовину количества лекарства в организме в процессе элиминации. В простейшем случае организм рассматривается как единое целое (компартмент, камера), имеющее размер, равный Vd. Поскольку органы элиминации могут очищать от лекарства только ту кровь или плазму, которая проходит через данный орган, эта кровь или плазма находится в равновесном состоянии с общим объемом распределения. Таким образом, t1/2 будет зависеть как от объема распределения, так и от клиренса:

, измеряется в секундах, минутах, часах.

Однако фармакокинетика многих лекарств может быть описана многокамерными моделями. В этих условиях, когда больше чем один показатель периода полувыведения может быть применен к одному препарату, «истинное», окончательное значение периода полувыведения может быть больше, чем рассчитанное по уравнению. Тем не менее t1/2 является полезным фармакокинетическим параметром, поскольку характеризует время, необходимое для достижения 50% стационарной концентрации или для уменьшения концентрации наполовину от стационарной после изменения (например, начала или прекращения) установленной частоты приема лекарства (режима дозирования).

Период полувыведения сам по себе недостаточен для использования в качестве показателя элиминации лекарства или его распределения. Заболевание может повлиять на физиологические параметры, объем распределения, клиренс, и, таким образом, производный показатель t1/2 не обязательно будет отражать ожидаемые изменения элиминации лекарства. Например, у больного с ХПН может быть снижен почечный клиренс дигоксина и объем распределения; увеличение периода полувыведения дигоксина при этом будет столь велико, как можно было бы ожидать по изменению почечной функции. Снижение Vd происходит вследствие уменьшения массы скелетной мускулатуры и почек и последующего снижения связывания дигоксина тканями.


^ 13. Клиренс как главный параметр фармакокинетики для управления режимом дозирования. Его сущность, размерность и связь с другими фармакокинетическими показателями.

Принципы лекарственного клиренса сходны с концепцией клиренса в физиологии почек, в соответствии с которой клиренс креатинина определяется как скорость элиминации креатинина с мочой в сравнении с его концентрацией в плазме. В простейшем случае клиренс лекарства – это отношение скорости элиминации всеми возможными путями к концентрации лекарства в биологической жидкости:

CL = Скорость элиминации(Кelim)/С. (измеряется мл/час, л/час, л/кг/мин и т. д.).

Клиренс, часть объема распределения, освобожденного от вещества за единицу времени.

Клиренс, подобно объему распределения, может определяться относительно крови (CLкр), плазмы (CLпл) или как клиренс несвязанного вещества в водной части плазмы (CLнесв) в засимости от того, где определяется концентрация лекарства.

Важно отметить адаптивный характер клиренса. Элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов, идущих в почках, легких, печени и других органах. Путем деления скорости элиминации в каждом из органов на концентрацию лекарства получаем относительный клиренс каждого органа. В совокупности эти отдельные показатели образуют общий системный клиренс:

CLсистемный= CLпочечный+ CLпечени+ CLдр.

Почечный клиренс зависит от процессов фильтрации, секреции и реабсорбции. Судить о почечном клиренсе можно на основании сопосотавления концентраций вещества в моче и плазме крови (учитывая также скорость тока мочи).

Печеночный клиренс связан с захватом вещества гепатоцитами и его последующей биотрансформацией, а также секрецией препарата в желчные пути.


^ 14. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал введения.

Доза – количество вещества введенное в организм на один прием (=разовая доза).

В зависимости от дозы меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.

Обозначают дозу в граммах и долях грамма. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг. массы тела (например, мг/кг, мкг/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на 1 м2). Для веществ, вводимых ингаляторно (например, газообразные и летучие средства для наркоза), основное значение имеет их концентрация во вдыхаемом воздухе (обозначается в объемных процентах.)

Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают биологический эффект, называют пороговыми или минимальными действующими дозами. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у подавляющего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, то дозу повышают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы.

В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая дозы). Это особенно важно при применении противомикробных химиотерапевтических средств.

Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию ЛС в организме, то первая доза (ударная, вводная) превышает последующие.


^ 15. Введение лекарств с постоянной скоростью. Кинетика концентрации препарата в крови. Стационарная концентрация препарата в крови (Css),время ее достижения, расчет и управление ею.



Сss=(D/∆T)/CL

Css – равновесная стационарная концентрация. Достигается при скорости введения равной скорости элиминации.

;

Сss = Vввед/CL= (Д/время)/CL=(Д/час)/СL.

Независимо от Д и скорости введения, плато наступает через 4-5 периодов полувыведения.


^ Управление дозой и скоростью введения препарата.

Цель: Купировать приступ бронхиальной астмы путем в/в введения теофиллина и поддержать эффект до 1 суток.

^ Справочные данные: терапевтическая концентрация теофиллина в плазме 10мг/кг = Css; клиренс теофиллина равен 2,8 л/час/70 кг.

Расчет Д и скорости введения теофиллина:

Сss = (Д/час)/CL.

Д/час = Css * CL = 10 мг/л * 2.8 л/ч = 28 мг/час.

Процедура: влить в капельницу из расчета 28 мг/60 мл и вводить со скоростью 1 мл/мин.


16. Прерывистое введение лекарств. Кинетика концентрации препарата в крови, терапевтический и токсический диапазон концентраций. Расчет стационарной концентрации (Css), границ ее колебаний и управление ею. Адекватный интервал введения дискретных доз.

Прерывистое введение – введение определенного количества вещества через определенные промежутки времени.



Css достигается при 4-5 t1/2, время достижения не зависит от дозы. Флюктуации пропорциональны ∆Т/ t1/2.

; Css – прямо пропорциональна D, обратно пропорциональна CL и ∆Т.

D – доза,

F – биодоступность,

CL – клиренс,

∆Т – интервал между введениями.

Кинетика вещества в крови - ??????.

^ Управление дозой при прерывистом дозировании:

Цель: Предотвратить притуп бронхиальной астмы путем системного приема таблеток теофиллина.

Исходные данные: Терапевтическая концентрация [С] ТФ = 15 мг/л, CL = 3л/час.

Назначена доза 350 мг через каждые 8 часов.

Оценить достаточна ли доза?

Css = D/(∆Т*CL) = 350/(8*3) = 14.5 мг/л.

Вывод: абсолютно достаточна.

Управление Сss при прерывистом введении препарата.

А. Можно изменять дозу введения препарата. При введении 0.5D диапазон колебаний концентрации препарата в крови уменьшится в 2 раза, средняя концентрация препарата в крови достигает 50% от D за 5-6 периодов полувыведения. При введении препарата 2D предел колебаний и средняя концентрация увеличиваются в 2 раза.

Б. Можно изменять интервал введения препарата. При увеличении интервала введения средняя концентрация в крови равна 0.5 концентрации при нормальном интервале введения, при 0.5 периода полувыведения, средняя концентрация препарата в крови увеличивается в два раза.

В. Можно одновременно изменять дозу и интервал введения. Если уменьшаем дозу в два раза, то и интервал введения уменьшаем в два раза.

Для определения адекватного режима введения препарата необходимо рассчитывать Cssmax и Cssmin.

;;

Диапазон колебаний не должен превышать 2Css.

Эффект прямо пропорционален lg дозы – если дозу увеличить в 2 раза, то эффект возрастет на 30%.


^ 17. Вводная (загрузочная) доза. Терапевтический смысл, расчет по фармакокинетическим параметрам, условия и ограничения ее использования.

Вводная доза – доза, которая вводится в один прием, заполняет весь объем распределения в действующей (терапевтической) концентрации.

Рассчитывается по уравнению:

;

Так как некоторые вещества имеют двухкамерную модель распределения, то после быстрого внутривенного введения количества вещества, расчитанного по Vd, концентрация лекарства в плазме крови может быть значительно выше ожидаемой. Поэтому показано введение вещества в нагрузочной дозе очень медленно (в течение нескольких минут, а не секунд). Особенно это важно для препаратов, токсические эффекты которых проявляются немедленно (например антиаритмическое средство – лидокаина гидрохлорид).

^ Расчет вводной дозы:

Цель – быстро купировать приступ бронхиальной астмы в/в введением теофиллина.

m=50 кг., Css=15 мг/л, CL=2.5 мл/час, Vd=35 л/70 кг, F=96%.

Вводная доза (ВД), в/в

ВД=(Css*Vd50)/F, т.к. инфузия в/в, то F=1.

Расчитаем Vd на 50 кг: Vd50 = (Vd70*50)/70=25 л.

ВД=15*25=375 мг


^ 18. Поддерживающие дозы, их терапевтический смысл и расчет для оптимального режима дозирования.

В большинстве клинических ситуаций лекарство вводят так, чтобы поддерживать его постоянный уровень в организме, т.е. с каждой дозой должно вводиться количество препарата достаточное для восполнения элиминированного после предыдущей дозы. Таким образом, расчет ПД является первостепенной задачей. Клиренс – это наиболее важный фармакокинетический параметр, который должен учитываться при определении рационального режима дозирования для поддержания стационарного состояния. При стационарном состоянии (СС) частота приема препарата (скорость поступления) соответствует скорости элиминации.

[1.1] Скорость введения лекарствасс = скорости элиминациисс = клиренс * Css, где Css– стационарная терапевтическая концентрация.

Таким образом, если желаемая ТС известна, клиренс у данного пациента определяет скорость введения лекарства. Если лекарство дается путем, имеющим биодоступность ниже 100%, скорость введения расчитываемая по уравнению [1.1] должна быть изменена. Для введения внутрь:

[1.2] Скорость введения лекарства = Скросость введения лекарства внутрь / Fвнутрь.

Если режим назначения лекарства прерывистый, то поддерживающая доза расчитывается по формуле:

[1.3] ПД = Скорость введения лекарства * Интервал между ними.

Стационарная концентрация, достигаемая при постоянной инфузии или средняя концентрация после прерывистого введения зависит только от клиренса

Поддерживающая доза – это систематически вводимая доза, которая заполняет объем клиренса, т.е. тот фрагмент Vd, который очищается за интервал ∆Т.



^ Пример расчета для оптимального режима дозирования:

Цель – быстро купировать приступ бронхиальной астмы в/в введением теофиллина, поддержать эффект в/в инфузии в течение 6 часов и затем перейти на систематическое (per os) применение препарата.

m=50 кг., Css=15 мг/л, CL=2.5 мл/час, Vd=35 л/70 кг, F=96%.

Вводная доза (ВД), в/в

ВД=(Css*Vd50)/F, т.к. инфузия в/в, то F=1.

Расчитаем Vd на 50 кг: Vd50 = (Vd70*50)/70=25 л.

ВД=15*25=375 мг

Поддерживающая доза (ПД), в/в

ПД=Css*CL*∆Т.

Примем ∆Т=1 час, тогда

ПД= Css*CL=2.5*15=37.5 мг/час*6=225 мг

Поддерживающая доза per os.

ПДperos= (Css*CL*∆Т)/F, где F=0.96.

При пременении через каждые 4 часа ПДperos=(2.5*15*4)/0.96=156.25 мг,

При применении через 8 часов ПДperos=156.25*2=312.5 мг. и т. д.


^ 19. Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения лекарств.

а) Всасывание (при увеличении возраста):

снижение абсорбции препарата;

повышение метаболизма в процессе пресистемной элиминации;

изменение биодоступности.

б) Объем распределения (может повышаться или понижаться).

возраст, Vd снижается.

ожирение, Vd уменьшается. Объем распределения обычно рассчитывают по массе тела. Если больной тучный, то для лекарств, плохо проникающих в жировую ткань, объемы должны рассчитываться исходя из идеальной для данного роста массы.

секвестрация жидкости (отеки, выпоты). Вычисляют массу избытка накопившейся жидкости, отнимают от массы тела этот избыток, получают нормальную массу и используют ее для определения нормального объема распределения. Нормальный объем распределения (Vd) нужно увеличить на 1 литр на каждый избыточный килограмм.

Поправка Vd при избыточном весе тела: используется формула для расчета идеального веса по росту: ИВ = 52+0.76*(l-100) – у мужчин, ИВ = 46 + 0.67(l-100) – у женщин.

в) Период полувыведения. Повышение t1/2 – обычно результат повышения Vd или снижения клиренса.

г) Клиренс. Для лекарств, выводимым почками, требуются поправки на клиренс, учитывающие функциональное состояние почек. Поправки удобно делать на основе данных о клиренсе креатинина, определяемого по единичному забору крови.

(*0.9 ля женщин).




Обратите внимание: если содержание креатинина измеряется в ммоль/л, то знаменатель 22 следует заменить на 250.

У женщин значение клиренса составляет 90% от расчетного, потому что у них меньше мышечная масса на килограмм массы тела, а именно мышцы определяют продукцию креатинина. В связи со сложностью отбора необходимых проб мочи, клиренс креатинина следует рассчитывать указанным образом. У тучных людей для расчета клиренса следует использовать идеальную массу тела, а у тяжело больных необходимо вносить поправки на атрофию мышц.


^ 20. Почечный клиренс лекарств, механизмы, их количественные и качественные характеристики.

Почечный клиренс представляет собой отношение скорости элиминации вещества почками из организма деленное на концентрацию этого вещества.

Механизмы:

Фильтрация – только несвязанные с белками, зависит от кровотока и фильтрационной способности почек. В норме фильтруется 120 мл/мин плазмы. В норме не проникают белки, клетки крови.

Секреция – в проксимальных тубулах, независимый механизм транспорта, энергозависимость, низкая специфичность, конкуренция за переносчики, эффективно для многих лекарств.

Реабсорбция – зависит от полярности веществ, лучше реабсорбируются неполярные липофильные.




^ 21. Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств.

Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств.

ГФ – гломерулярная фильтрация.

ПК – скорость почечного кровотока.

Тm – максимальная скорость секреции.

Km – константа Михаэлиса.

fns – фракция несвязанная в крови.

UV – объем мочи.

Зависимость клиренса от физико-химических слойств ЛС:

Неполярные, неионогенные вещества.

фильтруются только в несвязанных формах;

не секретируются;

реабсорбируются.

CLпоч = fns*UV (CL мал и зависит от UV)

Полярные неионогенные вещества.

фильтруются в несвязанной форме;

не секретируются;

не реабсорбируются.

CLпоч = fns*ГФ (клиренс высокий)

Ионизированные в моче, неполярные в ионной форме.

фильтруются;

активно секретируются;

неполярно реабсорбируются.

CLпоч = fnsнеиониз. несвяз. * fnsионная в моче * UV.

Ионизированные в моче, полярные в неионной форме.

фильтруются;

активно секретируются;

не реабсорбируются.




^ 22. Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.

а) метаболизм (биотрансформация, химические превращения в результате окисления, гидролиза и конъюгации, неполярные вещества переходят в полярные).

б) секреция – секретируются только полярные, активный транспорт в желчь.

Детерминанты клиренса:

а) скорость кровотока в печени.

б) максимальная скорость экскреции или метаболических превращений.

в) Кm

г) несвязанная с белками фракция.

Ограничения:

если Vmax/Km велико, то CL печени равен скорости кровотока в печени.

если Vmax/Km средней величины, то CLпеч равен сумме всех факторов.

если Vmax/Km мало, то CLпеч мал, ограничен

Энтерогепатичекий цикл (кишечно-печеночная рециркуляция). Ряд препаратов и метаболиты выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всосаться и в последующем вновь выделяться в кишечник и т.д.




^ 23. Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы. Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата.

Общие подходы:

отменить препараты, которые не являются необходимыми;

при заболении почек, использовать препараты выделяемые печенью

снизить дозу или увеличить интервал между введениями

чщаетельный мониторинг за побочными эффектами

при отсутствии фармэффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов.

при возможности определить концентрацию вещества в плазме и коррегировать терапию

использовать косвенный способ оценки клиренса.

^ Коррекция под контролем клиренса:

Условия: нарушение функции почек и печени.


Динд = Дтипичн * СLинд/CLтипичн.


Вариант 1: Непрерывное внутривенное введение

υввед. инд = υ введ. типичн * СLинд/CLтипичн.


Вариант 2. Прерывистое введение:

а) изменить дозу.

б) изменить интервал.

в) изменить оба параметра.

если CL менее 50% - доза снижается на 50%, интервал в норме.

доза остается в норме, интервал увеличивается в 2 раза.


^ 24. Коррекция режима дозирования под контролем остаточной функции почек.

Общие подходы:

отменить препараты, которые не являются необходимыми

при заболевании почек используются препараты, которые выводятся печенью и наоборот.

снизить дозу или повысить интервал между введениями

тщательный мониторинг за побочными эффектами

при отсутствии фармакологического эффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов.

при возможности определить концентрацию вещества в плазме и корригировать терапию

использовать косвенный способ оценки клиренса.


Условия:

известна остаточная функция почек (CL креатинина);

известна почечная доля CL препарата в общем клиренсе.

клиренс креатинина определяется по нормаграмме.

Коррекция проводится как и в вопросе 26, но учитывается почечный клиренс.


^ 25. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ.

Взаимодействие лекарств

конкуренция за секреторные механизмы

конкуренция за метаболические процессы

неспецифическая индукция метаболизма ксенобиотиков

ингибирование систем метаболизма лекарств

конкуренция за связь с белками

Болезни

печени

почек

ЖКТ

эндокринные болезни

Индивидуальные особенности метаболизма (генетические)




26. Биотрансформация лекарственных средств, ее биологический смысл, основная направленность и влияние на активность лекарств. Основные фазы метаболических превращений лекарств в организме.

Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. В неизменном виде выделяются главным образом высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены. В биотрансформации ЛС принимают участие многих ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в ЭПС). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения (разной структуры), превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты разной локализации (печени, кишечника и других тканей, а также плазмы), особенно в случае биотрансформации гидрофильных веществ.

Выделяют два основных в