Реферат: Лечение острой передозировки препа­рата предполагает немедленную отмену лития и различные способы поддержива­ющей терапии, поскольку антидоты лития неизвестны

508 Принципы и практика психофармакотерапии

• Ранние признаки — атаксия, дизартрия, не­достаточность координации [23].

• Умеренные признаки — обычно возникают при концентрации препарата в крови в диа­пазоне 1,5-2,0 мэкв/л и характеризуются вя­лостью, тошнотой, нечленораздельностью речи и крупноразмашистым тремором.

• Средней степени выраженности — обычно возникают при концентрации препарата в крови в диапазоне 2,0-2,5 мэкв/л и чаще все­го характеризуются выраженным тремором и другими расстройствами со стороны ЦНС, изменением ясности сознания вплоть до де-лирия, выраженной атаксией.

• Тяжелая выраженность — проявляется при уровне концентрации 2,5-3,0 мэкв/л и чаще всего характеризуются тяжелыми расстрой­ствами сознания, спонтанными приступами тонического сокращения разгибателей конеч­ностей, хореоатетозом, судорогами, комой и летальным исходом.

На ЭЭГ при этом наблюдается диффузное изменение медленных волн. Наиболее тяже­лые состояния отравления возникают при ост­рой передозировке препарата, при которой так­же наблюдаются и другие осложнения, такие как отек легких, пневмонии и сердечная арит­мия.

^ Лечение острой передозировки препа­рата предполагает немедленную отмену лития и различные способы поддержива­ющей терапии, поскольку антидоты лития неизвестны. Первоначальные мероприятия, рекомендуемые Ayd (1988), включают:

• ^ Лабораторные исследования концентрации лития, креатинина, электролитов и осмотич-ности плазмы крови.

• Промывание желудка.

• Мониторинг поступления и выведения жид­кости.

• Получение сведений о количестве и време­ни приема лития.

• Оценка неврологического и психического ста­туса и обычная ЭЭГ [24].

При нормальной почечной функции все, что может требоваться, — это осторожное вы­жидание, тщательное наблюдение за клиничес-

ким статусом и периодическое определение концентрации лития в крови.

Целью должно являться выведение лития из системы кровообращения и восстановление электролитного баланса. Целесообразно при­менение рвотных средств, промывания желуд­ка. Форсирование диуреза, перитонеальный диализ и гемодиализ применяются только при состояниях средней и тяжелой степени выра­женности (при уровне концентрации лития в крови превышающем 2,5 мэкв/л). В большинстве случаев отравления, даже при тяжелых состоя­ниях, прогноз благоприятный. Однако суще­ствует вероятность возникновения в незначи­тельном проценте случаев необратимых измене­ний нервной системы и почек. Смертельный исход является результатом возникновения цир-куляторной или респираторной недостаточности.

Лекарственное взаимодействие

Существует несколько существенных вариан­тов лекарственного взаимодействия с литием, включая:

• Многие нестероидные противовоспалитель­ные средства (индометацин, фенилбутазон, сулиндак, напроксен, диклофенак, ибупро-фен) могут повышать уровень концентрации лития.

• ^ Диуретики — тиазиды могут повышать уро­вень концентрации лития.

• Индапамид — нетиазидный сульфонамидный диуретик может повышать уровень концент­рации лития.

• ^ Определенные антибиотики (например, тет-рациклины для перорального приема) могут снижать клиренс лития через почки, приво­дя к увеличению его концентрации в крови и возможной интоксикации [25, 26].

• Другие препараты, такие как верапамил, ко­феин, теофилин, аминофилин, усиливая вы­ведение лития из организма, вызывают сни­жение уровня его концентрации в крови ниже терапевтического порога [14].

Анальгетики, такие как аспирин или ацета-минофен, и диуретик фуросемид являются сред­ствами выбора, так как они не влияют на про­цесс реабсорбции лития.

Глава 10. Применение стабилизаторов настроения 509

Периодически публикуются данные о ней-ротоксических реакциях на литий как в виде монотерапии, так и в комбинации с антипси­хотическими средствами, шрбамазептом, ве-рапамилом или метилдопой. Эти реакции чаще возникают у больных пожилого возраста (табл. 10.15). В то время как такие комбинации лекарственных средств часто бывают необхо­димы и обычно хорошо переносятся больны­ми, здравый клинический смысл предполагает назначение только минимально терапевтически эффективных дозировок этих препаратов.

Проблема повышенного риска нейротокси-ческих реакций при сочетании лития с анти­психотическими препаратами интенсивно об­суждается со времени опубликования сообще­ния Cohen и Cohen [27-30]. Возможные объяс­нения этому предполагают:

• Использование больших дозировок высокопо­тенцированных антипсихотических средств.

• ^ Токсические уровни концентрации лития в крови.

• Появление дополнительного или синергичес-кого эффекта при использовании такой ком­бинации, что и повышает риск проявления нейротоксичности.

^ Таблица 10.15.

Литий. Нейротоксичность

Мозжечковые симптомы являются наиболее типичными неврологическими последствиями (включая тремор, сонливость, растерянность, дезориентировку, не­произвольные мышечные сокращения, атаксию, эк­страпирамидную симптоматику и судорожные при­ступы)

К факторам риска относятся: Повышенная температура Состояния после операционных вмешательств Почечная недостаточность Ограничение поступления пищи и соли в организм Пожилой возраст Острая передозировка

Предрасполагающие сопутствующие медикаментозные назначения: Нейролептики Карбамазепин

Блокаторы кальциевых канальцев Мочегонные средства Метилдопа

Нейротоксичность может тесно соотносится с уровнем концентрации лития в спиномозговой жидкости

• Диагностическая ошибка при распознавании нейролептического злокачественного синд­рома.

Такая комбинация лекарственных средств используется часто и является достаточно бе­зопасной, однако наилучшей тактикой будет назначение минимально эффективных дозиро­вок как нейролептиков, так и лития.

ДИВАЛПРОЭКС

Наиболее тяжелые осложнения терапии дивал-проэксом относятся к его влиянию на функцию печени, а описанные случаи смерти связаны с развитием печеночной недостаточности. Чаще всего это отмечалось у больных моложе 10 лет (большинство из них не достигало и 2-летнего возраста), которым назначалась комбинация из двух противосудорожных препаратов для купи­рования судорожного синдрома [31]. Последние исследования указывают на то, что такие ослож­нения возникают с частотой 1 на 40 000 боль­ных [32]. Мы не знаем ни одного сообщения о развитии печеночной недостаточности у взрос­лого на фоне монотерапии дивалпроэксом. После определения исходного уровня функции печени необходимо повторное его исследова­ние спустя несколько недель после начала ле­чения, а затем каждые 3-6 месяцев. Конечно, ценность этих сведений достаточно спорна, и, пожалуй, более важно, чтобы больной знал и умел распознавать ранние признаки развития печеночной недостаточности. К ним относятся:

• Снижение аппетита.

• Желудочно-кишечные расстройства (тошно­та, рвота боли в животе), отечность (в первую очередь под глазами).

• ^ Общее недомогание или сонливость.

• Легкость формирования синяков.

К наиболее типичным побочным явлениям, испытываемым больными, относятся тремор, тошнота и прибавка в весе (табл. 10.16-10.18). Тремор достаточно слабый, аналогичный тому, который возникает при терапии литием. Желу­дочно-кишечные признаки могут быть сведены к минимуму (или вообще не возникают) при применении новой формы выпуска препарата —

510 Принципы и практика психофармакотерапии

Таблица 10.16.

Осложнения при терапии антиконвульсантами



^ Глава 10. Применение стабилизаторов настроения 511

дивалпроэкс натрия [33]. Больные также долж­ны стремится к сохранению одного и того же веса при проведении терапии ДВПК.

Женщины в детородном возрасте, прини­мающие дивалпроэкс, должны быть осведомлены о его возможном тератогенном действии (на­пример, формирование spina bifida в 1-2% слу­чаев) [34, 35].

В отличие от карбамазепина ДВПК не уси­ливает собственный метаболизм или обмен других лекарственных веществ, однако он мо-

жет подавлять активность ферментных систем, ответственных за метаболизм других препара­тов (например, КБЗ), что может приводить к увеличению уровня их концентрации в крови. Клиническое значение этого явления остается не совсем ясным [36]. При острой передозиров­ке препарата может возникать коматозное состояние с летальным исходом. Предотвратить наступление подобных тяжелых осложнений можно с помощью гемодиализа и назначения налоксона [37, 38].


Побочные действия других лекарственных средств

^ АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Эти вещества обладают таким профилем побоч­ных свойств, который может приводить к раз­витию потенциально тяжелых осложнений (см. также разд. "Побочное действие" гл. 5). В част­ности, больные, страдающие аффективными за­болеваниями и связанными с ними психотичес­кими расстройствами, при назначении нейро-лептиков подвергаются риску развития поздней дискинезии и, возможно, нейролептического злокачественного синдрома [39]. Менее потен­цированные препараты этой группы вызывают не столь значительные экстрапирамидные ре­акции, однако их применение связано с выра­женным проявлением антихолинергического действия, чрезмерной седации и ортостати-ческих нарушений, а также со снижением пси­хической активности, считающимся одной из основных причин отказа больных от приема медикаментов. Как уже отмечалось, терапевти­ческая комбинация лития с высоко потенциро­ванными нейролептиками связана с повышен­ным риском возникновения нейротоксических реакций, однако вопрос о том, что является основным фактором в развитии этого ослож­нения остается открытым. В настоящее время

вместо типичных нейролептиков все чаще ис­пользуются новые препараты типа рисперидо-на и оланзапина.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

К наиболее важным побочным эффектам этих препаратов относятся чрезмерная сонливость, атаксия,риск возникновения синдрома отме­ны при резком прекращении назначений, а так­же жалобы больных на интеллектуальные и эмоциональные изменения (см. также гл. 12). Наиболее типичные нежелательные проявления лекарственного взаимодействия включают по­тенцирование действие алкоголя и других се-дативно-снотворных средств, которое является серьезной проблемой в отношении амбулатор­ных больных, страдающих биполярным рас­стройством, учитывая распространенность зло­употребления подобными препаратами этими больными (см. табл. 10.13-10.18 для сравнения с литием, а также другими небензодиазепино-выми антиконвульсантами) [40].

КАРБАМАЗЕПИН

КБЗ противопоказан больным с указанием в анамнезе на побочные гематологические реак-

512 Принципы и практика психофармакотерапии

ции или подавление активности костного моз­га в ответ на применение лекарственных средств, а также при непереносимости этого препарата или других трициклических веществ и/или при наличии дисфункции печени.

Апластическая анемия при назначении КБЗ встречается в 1 на 125 000 случаев и характе­ризуется уменьшением всех клеточных элемен­тов крови вследствие подавления костного мозга [41,42]. Агранулоцитоз встречается значитель­но реже и обычно возникает в течение первых 2-3 месяцев лечения (но может возникать в лю­бой период лечения). Лейкопения, в отличие от анемии и агранулоцитоза, встречается чаще, однако она не имеет существенных клиничес­ких проявлений и не ведет к серьезным послед­ствиям. До начала лечения необходимо прово­дить общее исследование крови, однако не су­ществует общепринятого мнения о частоте исследования крови в процессе терапии. При этом более важным представляется осведомлен­ность больного о ранних признаках гематоло­гической дисфункции — повышение температу­ры, ангинозные явления, общее недомогание и петехиальная сыпь. При возникновение этих симптомов больной должен немедленно пре­кратить прием назначений и обратиться к врачу.

Карбамазепин может также отрицательно влиять на функцию печени и поэтому исследо­вание этой функции следует проводить до на­чала лечения, а в последующем каждые 6-12 ме­сяцев.

К другим часто встречающимся побочным явлениям, связанным с применением карбама-зепина, относят желудочно-кишечные расст­ройства, седация, дерматиты, головокружение, атаксия и гипонатриемия (см. табл. 10.16-0.18). Тяжелые дерматологические реакции предпола­гают интенсивное терапевтическое вмешатель­ство, в том числе и госпитализацию.

^ Лекарственное взаимодействие

Наибольшие сложности при применении карбамазепина связаны с его взаимодей­ствием с другими лекарственными сред­ствами в результате вызываемой им сти­муляции цитохром Р450 (CYP 450) - сис­темы микросомальных энзимов, участ-

вующих в процессе окисления, что и при­водит к повышению интенсивности мета­болизма различных лекарственных ве­ществ [43]. КБЗ обладает способностью влиять на собственный метаболизм. Таким образом, спустя несколько недель после начала лечения при адекватно подобранных дозировках может происходить снижение концентрации препара­та в крови ниже терапевтического уровня, что может привести к возобновлению симптомов болезни [44]. Поэтому на первых этапах лече­ния карбамазепином необходимо достаточно часто проводить определение концентрации препарата в крови при одновременном посте­пенном наращивании дозировки.

Карбамазепин взаимодействует с большим количеством лекарственных веществ, которые часто используются вместе с ним в комбиниро­ванном лечении:

• КБЗ может снижать уровень концентрации в крови антипсихотических препаратов (напр., галоперидола) и пероральных контрацепти­вов.

• Определенные антиконвульсанты (например, вальпроевая кислота), эритромицин, пропок-сифен, циметидин, изониазид и блокаторы кальциевых канальцев (верапамил, дилтиа-зем) способны повышать концентрацию КБЗ до токсического уровня.

• Другие антиконвульсанты (фенитоин), барби­тураты и примидон могут снижать уровень концентрации КБЗ.

Дополнительное назначение КБЗ больным, принимающим галоперидол (или другие анти­психотические препараты), может привести к дестабилизации их состояния и ухудшению клинических признаков, что в свою очередь по­требует увеличения дозировки нейролептическо-го средства [45,46]. И наоборот, отмена КБЗ мо­жет вызвать повышение уровня концентрации нейролептика в крови, что приведет к возникно­вению существенных побочных явлений.

^ Другие осложнения

Поскольку Карбамазепин может проявлять те-ратогенное действие, необходимо осуществлять контроль концентрации оральных контрацеп-

^ Глава 10. Применение стабилизаторов настроения 513

тивов в крови и, вероятно, повышать их дози­ровки для предупреждения нежелательной бе­ременности.

Острая передозировка КБЗ может быть смертельной, а к ее признакам относятся:

• Ранние признаки — сонливость и атаксия (11-15мг/мл).

• Агрессивность, психотическая симптоматика и хореоформные движения (15-25мг/мл).

• Судороги и коматозное состояние (25мг/мл) [47].

^ БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛЬЦЕВ

Наиболее типичным побочным действием этих препаратов является гипотония и брадикардия, которые легко поддаются лечению, если боль­ной не имеет кардиологической патологии. Dubovsky и др. наблюдали развитие тяжелой кардиотоксической реакции при назначении двум больным пожилого возраста верапамила в комбинации с литием [48]. У одного из них на­блюдалась выраженная брадикардия с часто­той 36 уд./мин, у другого в ответ на синусовую брадикардию развилась атриовентрикуляроная эктопия с последующим инфарктом миокарда. Комбинация верапамила или нифедипина с КБЗ может вызвать повышение уровня кон­центрации КБЗ в крови и соответственно про­явление токсического эффекта последнего. Так­же нейротоксическая реакция возникает при комбинации верапамила или дилтиазена с ли­тием.

клонидин

Наиболее типичными побочными явлениями при применении клонидина являются гипотен-зия, сухость во рту, сонливость и дерматоло­гические реакции. Проявления этих осложне­ний достаточно умеренные, но у больных в маниакальном состоянии с обычным АД гипо-тензивный эффект клонидина может оказать­ся достаточно выраженным. Высокие дозиров­ки (например, 0,8-1,2 мг) препарата у некото­рых больных могут вызывать парадоксальное возбуждение [49].

17 „.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Побочное действие препаратов стабилизаторов настроения обычно характеризуется умеренны­ми клиническими проявлениями и легко под­дается коррекции. Однако расширение выбора лекарственных препаратов, обладающих свой­ством стабилизировать эмоциональное состо­яние, значительно усложняет вопрос возможно­го лекарственного взаимодействия. Важность этой проблемы связана с влиянием на:

• Функцию печени.

• Систему кроветворения.

• Щитовидную железу.

• Состояние беременности.

Дополнительную сложность создает проб­лема лекарственного взаимодействия, так как эти препараты часто используются в комбина­ции друг с другом или с антипсихотическими средствами.

литература

1. Reisberg В, Gershon S. Side effects associated with lithium therapy. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 879-887.

2. Mitchell JE, Mackenzie ТВ. Cardiac effects of lith­ium therapy in man: a review. J Clin Psychiatry 1982; 43:47-51.

3. Janicak PG, Davis JM. Clinical usage of lithium in mania. In: Burrows GD, Norman TR, Davies B, eds. Antimanics, anticonvulsants and other drugs in psychiatry. Amsterdam: Elsevier Science Publish­ers, 1987; 21-34.

4. Coppen A, Bishop ME, Bailey JE, Cattell WR, Price RG. Renal function in lithium and non-lithium treated patients with affective disorders. Acta Psy-chiatr Scand 1980; 62: 343-355.

5. Ausiello DA. Case records of the Massachusetts General Hospital-Case 17-1981. N Engl J Med 1981; 304: 1025-1032.

6. Hetmar 0, Bolwig TG, Brun C, Ladefoged J, Larsen S, Rafaelsen OJ. Lithium: long-term effects on the kidney: I. Renal function in retrospect. Acta Psy-chiatr Scand 1986; 73: 574-581.

7. Bowen RC, Grof P, Grof E. Less frequent lithium administration and lower urine volume. Am J Psy­chiatry 1991; 148:189-192.

8. Jefferson JW, Greist JH, Ackerman DL, Carroll JA. Lithium encyclopedia for clinical practice, 2nd ed.

514 Принципы и практика психофармакотерашга

Washington, DC: American Psychiatric Press, 1987.

9. Wood IK, Parmelee DX, Foreman JW. Lithium-induced nephrotic syndrome. Am J Psychiatry 1989; 146: 84-87.

10. Shopsin B. Effects of lithium on thyroid function; a review. Dis Nerv Sys 1970; 31: 237-244.

11. Jefferson JW. Lithium carbonate-induced hypo-thyroidism. Its many faces. JAMA 1979; 242 (3): 271-272.

12. Bauer M, Whybrow P. The effect of changing thy­roid function on cyclic affective illness in a hu­man subject. Am J Psychiatry 1986; 143:633-636.

13. Perrild H, Hegedaus L, Baastrup PC, Kayser L, Kastberg S. Thyroid function and ultrasonically determined thyroid size in patients receiving long-term lithium treatment. Am J Psychiatry 1990; 147: 1518-1521.

14. Weinrauch LA, Beloh S, d'Elia JA. Decreased lithi­um during verapamil therapy. Am Heart J 1984; 108: 1378-1380.

15. Kocsis JH, Shaw E, Stokes PE, et al. Neuropsycho-logic effects of lithium discontinuation. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 268-275.

16. Vestergaard P, Poulstrup I, Schou M. Prospective studies on a lithium cohort. 3. Tremor, weight gain, diarrhea, psychological complaints. Acta Psychiatr Scand 1988; 78 (4): 434-441.

17. Garland EJ, Remick RA, Zis AP. Weight gain with antidepressants and lithium. J Clin Psychophar­macol 1988; 8: 323-330.

18. Jacobsen SJ, Jones K, Johnson K, Ceolin L, Kaur P, Sahn D, et al. Prospective multicentre study of pregnancy outcome after lithium exposure dur­ing first trimester. Lancet 1992; 339 (8792): 530-533.

19. Schou M. Lithium treatment during pregnancy, delivery, and lactation: an update. J Clin Psychia­try 1990; 51: 410-412.

20. Rosa FW. Spina bifida in infants of women treat­ed with carbamazepine during pregnancy. N Engl J Med 1991; 324(10): 674-677.

21. Schou M. What happened later to the lithium babies? Acta Psychiatr Scand 1976; 54:193-197.

22. Simard M, Gumbiner B, Lee A, et al. Lithium car­bonate intoxication. Arch Intern Med 1989; 149: 36-46.

23. Colgate R. The ranking of therapeutic and toxic side effects of lithium carbonate. Psychiatric Bull 1992; 16 (8): 473-475.

24. Ayd FJ. Acute self-poisoning with lithium. Int Drug Ther News 1988; 23:1-2.

25. Ragheb M. The clinical significance of lithium-nonsteroidal anti-inflammatory drug interactions. J Clin Psychopharamacol 1990; 10: 350-354.

26. Gelenberg Af. Lithium and antibiotics. Biol Ther Psychiatry 1985; 8:46.

27. Kahn EM, et al. Change in haloperidol level due to carbamazepine—a complicating factor in com­bined medication for schizophrenia. J Clin Psy­chopharmacol 1990; 10 (2): 54-57.

28. Cohen Wf, Cohen NH. Lithium carbonate, ha­loperidol and irreversible brain dam-age. JAMA 1974; 230: 1283-1287.

29. Karki SD, Holden JMC. Combined use of haloperi­dol and lithium. Psychiatric Ann 1990; 20 (3): 154-161.

30. Goldney RD, Spence ND. Safety of the combina­tion of lithium and neuroleptic drugs. Am J Psy­chiatry 1986; 143: 882-884.

31. Dreifuss FE, Santilli N, Langer DH, Sweeney KP, Moline KA, Menander KB. Valproic acid hepatic fatalities: a retrospective review. Neurology 1987; 37: 379-385.

32. Dreifuss FE, Langer DH, Moline KA, Maxwell JE. Valproic acid hepatic fatalities. II. U.S. experience since 1984. Neurology 1989; 39: 201-207.

33. Wilder BJ, et al. Gastrointestinal tolerance ofdi-valproex sodium. Neurology 1983; 33: 808-811.

34. Jeavons PM. Sodium valproate and neural tube defects. Lancet 1982; ii: 1282-1283.

35. Centers for Disease Control. Valproate: a new cause of birth defects—report from Italy and fol­low-up from France. MMWR 1983; 32:438-439.

36. Schnabel R, Rainbeck B, Janssen F. Fatal intoxi­cation with sodium valproate. Lancet 1984; ii: 221-222.

37. Mortensen PB, Hansen HE, Pedersen B, et al. Acute valproate intoxication: biochemi-cal inves­tigations and haemodialysis treatment. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1983; 21: 64-68.

38. Stelman GS, Woerpel RW, Sherard ES. Treatment of accidental sodium valproate overdose with an opiate antagonist [Letter]. Ann Neurol 1979; 6: 274.

39. Wolf ME, De Wolfe AS, Ryan JJ, et al. Vulnerabili­ty to tardive dyskinesia. J Clin Psychiatry 1985; 46: 367-368.

40. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug

^ Глава 10. Применение стабилизаторов настроения 515

abuse. Results from the Epidemiologic Catchment Area (EGA) study. JAMA 1990; 264 (19): 2511-2518.

41. Hart RG, Easton JD. Carbamazepine and hemato-logical monitoring. Ann Neurol 1982; 11:309-312.

42. Joffe RT, Post RM, Roy-Byrne PP, et al. Hemato-logical effects of carbamazepine in patients with affective illness. Am J Psychiatry 1985; 142:1196-1199.

43. Baciewicz AM. Carbamazepine drug interactions. Ther Drug Monitor 1986; 8: 305-317.

44. Bertilsson L, Tomson Т Clinical pharmacokinetics and pharmacological effects of carbamazepine and carbamazepine-10,11-epoxide. Clin Pharma-cokinet 1986; 11: 177-198.

45. Arana GW, Goff DC, Freedman H, et al. Does car-bamazepine-induced reduction of plasma ha-

loperidol-levels worsen psychotic symptoms? Am J Psychiatry 1986; 143: 650-651.

46. Jann MW, Ereshesfsky L, Saklad SR, et al. Effects of carbamazepine on plasma haloperidol levels. J Clin Psychopharmacol 1985; 5:106-109.

47. Masland RL Carbamazepine: neurotoxicity. In: Woodbury DM, Perry JK, Pippinger CE, eds. An-tiepileptic drugs. New York: Raven Press, 1982; 521-531.

48. Dubovsky SL, Franks RD, Alien S. Verapamil: a new antimanic drug with potential interacti­ons with lithium. J Clin Psychiatry 1987; 48: 371-372.

49. Hardy C, Lecrubier Y, Widlocker D. Efficacy of clonidine in 24 patients with acute mania. Am J Psychiatry 1986; 143:1450-1453-



17»




11



^ Показания для назначения

анксиолитических

и седативно-снотворных

средств


С незапамятных времен люди искали способы исцеления от мучительного и выводящего их из строя чувства тревоги, а также пытались найти средства против бессонницы. В очень старых исторических документах зафиксировано, что анксиолитическое и снотворное действие алко­голя было открыто много столетий назад. С тех пор люди употребляют спиртные напитки в целях ослабления тревоги, напряженности и беспокойства, а также в качестве снотворного средства. Только в XIX ст. химики синтезирова­ли бромиды и барбитураты и тем самым откры­ли эпоху неустанных попыток разработать пре­параты более безопасные и более эффектив­ные, чем алкоголь.

Результатом этих усилий стало открытие мепробамата и бензодиазепинов, а в настоящее время таких препаратов, как небензодиазепи-новый транквилизатор — буспирон и снотвор­ных средств, не относящихся к барбитуратам и бензодиазепинам, типа золпидема и зопикло-на. Современные анксиолитики и снотворные препараты по сравнению с традиционными об-

ладают такой же эффективностью, менее выра­женными побочными эффектами и меньшим риском летального исхода при случайной и намеренной передозировке. К сожалению, они не смогли полностью устранить опасность раз­вития толерантности, зависимости и возникно­вения синдрома отмены, хотя они и не столь годятся для злоупотребления, чем их предше­ственники.

Несмотря на перечисленные достоинства, эти препараты следует назначать рассудительно. Бесконтрольность их использования представ­ляет опасность для больного, а также может вести к злоупотреблениям врачебным положе­нием, что служит основанием для лишения ли­цензии. Поэтому врач обязан знать все об ос­новах фармакологии этих препаратов, а также показания к их назначению, дозировки и сро­ки их использования. Важно, чтобы достоин­ства и недостатки данных препаратов оце­нивались с одинаковой степенью внима­ния в плане показаний и ограничений к их применению.


^ Генерализованное тревожное расстройство

Одним из наиболее частых способов реагиро­вания человека на важные события жизни яв-

ляется тревога. Она характеризуется страхом и предчувствиями, которые могут быть либо не-

Глава 11. Показания для назначения анксиолитических и седативно-снотворных средств 517

определенными, либо связанными с четко пред­ставляемыми внешними раздражителями. Эти явления всегда сопровождаются следующими соматическими признаками:

• Тахикардией, дрожанием, чувством стеснения в груди, потливостью.

• Затруднением дыхания.

• Тошнотой, поносом, кишечными коликами.

• Сухостью во рту.

^ Тревога может наблюдаться практичес­ки при любом психическом заболевании, а также достаточно часто встречается при различных органических расстройствах

(например, гипертиреоз, гипогликемия, феох-ромоцитома, комплексные парциальные судо­рожные приступы, болезни дыхательной систе­мы, острый инфаркт миокарда, передозировка кофеина, злоупотребление различными вещест­вами).

Согласно данным эпидемиологического исследования (1990), тревога является одним из наиболее распространенных психических рас­стройств в Америке [1-6]. Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) является наибо­лее часто диагностируемым состоянием из одиннадцати основных категорий, указанных в "Руководстве по диагностике и статистике пси­хических заболеваний", 4-е издание (DSM-IV), хотя в действительности оно может встречать­ся реже, чем фобические и обсесивно-компуль-сивные расстройства (см. также Приложения А, и,КЛРиК).

До 1980 г. для описания состояний как хро­нического генерализованного тревожного расстройства, так и пароксизмальных присту­пов тревоги (панических атак) использовался термин "невроз тревоги". ГТР и паническое рас­стройство были впервые описаны как отдель­ные диагностические категории в DSM-III отчас­ти в связи с различиями в динамике этих состояний в ответ на доступные способы лекар­ственной терапии, т. е. реакция первого на бен-зодиазепины, а последнего — на антидепрес­санты (см. гл. 13 для получения более деталь­ных сведений о паническом расстройстве).

Согласно DSM-IV, отличием ГТР от прехо­дящих состояний тревоги являются чрезмерная

тревога и беспокойство (т. е. предчувствие или тревожное ожидание чего-либо, в отличие от DSM-III-R, где речь шла о неопределенном стра­хе и беспокойстве), присутствующие у боль­ного большее число дней в течение как мини­мум шести месяцев и связанные с определен­ными жизненными событиями или занятиями больного (такими как работа или успеваемость в школе). При этом дополнительно предпола­гается, что больной не может справиться со сво­им беспокойством самостоятельно. Предлагает­ся также набор из шести критериев, который яв­ляется более легким, надежным и логичным, чем 18 критериев в DSM-III-R. В настоящее вре­мя у больного должны определяться как мини­мум 3 или больше признаков из перечисленных ниже:

• Беспокойство, суетливость.

• Повышенная утомляемость.

• Затруднения в концентрации и сосредоточе­нии.

• Раздражительность.

• Мышечное напряжение.

• Нарушение сна.

ГТР может быть диагностировано в сочета­нии с другими заболеваниями в рамках диаг­ностической оси I (включая другие состояния тревоги), если при этом указывается на перио­дическое существование признаков ГТР при от­сутствии признаков другого заболевания и свя­зи тревожных ожидании больного с симптомами другой болезни.

Проведенные немногочисленные катамне-стические исследования указывают на возмож­ность существования болезни на протяжении многих лет с колебанием выраженности симп­томатики, осложняющейся другими интеркур-рентными соматическими или психическими расстройствами [7]. Диагностика этого состоя­ния по DSM-IV предполагает существование тревоги на протяжении как минимум шести ме­сяцев, однако практические врачи часто отно­сят к этой категории состояние больных, кото­рое не соответствуют данному критерию, но ти­пично во всех остальных отношениях [8]. Таким образом, очень важным, в дополне­ние к формализованным диагностичес-

518 Принципы и практика психофармакотерапии

ким критериям, является клиническое суждение и опыт врача при решении воп­роса о нозологической самостоятельности наблюдаемого состояния тревоги, кото­рое, с другой стороны, может быть началь­ным проявлением другого заболевания.

Суть дифференциальной диагностики при этом состоит в том, что практический врач дол­жен представлять себе ГТР и другие тревожные расстройства как продолжительные, биологи­чески обусловленные состояния, вызывающие выраженные болезненные переживания у чело­века, здорового во всех остальных отношени­ях, и нарушающие его жизнедеятельность. Эти критерии обязательно должны находить под­тверждение в анамнезе больного. Это же под­черкивал Фрейд, когда он писал: "Уверенность в том, что любое невротическое явление может быть вылечено, связано с представлением обыва­теля, что невроз — это что-то случайное и нео-

бязательное, которое не должно существовать. В то время как это состояние является тяжелым, конституционально обусловленным расстрой­ством, которое редко ограничивается несколь­кими приступами и может, как правило, продол­жаться неопределенно длительное время или даже на протяжении всей жизни" [9].

При дифференциальной диагностике это­го состояния необходимо учитывать расстрой­ства вследствие употребления психоактивных веществ (такие как передозировка кофеина); расстройства адаптации с преимущественными признаками тревоги (не в полной мере соответ­ствующие критериям ГТР и характеризующие­ся наличием объективного социально-психоло­гического стрессового фактора); а также пси­хотические расстройства, расстройства приема пищи и аффективные расстройства, при кото­рых признаки тревоги определяются основны­ми проявлениями этих заболеваний.


^ Фобические расстройства

Все эти состояния характеризуются наличием тревоги (время от времени они также сопро­вождаются паническими приступами), нарушаю­щей жизнедеятельность больного, и реакцией избегания, которые ассоциируются со следую­щими явлениями:

• Изолированным пространством или ситуаци­ей, из которой нет выхода.

• Опасениями перед определенными объектами или ситуациями (например, страх высоты).

• Определенными социальными ситуациями или видами деятельности.

АГОРАФОБИЯ

Агорафобия — страх нахождения в местах или ситуациях, из которых возвращение обрат­но может оказаться затруднительным. Это также включает опасения больного по поводу внезап­ного развития состояний, напоминающих па­нические симптомы, появление которых сделают

его несостоятельным (например, потеря конт­роля за мочеиспусканием, головокружение), а необходимая помощь в этой ситуации не мо­жет быть получена. Больной агорафобией часто:

• Стремится ограничивать свое передвижение.

• Нуждается в сопровождающем, находясь далеко от дома.

• ^ Испытывает выраженную тревогу при столк­новении с ситуацией, которой он опасается.

Агорафобия может сопровождаться пани­ческим расстройством, но эпидемиологические данные свидетельствуют, что у большинства больных агорафобией либо ранее не отмеча­лись симптомы панического расстройства, либо же наблюдаемые признаки не соответствуют критериям продолжительности панического расстройства [3]. Однако в последнее время вновь возникли сомнения в плане диагностики (т. е. у многих больных с агорафобией без ука­заний в анамнезе на наличие панического рас-

^ Глава 11. Показания для назначения анксиолитических и седативно-снотворных средств 519

стройства, тем не менее наблюдаются призна­ки, соответствующие специфическим фобичес-ким расстройствам) [10].

^ СОЦИАЛЬНАЯ ФОБИЯ

Социальная фобия заключается в постоянном страхе больного стать предметом обсуждения окружающими и/или в чувстве смущения и за­мешательства в ситуациях представления на людях, а также присутствия в общественных местах (например, неспособность отвечать на вопросы на публике, страх поперхнуться во вре­мя еды в присутствии посторонних). Попадание больного в ситуацию, которой он опасается, немедленно вызывает у него реакцию тревоги. В результате больной стремится избегать фо-бических ситуаций или переносит их с чувст­вом выраженной тревоги. Следствием этого яв­ляется нарушение социального функциони­рования такого больного (но при этом он не обязательно становится несостоятельным), а наличие этих необоснованных опасений при­чиняет ему значительные страдания. Обычно больной осведомлен о чрезмерности или не­обоснованности своих опасений. Диагноз не выставляется только на основании того, что человек стремится избегать общественных си­туаций, которые обычно требуют определенно­го эмоционального напряжения как, например, общественные выступления. При наличии забо­леваний в рамках диагностической оси I или еще одного расстройства по оси II диагноз со­циальной фобии выставляется только в случа­ях, когда опасения больного не имеют отноше­ния к этим состояниям. Социальная фобия, в прошлом одно из наименее изученных психических расстройств, стала предме­том интенсивных научных исследований, результатом которых стало расширение наших знаний относительно его определе­ния, этиологии, распространенности, па­тофизиологии, критериев оценки и лече­ния. При проведении дифференциального диа­гноза следует учитывать:

• ^ Другие тревожные расстройства.

• Тревожное (уклоняющееся) расстройство личности.

• Генерализованное тревожное расстройство.

• Специфические виды фобий, характеризую­щиеся страхом специфических объектов или ситуаций, отличающимися от опасений подвер­гнуться обсуждению или быть смущенным.

• ^ Агорафобия с паническим расстройством, характеризующаяся избеганием определен­ных ситуаций из-за страха возможного раз­вития приступа паники (см. гл. 13).

• Тревожные сомнения в процессе какой-либо деятельности.

^ СПЕЦИФИЧЕСКИЕ (ИЗОЛИРОВАННЫЕ) ФОБИИ

Специфические фобии, называемые в прошлом простыми фобиями, характеризуются наличи­ем выраженного, чрезмерного или необосно­ванного длительно существующего страха оп­ределенных объектов или ситуаций (таких как змеи, высота или гроза). При столкновении с раздражителями, являющимися предметом фо­бий, у больного мгновенно возникает состоя­ние выраженной тревоги, которое он признает как чрезмерное или бессмысленное. Выражен­ность расстройства часто зависит от того, на­сколько часто в обыденной жизни встречают­ся объект или ситуация, вызывающие опасения или насколько легко их можно избегать. Диаг­ноз болезни выставляется, только когда избега­ющее поведение нарушает обычный способ жизнедеятельности человека и его взаимоотно­шения с другими людьми или при наличии у человека выраженных переживаний по поводу имеющихся у него страхов. Дифференциаль­ный диагноз может включать:

• ^ Агорафобию с паническим расстройством

• Социальную фобию.

• Шизофрению или другие психотические рас­стройства, характеризующиеся избегающим поведением больного вследствие бредовых представлений.

• ^ Посттравматическое стрессовое расстрой­ство, характеризующееся избеганием ситуа­ций, ассоциирующихся с психотравмирую-щими обстоятельствами.

• Обсеесивно-компульсивное расстройство, ха­рактеризующееся избеганием ситуаций, ассо­циирующихся с грязью или загрязнением.

520 Принципы и практика психофармакотерапии

^ Психологические факторы, влияющие на соматическое состояние

Психологические факторы, влияющие на сомати­ческое состояние прежде назывались психосома­тическими (DSM-I) или психофизиологическими (DSM-II) расстройствами. Диагноз выставляется тогда, когда психологически значимые внешние факторы связаны по времени с началом или обо­стрением объективно существующего органичес-

кого заболевания (например, ревматоидный арт­рит) или известного патофизиологического процесса (например, мигрень). Это соматичес­кое состояние не должно также соответствовать критериям соматоформного расстройства, кото­рое проявляется соматическими симптомами, но без объективной соматической патологии.


^ Расстройства сна

Расстройства сна подразделяются на первичные нарушения (диссомнии и парасомнии); связан­ные с другими психическими расстройствами; связанные с соматическими заболеваниями; вызванные употреблением психоактивных ве­ществ. Так же, как и сост