Реферат: Рекомендации по терапии больных псориазом

Федеральное Государственное учреждение

"Государственный научный центр дерматовенерологии Росмедтехнологий"


Рекомендации по терапии

больных псориазом

(проект)


Москва

2008

Уважаемые коллеги!

Настоящие клинические рекомендации разработаны на основании анализа данных различных клинических исследований, отечественного и международного клинического опыта. Рекомендации предназначены для врачей дерматовенерологов и врачей общей практики.

В составлении клинических рекомендаций участвовал совет экспертов, в который вошли ведущие дерматовенерологи Российской Федерации, представляющие федеральные специализированные медицинские учреждения, кафедры кожных и венерических болезней медицинских ВУЗов и территориальные специализированные медицинские учреждения.

В рекомендациях содержится подробная информация о средствах наружного лечения псориаза, препаратах системной терапии, методах фототерапии, в том числе, практических аспектах их применения, переносимости и безопасности.

Рекомендации помогут обеспечить оптимальное использование различных методов лечения в клинической практике и способствовать улучшению качества оказания специализированной медицинской помощи.



Введение

Псориаз относится к числу наиболее распространенных заболеваний кожи и встречается в среднем у 2% жителей развитых стран. Несмотря на значительное число исследовательских работ и появление новых лекарственных средств, проблема эффективной и рациональной терапии больных псориазом остается одной из наиболее актуальных в современной дерматологии. При изучении качества жизни больных псориазом было показано, что это заболевание приводит к значительной инвалидизации и психосоциальной дезадаптации, причем выраженность этих расстройств зависит от тяжести псориаза. Результаты опросов свидетельствуют о том, что степень снижения качества жизни у больных псориазом сопоставима с таковой у пациентов сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями системы органов дыхания, ИБС и раком. При этом, только 25% пациентов псориазом полностью удовлетворены результатами лечения, в то время как 50% больных отмечают среднюю степень удовлетворенности, а 20% - низкую.

Псориаз нередко сочетается с некоторыми другими заболеваниями, включая метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертонию, патологию гепатобилиарной системы. Одна из тяжелых форм псориаза – псориатический артрит, распространенность которого достигает от 7 до 40% среди больных псориазом. Псориатический артрит ассоциируется со значительными нарушениями функциональных возможностей больных и ухудшением качества их жизни. Факторами неблагоприятного прогноза считают повышение СОЭ более 20 мм/ч, наличие рентгенологических признаков деструкции суставных поверхностей, HLA B27 антигена, а также позднее (после возникновения первых симптомов артрита) обращение к специалисту и, как следствие – позднее начало терапии.


2. Патогенез

Псориаз является иммуноассоциированным заболеванием, в развитии которого важное значение имеют наследственные факторы, изменение деятельности эндокринной, нервной систем, неблагоприятное воздействие факторов внешней среды и др.

Описан ряд генов (PSORS), которые предрасполагают к развитию псориаза. В частности, у больных псориазом чаще выявляют антигены HLA-Cw6 и HLA-DR7. Триггерные факторы индуцируют развитие псориаза у восприимчивых людей. К числу таких факторов относят стресс, стрептококковые инфекции, злоупотребление алкоголем, лекарственные средства (литий, бета-адреноблокаторы и хлорохин/гидроксихлорохин и др.).

В основе морфологических изменений в коже больных псориазом лежит ускоренная пролиферация, нарушение дифференцировки эпидермальных кератиноцитов и развитие воспаления в коже, в происхождении которых ведущую роль играют активированные Т-лимфоциты и макрофаги. Активированные макрофаги, синтезирующие широкий спектр провоспалительных медиаторов, в первую очередь цитокины, такие как ФНО-α и ИЛ-1, запускают цитокиновый каскад. ФНО-α индуцирует синтез различных цитокинов, включая интерлейкин 8, интерлейкин 6, интерферон-γ. Кроме того, он способствует накоплению воспалительных клеток в тканях путем индукции экспрессии молекул внутриклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и повышает продукцию сосудистого фактора роста (VEGF), что приводит к активации вазопролиферативных процессов.

По результатам иммуногистохимических исследований, проведенных в коже больных псориазом было показано, что инфильтрация Т-клетками предшествует клиническим проявлениям на коже. В клеточных инфильтратах кожи при этом регистрируют повышенное содержание CD4+ и CD8+ лимфоцитами с преобладанием последних. Активированные Т-лимфоциты и антигенпрезентирующие клетки - клетки Лангерганса продуцируют цитокины и хемокины. У больных псориазом доминирует цитокиновый профиль Th1-типа и отмечается его преобладание как в крови, так и в коже. Цитокины этого профиля IL-1α , IL-2, IL-6, IL-8, INF-γ, TNF-α обладают провоспалительной активностью. При этом ключевую роль как провоспалительного цитокина играет фактор некроза опухоли альфа (TNF-α).


^ 3. Клиническая картина

Вульгарный псориаз.

Эта форма характеризуется наличием папулезных элементов розово-красного цвета с четкими границами, склонными к слиянию в бляшки. различных форм и очертаний, с шелушением на поверхности. Бляшки располагаются преимущественно на типичных участках кожи (волосистая часть головы, разгибательная поверхность локтевых, коленных суставов, область поясницы, крестца и др.), однако, элементы могут локализоваться на любых участках кожного покрова. Они могут быть стабильными в течение многих лет или распространяться на другие участки кожного покрова. Субьективные ощущения могут отсутствовать, либо наблюдается зуд различной интенсивности. Обострения псориаза могут быть вызваны экзогенными факторами, такими как инфекции, стресс или прием лекарственных средств.

^ Каплевидный псориаз

Острая форма псориаза, характеризующаяся появлением многочисленных каплевидных папул ярко-красного цвета с небольшим шелушением. Часто возникает в детском или подростковом возрасте и начинается после инфекций, прежде всего, стрептококковых. Может трансформироваться в псориаз бляшечного типа.

^ Генерализованный пустулезный псориаз

Характеризуется множественными сливающимися пустулезными высыпаниями на фоне яркой эритемы. Пустулезный псориаз является наиболее тяжелой формой псориаза, часто сопровождается лихорадкой, ознобом, признаками интоксикации и лимфоаденопатией.

^ Ладонно-подошвенный пустулезный псориаз

Высыпания располагаются на коже ладоней и подошв либо на эритематозном фоне, либо на неизмененной коже и представлены глубоко-расположенными мелкими (2-3 мм в диаметре) пустулами желтоватого цвета/ На месте пустул в дальнейшем образуются корки.

^ Псориатическая эритродермия

Одна из наиболее тяжелых форм заболевания. Характеризуется диффузным поражением всего кожного покрова в виде яркой эритемы, инфильтрации, шелушения, сопровождается зудом, чувством жжения, стягивания кожи и нарушением общего состояния.

^ Псориаз артропатический

Поражение суставов может развиваться у больных с уже существующим поражением кожи, одновременно с псориатическими проявлениями на коже или предшествовать им. В дальнейшем может наблюдаться синхронность в развитии обострений псориатического артрита и поражения кожи.

Заболевание может сопровождаться выраженными экссудативными явлениями в пораженных суставах, максимальной активностью воспалительного процесса, быстро прогрессирующим течением с развитием стойкой функциональной недостаточности опорно–двигательного аппарата уже в течение первых лет заболевания, что в дальнейшем приводит к снижению качества жизни больных и ранней инвалидизации.

У больных при наличии суставного процесса отмечается покраснение кожи над пораженными суставами, отечность, болезненность, ограничение подвижности, наличие утренней скованности, наблюдаются деформации суставов, анкилозы, энтезиты (воспаление сухожилий в области их прикрепления к костям), дактилиты.

Клинико-анатомический вариант поражения суставов устанавливается по преобладанию того или иного симптомокомплекса в клинической картине заболевания.

Легкое, среднетяжелое и тяжелое течение заболевания определяется на основании комплексной оценки темпов прогрессирования заболевания с учетом выраженности деструктивного процесса в суставах, наличия анкилозирующего спондилоартрита, функциональной способности, выраженности системных проявлений.


4. Диагностика

Псориаз, как правило, диагностируют на основании клинической картины. Помимо наличия типичных морфологических элементов диагностическое значение имеет выявление псориатической триады симптомов, заключающейся в последовательном возникновении характерных феноменов: стеаринового пятна (при легком поскабливании папулы наблюдается усиление шелушения, придающего поверхности папул сходство с растертой каплей стеарина; терминальной пленки (появляется после удаления чешуек в виде влажной тонкой блестящей, просвечивающей поверхности элементов); точечного кровотечения (возникает после осторожного соскабливания терминальной пленки в виде точечных, не сливающихся капелек крови (феномен Ауспитца).

Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями кожи: себорейным дерматитом, вторичным сифилисом, красным плоским лишаем, розовым лишаем Жибера, хронической экземой, красным волосяным лишаем Девержи, парапсориазом, грибовидным микозом.


^ 5. Объективная оценка тяжести

Оценить распространенность и степень выраженности кожных проявлений псориаза позволяет индекс PASI – показатель степени тяжести и распространенности псориаза.

Каждый симптом (эритема, инфильтрация, шелушение) оценивается по 5 бальной шкале от 0 (отсутствие симптома) до 4 (максимальная выраженность симптома) отдельно для оценки поражений области головы, туловища, верхних и нижних конечностей (строки 1-3) (см. приложение №1). Далее баллы суммируются (строка 4).

Определяется площадь поражения кожи, затем сумма баллов, указанных в 4 строке умножается на площадь поражения каждой области, выраженной в баллах от 0 (0%) до 6 (от 90 до 100%) (строки 5, 6, 7).

Кожа голова составляет 10% от всей поверхности кожного покрова, туловища – 30%, верхние конечности -20%, нижние конечности 40% (см. приложение №2). Для определения площади пораженной кожи используется правило ладони. Площадь ладони человека составляет примерно 1% от всей поверхности кожи. Соответственно 1 ладонь составляет 10% кожи головы, 3,3% туловища, 5% верхних конечностей, 2,5% нижних конечностей. Количество ладоней, соответствующих поражению кожи определенной области, указывается в таблице приложения.

Для того чтобы подсчитать площадь поражения в баллах необходимо процент поражения каждой области, полученный при расчете площади поражения в % (BSA), умножить на процент, которому соответствует ладонь пораженной области, и полученный процент соотнести представленным баллам в строке 5 и указать соответствующий балл в строке 6.

Далее показатель в строке 7 умножается на коэффициент, соответствующий определенной области кожи (для головы – 0,1, для верхних конечностей – 0,2, для туловища – 0,3, для нижних конечностей – 0,4).

Значения в строке 9 суммируются и получается общее значение PASI, которое варьирует от 0 (полное отсутствие высыпаний) до 72 (наибольшая степень выраженности псориатического процесса).

Значение PASI в пределах 10 баллов характеризует относительно легкое течение заболевания, от 10 до 30 баллов – среднюю тяжесть процесса, а индекс PASI более 30 свидетельствует о тяжелой форме псориатического процесса.

Dermatology Life Quality Index (DLQI) – дерматологический индекс качества жизни позволяет оценить психосоциальные и физические ограничения, связанные с псориазом. Это специальная анкета, разработанная A.Finlay (Университет Уэльса, Великобритания). DLQI применяется дерматологами для оценки степени негативного влияния заболевания кожи на различные аспекты жизни больного, характеризующие в целом его качество жизни. DLQI может быть использован как критерий оценки тяжести состояния больного с одной стороны и эффективности проводимой терапии - с другой.

Вопросы специальной анкеты DLQI (10 вопросов) адресованы самому больному и ответы должен выбирать сам пациент (см. приложение №3).


^ 6. Принципы терапии

Поскольку псориаз является хроническим заболеванием, лечение направлено на достижение ремиссии или улучшение течения заболевания. Лечение должно назначаться с учетом анамнестических данных, возраста больного и половой принадлежности; должно соответствовать форме, стадии заболевания, распространенности кожного процесса. Также следует учитывать наличие сопутствующих заболеваний, противопоказаний к определенному методу лечения или лекарственному препарату.

Критериями эффективности лечения являются быстрота наступления клинического эффекта, длительность ремиссии, улучшение качества жизни пациента. Не меньшее значение имеет высокий уровень безопасности, переносимости терапии и удобство ее применения.

Ближайшей целью лечения является полный регресс псориатических высыпаний или улучшение кожного процесса (значительное улучшение – регресс более 75% высыпаний, улучшение – регресс от 50% до 75% высыпаний), в некоторых случаях стабилизация кожного процесса (отсутствие появления новых высыпаний).

В тех случаях, когда обострение носит легкий или умеренный характер больные подлежат лечению в амбулаторных условиях с использованием средств и методов наружного лечения. При тяжелых формах заболевания с распространенными высыпаниями проводится лечение с использованием фототерапии и/или системных препаратов.

Госпитализация показана в следующих случаях:

- распространенные формы заболевания, в случае если адекватное лечение в амбулаторных условиях оказалось неэффективным.

- тяжелые формы псориаза, такие как эритродермия и пустулезный псориаз, особенно при наличии системных проявлений.

- необходимость назначения препаратов, требующих постоянного клинико-лабораторного наблюдения.

- наличие сопутствующей патологии, требующей постоянного контроля на фоне системной терапии псориаза.

Псориаз



Топические глюкокортикостероиды

средней и высокой активности,

кальципотриол,

цинк пиритион активированный


Топические глюкокортикостероиды

средней и высокой активности + салициловая кислота





Легкий псориаз (<10% поверхности тела, PASI <10)


Фототерапия










+Климато- и бальнео-терапия




Средне-тяжелый

псориаз

(>10% поверхности тела, PASI >10)



+Наружная терапия





Циклоспорин

Инфликсимаб



Тяжелый псориаз

(>10% поверхности тела, PASI >30)


Системная терапия

Метотрексат

Адалимумаб (при псориатическом артрите)


Ретиноиды

Эфализумаб






Рис.1. Алгоритм лечения псориаза

^ 7. Наружная медикаментозная терапия

При локализованных проявлениях псориаза применяются глюкокортикостероидные препараты для наружного применения, средства, содержащие синтетические аналоги витамина D3, средства, содержащие активированный цинк пиритион. Кроме того в терапии псориаза продолжают использовать мази, содержащие салициловую кислоту, нафталанскую нефть, ихтиол, деготь березовый.


^ 7.1 Глюкокортикостероидные средства для наружного применения

Топические глюкокортикостероидные препараты применяются при любых формах псориаза в комбинации с другими топическими или системными средствами, а также в сочетании с фототерапией. Современные кортикостероиды удобны в применении. Эффективность топических глюкокортикостероидных средств имеет самый высокий уровень доказательств.

Топические глюкокортикостероидные препараты обладают противовоспалительным, противозудным, противоаллергическим и антипролиферативным эффектами. За счет геномных (регуляция экспрессии генов) и негеномных механизмов кортикостероиды регулируют активность различных медиаторов воспаления и тем самым оказывают противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, ингибируют синтез ДНК и вызывают вазоконстрикцию. Геномные эффекты стероидов определяют не только противовоспалительную активность, но и такие побочные эффекты как атрофия кожи и телеангиэктазии. Противовоспалительный эффект современных нефторированных топических глюкокортикостероидных препаратов (например, мометазона фуроата) связан, преимущественно, с негеномным механизмом действия – ингибированием ядерного фактора транскрипции с последующим угнетением синтеза провоспалительных цитокинов: 1, 2, 6, ФНО и др. и уменьшением привлечение в очаг воспаления клеток (нейтрофилы, лимфоциты и т.д.). Негеномные механизмы действия мометазона обусловливают как быстрый противовоспалительный эффект препарата, так и его высокий уровень безопасности (атрофогенный эффект сопоставим с 1% гидрокортизоном).

Топические глюкокортикостероидные препараты применяются в виде мазей, кремов или лосьонов, в зависимости от характера и локализации псориатических элементов.

Всасывание топических глюкокортикостероидов варьирует в широких пределах. Оно зависит, с одной стороны, от особенности строения молекулы стероида, а с другой стороны, от основы препарата. Липофильная основа (мазь) способствует более глубокому проникновению стероида и его всасыванию через кожу. Окклюзия пленкой повышает всасывание в 5-10 раз.

Таблица 1.^ Нефторированные и фторированные глюкокортикостероиды для наружного применени

Описаны некоторые другие осложнения фототерапии (везикулезные высыпания, фолликулит, кератит, конъюнктивит, феномен Кебнера, подногтевые геморрагии, гипертрихоз, телеангиэктазии, болезненность кожи и др.), однако в практике они встречаются сравнительно редко.

Безопасность длительной многокурсовой фототерапии окончательно не установлена. Длительная УФВ-терапия может вызывать преждевременное старение кожи. Сведения о возможности канцерогенного действия УФВ-терапии противоречивы. В опытах на животных продемонстрирован канцерогенный эффект, который был менее выраженным при применении узкого спектра волн. Данные о канцерогенности для человека недостаточно убедительны.

В то же время показано, что при длительной многокурсовой ПУВА-терапии значительно увеличивается риск развития плоскоклеточного рака кожи, базальноклеточного рака кожи и меланомы (Stern R.S. et al., 1998; Stern R.S. et al., 2001). Частота развития плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи возрастает по мере увеличения кумулятивной дозы облучения и курсового количества процедур. Мета-анализ 9 исследований, проведенных в США, Великобритании, Швеции, Германии, Австрии и Нидерландах, показал, что среди больных псориазом, получивших высокие дозы ПУВА-терапии (более 200 процедур или более 2000 Дж/см2) плоскоклеточный рак кожи выявлялся в 14 раз чаще, чем среди пациентов, получивших низкие дозы ПУВА-терапии (менее 100 процедур или менее 1000 Дж/см2) (Stern R.S. et al., 1998). У мужчин, получавших в процессе ПУВА-терапии облучение УФА половых органов, установлен также высокий риск развития плоскоклеточного рака кожи полового члена и мошонки (Stern R.S. et al., 2002). В таблице приведены факторы, способствующие увеличению риска канцерогенного действия ПУВА-терапии.

Кроме того, длительная многокурсовая ПУВА-терапия может вызывать преждевременное старение кожи: появление морщин, телеангиэктазий, гиперпигментации, атрофии эпидермиса и кератоза (Stern R.S. et al., 2003). Поскольку псоралены с кровотоком могут проникать в хрусталик глаза и связываться под воздействием УФА с белками хрусталика, при проведении ПУВА-терапии существует потенциальный риск развития катаракты.


Таблица 11. Факторы, повышающие риск канцерогенного действия ПУВА-терапии
^ Общее количество сеансов более 150-200
Кумулятивная доза УФА более 1000-1500 Дж/см2

Облучение половых органов у мужчин

Большое количество сеансов за короткий период

I и II типы кожи

Предшествующие опухолевые процессы кожи

Терапия ионизирующим и рентгеновским излучением

Лечение препаратами мышьяка

Другие канцерогенные факторы (курение, инсоляция, лечение циклоспорином, метотрексатом и др.)



^ Профилактика и лечение побочных реакций и осложнений

Нежелательные явления обычно связаны с развитием эритемы различной степени выраженности, возникающей в результате передозировки. В связи с этим пациенты во время фототерапии должны находиться под тщательным наблюдением медицинского персонала. Умеренная эритема обычно разрешается в течение нескольких дней после уменьшения дозы облучения или временной отмены процедур, после чего лечение возобновляют с дозы, сниженной наполовину. При наличии выраженной эритемы, отека и пузырей проводится симптоматическое лечение, включающее охлаждение пораженных участков кожи, использование противозудных, обезболивающих и увлажняющих средств. Для предотвращения развития и лечения тяжелых фототоксических реакций в отдельных случаях могут быть полезны наружные и системные кортикостероиды, антигистаминные, нестероидные противовоспалительные и антиокисдантные препараты.

Для уменьшения зуда и сухости кожи больным во время курса лечения рекомендуют использовать смягчающие или увлажняющие средства. В случаях упорного зуда назначают антигистаминные и седативные препараты.

При появлении гиперпигментации кожи на пигментированные участки наносят цинковую пасту или фотозащитный крем.

Для уменьшения диспепсических явлений, наблюдающихся при пероральном применении фотосенсибилизаторов, их следует принимать во время еды, запивая молоком, или делить дозу на 2 последовательных приёма с интервалом в 30 минут. В отдельных случаях рекомендуют уменьшить дозу принимаемого препарата. Головокружение и головные боли обычно уменьшаются при снижении дозы фотосенсибилизатора.

Риск канцерогенного действия ПУВА-терапии зависит от кумулятивной дозы облучения, поэтому её следует контролировать. Желательно, чтобы кумулятивная доза УФА в течение жизни не превышала 1000 Дж/см2.


При проведении фототерапии необходимо соблюдать следующие меры предосторожности:

в течение всего курса лечения пациенты должны избегать пребывания на солнце и защищать кожу открытых участков тела от солнечных лучей одеждой или фотозащитным кремом;

во время сеанса фототерапии (а при ПУВА-терапии и в течение всего дня) необходимо защищать глаза фотозащитными очками с боковой защитой, применение которых позволит избежать развития кератита, конъюнктивита и катаракты;

губы, ушные раковины, соски, а также области, подвергающиеся хроническому солнечному облучению (лицо, шея, тыльная поверхность кистей), в случае отсутствия на них высыпаний рекомендуется защищать во время процедур одеждой или фотозащитными средствами;

следует исключить использование других фотосенсибилизирующих препаратов и косметических средств: тетрациклина, гризеофульвина, сульфаниламидов, тиазидовых диуретиков, налидиксовой кислоты, фенотиазинов, антикоагулянтов кумаринового ряда, производных сульфонилмочевины, метиленового синего, толуидинового синего, бенгальского розового, метилового оранжевого, антралина, каменноугольного дегтя, антибактериальных и дезодорантных мыл, ароматических масел и др.;

в процессе курса лечения, а также в течение 1-2 месяцев после его окончания целесообразно интенсивное увлажнение кожи наружными средствами.

Не рекомендуется:

назначение более 1-2 курсов в год или большого количества сеансов за короткий период времени;

облучение половых органов у мужчин.


Всем больным, получающим длительную многокурсовую ПУВА-терапию, необходимо проведение регулярных осмотров дерматолога с целью раннего выявления и своевременного лечения опухолей кожи.


Противопоказания/ограничения

В таблицах приведены абсолютные и относительные противопоказания к фототерапии.


^ Таблица 12. Абсолютные противопоказания к фототерапии




Непереносимость ультрафиолетового излучения

Непереносимость псораленовых фотосенсибилизаторов*




Наличие фоточувствительных заболеваний

Альбинизм

Дерматомиозит

Пигментная ксеродерма

Красная волчанка

Синдром Горлина

Синдром Блюма

Синдром Кокейна

Трихотиодистрофия

Порфирии


Меланома в анамнезе или на момент лечения

Плоскоклеточный или базальноклеточный рак кожи

в анамнезе или на момент лечения

Диспластические меланоцитарные невусы

Детский возраст*

Беременность и кормление грудью*




Примечание. * - только для ПУВА-терапии


^ Таблица 13. Относительные противопоказания к фототерапии




сопутствующая иммуносупрессивная терапия (в том числе циклоспорином)




предраковые заболевания кожи

применение других фотосенсибилизирующих препаратов и средств (в том числе пищевых продуктов и косметических средств)




тяжелые повреждения кожи солнечным светом или ультрафиолетовым излучением




возраст менее 7 лет

пузырчатка, буллезный пемфигоид

катаракта или отсутствие хрусталика*

лечение в прошлом мышьяком или ионизирующим излучением




выраженная дисфункция печени и почек*

состояния и заболевания, при которых противопоказаны методы физиотерапии




низкая комплаентность




Примечание. * - только для ПУВА-терапии


9.7 Комбинированная терапия

^ Фототерапия + топические кортикостероиды

Фототерапия + системные ретиноиды

Фототерапия + метотрексат

См. соответствующие системные средства.

Фототерапия + наружная терапия

Фототерапия + аналоги витамина D3


^ 9.7.1 Комбинированное применение фототерапии и ацитретина

Фототерапия и системные ретиноиды обладают синергетическим действием, поэтому их комбинирование может улучшить результаты лечения резистентных и тяжелых форм псориаза, в том числе эритродермической, пустулёзной и ладонно-подошвенной. Данную комбинацию целесообразно также назначать в случаях недостаточной эффективности или отсутствия эффекта от применения фототерапии и ретиноидов в виде монотерапии (Lebwohl M. et al., 2001).

В практике ретиноиды комбинируют с различными методами фототерапии: пероральной ПУВА-терапией (Lauharanta J. et al., 1981; Saurat J.H. et al., 1988; Tanew A. et al., 1991), УФВ-терапией (Iest J., Boer J., 1989; Ruzicka T. et al., 1990; Lowe N.J. et al., 1991), ПУВА-ваннами (Lauharanta J., Geiger J.M., 1989; Muchenberger S. et al., 1997).

Комбинированная терапия имеет ряд преимуществ, по сравнению с монотерапией, в частности, позволяет повысить эффективность лечения (особенно при выраженных явлениях гиперкератоза), снизить курсовое количество процедур и суммарную дозу облучения (Iest J., Boer J., 1989; Tanew A. et al., 1991; Saurat J.H. et al., 1988), уменьшить канцерогенный потенциал фототерапии (Nijsten T.E., Stern R.S., 2003). Кроме того, комбинированное лечение способствует минимизации побочных эффектов ретиноидов, поскольку, в отличие от монотерапии, предусматривает использование более низких доз препаратов.

Следует учитывать, что ацитретин способен вызывать увеличение десквамации и уменьшение толщины рогового слоя эпидермиса, что, в свою очередь, может привести к увеличению проникновения ультрафиолетового света через измененную кожу и повышению риска развития эритемы. Поэтому в начальной фазе комбинированной терапии разовые дозы ацитретина и ультрафиолетового облучения должны быть ниже доз, применяемых при монотерапии, а режим повышения доз облучения - более осторожным, что, в свою очередь, позволит избежать развития нежелательных фототоксических реакций.

Ацитретин, как правило, назначают за 7-14 дней до начала фототерапии, реже одновременно с ней, в дозе 10-35 мг в сутки (обычно 25 мг/сут или 0,3-0,5 мг/кг/сут). Облучения начинают в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента с дозы, составляющей 30-50% от МЭД. В дальнейшем разовую дозу повышают на 10-30% от МЭД (Lebwohl M. et al., 2001). При появлении слабой эритемы дозу облучения не повышают, а в случае развития выраженной эритемы и болезненности кожи делают перерыв в лечении.

Перед назначением ацитретина больным, получающим УФВ- или ПУВА-терапию в виде монотерапии, дозу облучения уменьшают на 50%. При переводе на комбинированное лечение больных, получающих монотерапию высокими дозами ацитретина, суточную дозу препарата снижают до 10-35 мг/сут, а ультрафиолетовое облучение начинают с дозы, составляющей 50% от дозы, назначаемой при монотерапии (Lebwohl M. et al., 2004).


^ 10. Системная терапия

Выбор системной терапии зависит от клинической формы, стадии, распространенности псориатического процесса, возраста и пола больного, сопутствующей патологии и эффективности предшествующей терапии. Кроме того, важно учитывать выраженность влияния заболевания на качество жизни.

Системной терапии подлежат больные, имеющие следующие клинические параметры:

BSA > 10%

PASI > 10

DLQI > 10

Общепринятые традиционные методы системной терапии (метотрексат, ретиноиды, циклоспорин и др.) проводятся преимущественно в период прогрессирования заболевания. В последующем, в тяжелых случаях, назначается поддерживающая терапия под контролем клинико-лабораторных показателей в течение нескольких месяцев, реже лет.

В настоящее время для лечения тяжелых форм псориаза применяются средства, полученные с помощью биотехнологических методов, так называемые «биологические препараты». Терапевтическая концепция их назначения заключается в обеспечении длительного контроля над течением псориатического процесса.

Назначение других методов терапии (дезинтоксикационные, десенсибилизирующие, антигистаминные средства, витамины, плазмаферез и др.), широко используемых для лечения псориаза, следует осуществлять по показаниям, поскольку их эффективность не отвечает современным уровням доказательной медицины.


10.1. Метотрексат

Метотрексат в основном применяют при тяжелом вульгарном псориазе, не отвечающем на лечение, пустулезном псориазе, псориатической эритродермии, а также псориатическом артрите.


^ Таблица 14. Метотрексат

Контроль лабораторных показателей

Общий анализ крови (гемоглобин, гематокрит, лейкоцитарная формула, тромбоциты), функция почек (сывороточный креатинин, мочевина, осадок мочи), показатели функции печени (аминотрансферазы)

Рекомендуемая стартовая доза

5-7,5 мг/нед,

Рекомендуемая поддерживающая доза

5-22,5 мг/нед в зависимости от эффективности

Ответ

Через 3-8 недель

Частота ответа

В конце 16-недельной терапии PASI 75 наблюдается примерно у 60% больных

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу, беременность и кормление грудью, тяжелое угнетение костномозгового кроветворения, тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность

Нежелательные реакции

Фиброз печени/цирроз, пневмония/альвеолит, подавление костного мозга, поражение почек, повышение уровня печеночных трансаминаз (см. текст)

Взаимодействие

Многочисленные взаимодействия (см. текст)


^ Механизм действия

Метотрексат (4-дезокси-4-амино-10-метилфолиевая кислота) – цитостатическое средство группы антиметаболитов. Конкурентно ингибируя фермент дигидрофолатредуктазу, блокирует превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту, и действует как антагонист фолиевой кислоты. Препарат ингибирует синтез нуклеиновых кислот, репарацию ДНК и клеточный митоз.


^ Доза и схема применения

Лечение метотрексатом предполагает регулярное врачебное наблюдение и контроль лабораторных показателей, особенно на начальных этапах. Пациентов следует информировать о ранних проявлениях нежелательных эффектов, при возникновении которых необходимо немедленное обследование.

Начальная доза при парентеральном применении составляет 10-20мг/нед, при необходимости она может быть увеличена до 30 мг/нед. При приеме внутрь используется по 5-7,5-15 мг/нед либо однократно, либо по 2,5-5 мг через каждые 12 часов 2-3 раза в неделю.

После достижения терапевтического эффекта возможна поддерживающая терапия в минимальной эффективной дозе (не более 22,5мг/нед).

^ Применение в детской практике

Имеются ограничения к назначению препарата в детском возрасте, поскольку дозы для детей при лечении псориаза не установлены.


^ Нежелательные реакции/безопасность

Таблица 15. Некоторые нежелательные реакции

Очень частые

Выпадение волос (обратимое)

Частые

Тошнота, недомогание, рвота, повышение активности аминотрансфераз

Нечастые

Лихорадка, головная боль, депрессия, инфекции

Редкие

Подавление функции костного мозга с лейкопенией, тромбоцитопенией, агранулоцитозом, панцитопенией, фиброз и цирроз печени, язвенные поражения слизистых оболочек полости рта, язвы желудочно-кишечного тракта, нефротоксичность

Очень редкие

Интерстициальная пневмония, альвеолит

^ Органы кроветворения:

Лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, анемия, гипогаммаглобулинемия

Желудочно-кишечный тракт:

Тошнота, рвота, снижение петита, язвенный стоматит, гингивит, фарингит, панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение, перфорация.

^ Нервная система и органы чувств:

Головная боль, сонливость, нарушение зрения, афазия, судороги, парезы, конъюнктивит, нарушения зрения.

Мочеполовая система:

Нефропатия, цистит, нарушение функции почек (азотемия, гематурия, гиперурикемия), нарушение овогенеза и сперматогенеза, дисменорея, олигоспермия, аномалии развития плода.

^ Аллергические реакции:

Лихорадка, озноб, зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилаксия.

Сердечно-сосудистая и дыхательная системы:

Интерстициальная пневмония, фиброз легких, перикардиальный выпот, тампонада сердца.

Другие:

Васкулит, бледность кожных покровов, алопеция, фотосенсибилизация, сахарный диабет, артралгия, миалгия, импотенция, снижение либидо, гинекомастия, остеопороз, снижение устойчивости к инфекциям.

^ Профилактика и лечение нежелательных реакций

Для предупреждения и купирования нежелательных реакций используется фолиевая кислота (5 мг) на следующий день после метотрексата.

Противопоказания/ограничения

Гиперчувствительность к действующему веществу

Беременность и кормление грудью

Тяжелое угнетение костномозгового кроветворения

Тяжелая почечная недостаточность

Тяжелая печеночная недостаточность

С осторожностью:

Инфекционные заболевания (бактериальные, вирусные, грибковые, паразитарные)

Хроническая почечная недостаточность

Асцит

Дегидратация

Подагра, уратный нефролитиаз

Эрозивно-язвенные поражения слизистой желудочно-кишечного тракта

Предшествующая химио- или лучевая терапия

Астения


Взаимодействия

^ Таблица 16. Взаимодействие с другими препаратами

Механизм

Препараты

Снижение почечной элиминации метотрексата

Циклоспорин, салицилаты, сульфаниламиды, пробенецид, пенициллин, колхицин, НПВП (напроксен, ибупрофен)

Усиление