Реферат: На базе научно-практического центра эндоваскулярной нейрорентгенохирургии амн украины

Результаты проведения клинических испытаний препарата БИПЕКС® на базе научно-практического центра эндоваскулярной нейрорентгенохирургии АМН Украины.
Е.А. Аннин, Г.М. Олейник
ВВЕДЕНИЕ
Препарат Бипекс®, являющийся препаратом биологического происхождения, содержит оптимальный набор свободных аминокислот, нативных пептидов и продуктов управляемого протеолиза белков головного мозга эмбрионов крупного рогатого скота.

Экспериментальное изучение влияния препарата Бипекс® на процессы метастазирования было проведено в Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии АН Украины.

При этом были сделаны следующие выводы:

Препарат БИПЕКС® обладает выраженной противоопухолевой активностью в
эксперименте при различных путях введения в широком диапазоне доз (45-200 мг/кг): близко к 90% торможения роста опухоли на двух штаммах опухолевой болезни (аденокарцинома молочной железы - 88,5%, карцинома Герена - 89,7%); на двух штаммах противоопухолевый эффект выше 80% торможения роста опухоли (саркома - 85,9%, лимфосаркома Плисса - 83,5%). На моделях лейкозного процесса увеличение продолжительности жизни выше, на 95%.

Отмеченные эффекты наблюдаются при высоких процентах первичного излечения животных.

Глиомы II-III степеней злокачественности, в условиях субкапсулярного теста проявляют выраженную чувствительность к препарату БИПЕКС®.

Препарат БИПЕКС® оказывает выраженное противоопухолевое действие на про­цессы метастазирования, которые подавляются полностью (на 100 %).




Выполненными в соответствии с существующими требованиями исследованиями безвредности Бипекса®, показано, что «острое» и «хроническое» токсическое действие этого препарата не вызывает развития манифестирующих клинических изменений.

Весь анализ полученных наблюдений позволяет утверждать, что препарат не обладает кожно-резорбтивным или ингаляционно-токсическим действием. Он не обладает куммулятивными канцерогенными свойствами. Способ получения Бипекса® предполагает отсутствие у него эмбриолетальных или мутагенных свойств.

Вследствие низких межвидовых отличий токсических показателей, а также значения коэффициента видовой чувствительности, Бипекс® не обладает выраженной видовой чувствительностью, а полученные в эксперименте данные могут быть экстраполированы на человека.



^ 1.3адачи и обоснование исследования.
Накопленный к настоящему времени опыт лечения больных с глиальными опухолями го­ловного мозга свидетельствует о том, что только одно хирургическое вмешательство не позволя­ет рассчитывать на длительную и стойкую ремиссию. Продолжительность жизни больных, кото­рым проведено только хирургическое вмешательство, составляет в среднем 6-9 месяцев.

В этой связи актуален поиск путей повышения клинической эффективности лечения больных со злокачественными опухолями головного мозга. По мнению нейрохирургов-онкологов наиболее оправдан комбинированный метод лечения таких больных, включающий хирургическое вмешательство с последующим проведением антибластической химиотерапии, направленного лучевого воздействия на фоне иммуностимуляции, гипергликемии и применения других адъювантных методов.

Разработка средств и методов лечения больных со злокачественными новообразованиями головного мозга является одной из основных задач нейроонкологии. Исследование этой направ­ленности основывается на важнейших достижениях естественных наук, в первую очередь, моле­кулярной биологии, биохимии, фармакологии и объединяют в себе развитие направлений, свя­занных с уничтожением, торможением пролиферации опухолевых клеток за счет воздействия на различные пути ее метаболизма (алкилирующие агенты, антиметаболиты, вещества растительно­го происхождения, ферменты и др.). Препараты этих групп в настоящее время составляют основу современной фармакотерапии злокачественных новообразований.

В последние годы значительное место в лечении злокачественных опухолей занимают вещества-регуляторы пролиферативных процессов, в том числе злокачественно измененных. Это гормональные препараты, факторы роста, интерфероны, параонкологические средства, индукто­ры дифференцировки, блокаторы передачи мутагенных сигналов с различными механизмами действия. Особое место среди онкостатиков имеют препараты из группы иммуномодуляторов. Такие отечественные препараты как ПРОПЕС® положительно зарекомендовали себя в качестве ме­дицинских средств для лечения онкологических больных.

В эксперименте БИПЕКС® показал себя как малотоксичный препарат, обладающий биоло­гической активностью, свидетельствующей о специфической стимуляции защитно-адаптационных механизмов органов и систем путем воздействия на макрофагальную систему.

Также по результатам экспериментальных исследований БИПЕКС® обладает выраженной противоопухолевой активностью (от 80 до 90 % торможений роста опухоли) при различных пу­тях введения в широком диапазоне доз (45-200 мг/кг). Отмеченные эффекты наблюдаются при высоких процентах первичного излечения животных.

При изучении клеточно - молекулярных механизмов действия препарата БИПЕКС® было показано, что глиомы II-III степени злокачественности в условиях субкапсулярного теста, прояв­ляют выраженную чувствительность к препарату, выявляя высокую степень поражения опухоли. Гистологически в «леченых» глиомах наблюдается широкий спектр цитотоксических изменений и дезорганизация тканевой микроархитектоники глиом.

Полученные в первой фазе клинических исследований данные показали, что препарат БИПЕКС® хорошо переносится больными и в значительном количестве случаев улучшает общее состояние больных.
^ 2. Вид испытания.
Открытое исследование проводилось методом лечения 74 больных со злокачественными опухолями головного мозга. Из них 15 больных прошли лечение в нейрохирургическом отделе­нии Днепропетровской областной клинической больницы имени И.И. Мечникова. Эти результа­ты исследований были использованы для оптимизации оценки полученных данных. Больные по­лучали лечение в условиях стационара. В качестве контрольной группы были проведены иссле-

дования на 40 больных со злокачественными опухолями головного мозга, которые получали только химио- или лучевую терапию.

3. Клиническая характеристика обследованных больных.

субъективные данные.

У обследованных больных регистрировались жалобы на общую слабость, сонливость, го­ловные боли, тошноту.

объективные данные.

У наблюдаемых больных диагноз ставился на основании клинического осмотра, данных АКТ, МРТ, церебральной ангиографии и эхоэнцефалографии.
^ 4.Методы исследования.
В проведенной работе использовались следующие методы исследования:

клинико-лабораторные: общий анализ крови, мочи, печеночные пробы, общий белок, белко­вые фракции, сульфгидрильные группы, электролиты крови, гематокрит, сахар, креатинин, им­мунологические показатели;

клинико-инструментальные: аксиальная компьютерная ангиография проводилась один раз в два месяца всем больным;

математические методы обработки полученных лабораторных данных.



^ 5.Результаты клинического применения препарата БИПЕКС® в нейроонкологии.

БИПЕКС® применяли при лечении гистологически подтвержденных нейроэктодермальных (глиальных) опухолей головного мозга II-III степени злокачественности по международной гистологической классификации опухолей ЦНС. Наибольшую часть из них составляли анапластические астроцитомы (51%) и гистобластомы (33%). В единичных случаях были гистологиче­ски диагностированы анапластические олигодендроглиомы метастаз рака, медулобластомы.

БИПЕКС® был применен у 74 больных со злокачественными опухолями головного мозга, из которых было 28 женщин и 46 мужчин в возрасте от 4 до 64 лет. У большинства больных применялось комбинированное лечение, включающее хирургическое удаление опухоли и лече­ние БИПЕКСом® на фоне химиотерапии (57 человек) препаратом бротеофин, хлофиден, белустин. У 17 больных, учитывая глубинное расположение и отсутствие гипертензионного синдрома, оперативное лечение не проводилось. У 33 больных так же проводилась телегаммаметрия.

БИПЕКС® вводили внутримышечно в дозе 2 мл, начиная с 5-7 суток после проведения оперативного вмешательства. Курсовая доза составляла 20 мл. Интервал между введениями - 24 часа.

Терапевтическую эффективность оценивали по увеличению продолжительности жизни больных, а также по данным динамического исследования клиники заболевания, нейроофтальмологического контроля (нормализация картины сосудов глазного дна), МРТ, аксиальной ком­пьютерной томографии (отсутствие признаков продолжения роста), показателей эхоэнцефало­графии.

Проведенные исследования показали, что в контрольной группе больных, не получавших БИПЕКС®, за время проведения радио- и химиотерапии состояние закономерно ухудшалось: нарас­тала оглушенность, снизился аппетит, появилась тошнота, рвота, общая слабость.

Общее состояние обследованных больных было удовлетворительным и средней тяжести. На период лечения препаратом ухудшения состояния больных отмечено не было.

После лечения БИПЕКСом® у больных, по данным АКТ, МРТ уменьшился отек головного мозга и дислокационный синдром, улучшился аппетит, появилась двигательная активность.

У одной больной было прервано лечение препаратом в связи с осложнением в послеопе­рационный период и впоследствии смертью.

У 5 больных рецидив наступил через 3 месяца после проведения операции - после субто­тального удаление опухоли.


Пример 1

Больной Я., история болезни № 958/98, поступил в центр в Центр с жалобами на голов­ные боли, тошноту, рвоту. Данные проведенных исследований, включая ангиографию, АКТ, МРТ, выявили больших размеров опухоль левой височной области (анапластическая астроцитома II-III степени). В послеоперационном периоде получал препараты БИПЕКС®и бротеофин. Ре­цидив наступил через 3 месяца. Аналогичные данные были получены еще у 3 больных. В связи с этим, в дальнейшем мы не применяли сочетания этих двух препаратов.

Пример 2

Больной П., история болезни № 404/97, 3074/98, поступил в Центр с жалобами на эпиприступ, головную боль. Данные проведенных исследований выявили опухоль левой лобной доли с ростом в медианные структуры (анапластическая астроцитома II-III степени). После опе­рации (частичное удаление опухоли) больной получал препараты БИПЕКС®и хлофиден. При дальнейшем наблюдении признаков положительного роста опухоли не выявлено. У ос­тальных больных рецидив наступил в сроки от 6 до 10 месяцев.
^ 6.Клинико-лабораторная оценка клинической эффективности БИПЕКСа®.


При изучении влияния курсового лечения препаратом БИПЕКС® на состояние показателей общего анализа крови больных со злокачественными опухолями головного мозга не выявлено каких-либо значимых изменений показателей гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов, СОЭ (таблица № 1).

Таблица №1 “Влияние курсового лечения препаратом БИПЕКС®на состояние показателей общего анализа крови больных со злокачественными опухолями головного мозга”

№

Показатели

До лечения

М±m

После лече­ния М±m

Р

Контрольная группа М±m

Р

1

Гемоглобин, г/л

142,55 ± 2,48

140,95 ±2,05

>0,05

135,8 + 2,96

>0,05

2

Эритроциты, 1012г/л

4,21 ±0,07

4,19 + 0,09

>0,05

4,02 ±0,1 5

>0,05

3

Лейкоциты, 109г/л

7,37 ± 0,57

6,62 ± 0,33

>0,05

3,52 ±0,21

<0,05

4

Лимфоциты, %

26,35 ± 3,20

23,35 ±1,67

>0,05

19,71 ±2,43

>0,05

5

СОЭ, мм/ч

15,0 ±1,84

12,45± 1,6

>0,05

10,2 ±1,32

>0,05



Стабильность этих показателей может свидетельствовать об отсутствии нежелательных влияний БИПЕКСа® на процессы кроветворения. Показатели общего анализа мочи после лечения БИПЕКСом® находились в пределах нормы.

Таблица № 2 “Влияние курсового лечения препаратом БИПЕКС®на состояние биохимических показате­лей плазмы крови больных со злокачественными опухолями головного мозга”

№

Показатели

До лечения М±m

После лече­ния

М±m

Р

Контроль­ная группа М±m

Р

1

Гематокрит, %

44,2±1,04

43,5±1,05

>0,05

42,5±0,94

>0,05

2

Калий, ммоль/л

3,81±0,1

3,69±0,09

>0,05

3,49±0,07

>0,05

3

Натрий, ммоль/л

138,42±0,83

138,37±0,82

>0,05

136,71±0,68

>0,05

4

Сахар, ммоль/л

5,71 ±0,1 7

5,71 ±0,22

>0,05

5,54±0,33

>0,05

5

Креатин, ммоль/л

96,41±4,38

94,90±3,87

>0,05

101,23±3,49

>0,05

6

Остаточный азот, ммоль/л

17,7±0,91

18,6±1,15

>0,05

18,8±1,06

>0,05


В контрольной группе больных, которым проводилось химио- и лучевая терапии без БИПЕКСа®, наблюдалось статистически значимое снижение лейкоцитов крови, а так же незначи­тельное снижение гемоглобина, эритроцитов, лимфоцитов, СОЭ.

Усредненные данные биохимических показателей плазмы крови больных со злокачест­венными опухолями головного мозга, полученные после лечения БИПЕКСом®, статистически достоверно не изменялись в сравнении с таковыми до лечения препаратом (таблица № 2).

В контрольной группе больных биохимические показатели плазмы крови также стати­стически не изменялись, хотя отмечалось незначительное снижение гематокрита. Уровнем активности ферментов ACT и АЛТ оценивается в клинико-лабораторной диаг­ностике состояние функции печени. Значительное увеличение активности названных ферментов в крови может, как правило, служить сигналом о тяжелых повреждениях печени, о гибели боль­шого числа гепатоцитов или о существенном нарушении проницаемости клеточных мем­бран.

В наших исследованиях не зарегистрировано статистически значимых изменений в ак­тивности ACT и АЛТ в плазме крови больных под влиянием БИПЕКСа® (таблица № 3).

Таблица № 3 “Динамика активности ACT и АЛТ в плазме крови больных со злокачественными опухо­лями головного мозга под влияние курсового лечения препаратом БИПЕКС®”

№

Показатели

До лечения М±m

После лече­ния

М±m

Р

Контрольная группа М±m

Р

1

ACT, %

0,365 ± 0,057

0,314 ± 0,048

>0,05

0,487 ± 2,96

<0,05

2

АЛТ, %

0,364 ± 0,049

0,336 ± 0,052

>0,05

4,02 ± 0,15

<0,05

3

Коэффициент де Ритиса АСТ/АЛТ

1,00

0,934

>0,05

0,628

<0,05


Хотя, при индивидуальном анализе изменений данных показателей после применения БИПЕКСа® отмечено снижение активности трансаминаз в плазме крови у 80 % больных, что сви­детельствует об улучшении функции печени.

При исследовании показателей активности ACT и АЛТ в плазме крови больных со злока­чественными опухолями головного мозга контрольной группы отмечено статистически значимое повышение активности этих ферментов и снижение коэффициента Ритиса.

При изучении показателей белкового обмена в плазме крови больных со злокачествен­ными опухолями головного мозга под влиянием курсового лечения препаратом БИПЕКС® обна­ружено статистически значимое снижение содержания сульфгидрильных групп (общих, белковых и безбелковых) (таблица №4), что свидетельствует о снижении белоксинтезирующих процессов и противоопухолевой активности препарата.

При индивидуальном анализе изменений белковых фракций плазмы крови больных под влиянием препарата БИПЕКС® отмечено, что у 80% больных наблюдалось повышение содержа­ния альбуминов, как свидетельство улучшения функции печени, и γ-глобулиновой фракции иммуноглобулинов, что может рассматриваться как повышение иммунных свойств организма.

В контрольной группе больных обнаружены изменения в содержании белковых фракций плазмы крови: содержание β-глобулинов достоверно повышается, а γ-глобулинов — достоверно снижается. Незначительно снижается содержание общего белка и альбуминов.


^ Исследование иммунологических показателей проводилось перед курсом лечения и по окончании приема БИПЕКСа®. Изучались следующие показатели: Т-лимфоциты, Т-хелперы, Т-супрессоры, В-лимфоциты. Аналогичные показатели исследовались у больных, получавших лу­чевую и химиотерапию без БИПЕКСа®. В этой группе больных отмечались выраженная отрица­тельная динамика в плане клеточного звена (угнетение Т-лимфоцитов - 33 % - 0,44), отрицатель­ная динамика ИРИ (глубокая иммуносупрессия), общая лимфопения. В группе больных, получавших БИПЕКС®, отрицательная динамика иммунологических показателей, как правило, не от­мечалась.

Таблица № 4 “Изменение показателей белкового обмена в плазме крови больных со злокачественными опухолями головного мозга под влиянием курсового лечения препаратом БИПЕКС®”

№

Показатели

До лечения М±m

После лече­ния М±m

Р

Контрольная группа М±m

Р

1

Общий белок, г/л

59,97 ± 0,91

60,58 ±1,11

>0,05

57,84 ±1,04

>0,05

2

Альбумины

58,09 ±1,71

59,38±1,57

>0,05

56,23 ± 1,21

>0,05

3

Глобулин α

13,94 ±0,8

12,59 ±1,0

>0,05

14,95 ± 0,76

>0,05

4

Глобулин β

11,80 ±0,86

10,88 ±0,87

>0,05

15,88±1,05

<0,05

5

Глобулин γ

17,07 ± 1,51

17,23± 1,27

>0,05

12,42 ± 0,96

>0,05

6

Коэффициент А/Г

1,44 ±0,1

1,50 ± 0,09

>0,05

1,29 ±0,08

>0,05

7

Общие SH-группы, мкмоль/л

405 ± 39,3 1

327,11 ±30,59

<0,05

356,28 ± 29,41

<0,05

8

Белковые SH-груп­пы, мкмоль/л

340 ± 39,60

274,37 ± 29,50

<0,05

287,43 ± 29,88

<0,05

9

Безбелковые SH-группы, мкмоль/л

81,59 ± 6,43

63,95 ±5,19

<0,05

68,75 ± 5,92

<0,05



Таким образом, можно сказать, что химиотерапия и лучевая терапия угнетают иммуннозащитные силы организма.

Применение БИПЕКСа® позволяет повысить показатели естественного и Т-клеточного иммунитета (повышение Т-хелперов, повышение уровня Т-, В-лимфоцитов, увеличение лимфоцитарной активности) (таблица № 5).

Таблица № 5 “Изменение уровня иммунологических показателей плазмы крови больных со злокачест­венными опухолями головного мозга под влиянием курсового лечения препаратом БИПЕКС®”

№

Показатели

До лечения

После лечения

1

Т-, В-лимфоциты

62 %, 0,84

64 %, 0,98

2

Т-хелперы

24 %, 0,33

29 %, 0,47

3

Т-супрессоры

32 %, 0,42

29%, 0,41

4

Коэффициент Т-хелперы/Т-супрессоры

0,78

1,15

5

Лимфоцитарная активность

24%, 0,16

34 %, 0,38


В целом, данные клинико-лабораторных исследований показывают, что при лечении больных со злокачественными опухолями головного мозга препаратом БИПЕКС® не наблюдалось каких-либо влияний на процессы кроветворения, азотвыделительную функцию почек, отмечен умеренный гепатопротекторный, противоопухолевый эффект, повышение иммунитета.
7.Заключение.
Настоящее исследование представляет собой более углубленный этап изучения клиниче­ской эффективности препарата БИПЕКС®. Исследования были проведены на больных со злокаче­ственными опухолями головного мозга с проведением оперативного вмешательства и лечением БИПЕКСом® на фоне химиотерапии и рентгенотерапии, и без оперативного вмешательства с та­ким же лечением.

Наряду с общеклиническими, клинико-лабораторными исследованиями: АКТ, МРТ, эхоэнцефалография, церебральная ангиография.

Полученные данные показали, что препарат хорошо переносится больными, лишь у 8 больных проявилась кожная аллергическая реакция в месте введения препарата, которая прохо­дила в течение нескольких часов без применения каких-либо дополнительных медикаментов. При применении препарата не наблюдается усиления роста опухоли.

Результаты наших исследований показывают, что применение БИПЕКСа® целесообразно с такими цитостатиками, как хлофиден, препарата группы нитрозомочевин и на фоне телегамматерапии.

Таким образом, препарат БИПЕКС® является эффективным средством сопровождения цитостатической химио- и лучевой терапии больных со злокачественными опухолями головного мозга как медикаментозное средство профилактики гипоплазии кроветворения, что часто являет­ся ограничением для применения эффективных доз лучевой и химиотерапии, как средство, улучшающее качество жизни больных и переносимость антибластической терапии.
ИСПОЛНИТЕЛИ:



Заместитель директора по научной работе

кандидат медицинских наук


Е.А. Аннин


Ведущий научный сотрудник

кандидат биологических наук


Г.М. Олейник