Реферат: Молекулярные механизмы воспаления


МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВОСПАЛЕНИЯ


Воспаление – сложный патологический процесс, с помощью которого организм реагирует на повреждение тканей и целью которого является восстановление исходного состояния.

Любой повреждающий агент (фактор), который по силе и длительности превосходит адаптационные возможности ткани, может вызвать воспаление.
Классификация повреждающих факторов



Экзогенные факторы:

Микроорганизмы (бактерии, вирусы)

Животные организмы (простейшие, черви, насекомые)

Физические факторы:

а) термические воздействия (холод, тепло)

б) ультрафиолетовое излучение

в) радиоактивное и рентгеновское излучение

г) механические воздействия (инородные тела, давление, разрыв).

Химические факторы:

а) кислоты

б) щелочи

в) токсические вещества и ксенобиотики


Эндогенные факторы.

Они возникают в самом организме в результате тех или иных заболеваний или нарушений (опухоль, желчные и мочевые камни, тромб в кровеносном сосуде и т.д.).

В классическом понимании принято выделять три стадии воспаления:

Альтерацию (повреждение)

Экссудацию

Пролиферацию

Однако нередко бывает затруднительно определить четкие границы между вышеперечисленными стадиями воспаления. Поэтому в зависимости от процессов, преобладающих на определенном этапе воспаления, в настоящее время его стадийность представляется следующим образом:

Стадия альтерации:

а) первичная альтерация

б) вторичная альтерация

Стадия экссудации и эмиграции

Стадия пролиферации и репарации:

а) пролиферация

б) завершение воспаления

^ Первичная альтерация. Воспаление всегда начинается с повреждения ткани. После воздействия повреждающего фактора в клетках происходят структурные и метаболические изменения. Они бывают разными в зависимости от силы повреждения, вида клеток, степени их зрелости и т.д. Одни клетки при этом гибнут, другие продолжают жить, третьи даже активируются.

^ Вторичная альтерация. Если первичная альтерация является результатом непосредственного действия воспалительного агента, то вторичная – не зависит от него и может продолжаться и тогда, когда этот агент уже не оказывает влияния (например, при лучевом воздействии). Повреждающий фактор является инициатором, пусковым механизмом процесса, а далее воспаление будет протекать по законам, свойственным определенной ткани или органу. При этом некоторые клетки продолжают функционировать, начинают вырабатывать биологически активные вещества, вовлекая в динамику воспаления иные клетки как в зоне воспаления, так и вне ее.

^ Клетки воспаления:

Макрофаги – они вырабатывают ряд биологически активных веществ, таких как интерлейкин-I, ферменты, антиинфекционные агенты – интерфероны, трансферрин, транскобаламин; дериваты арахидоновой кислоты – простагландин Е2, тромбоксан А2, лейкотриены; ингибиторы протеаз. Важнейшая функция макрофагов – фагоцитоз, а также кооперация с другими клетками воспаления.

^ Тучные клетки. Эти клетки вырабатывают гистамин, гепарин, факторы хемотаксиса эозинофилов и активации тромбоцитов.

Нейтрофилы. Главная функция этих клеток – фагоцитоз. Они попадают из костного мозга в кровь, эмигрируют из сосудов и в больших количествах скапливаются в воспаленной ткани. В нейтрофилах вырабатываются лейкотриены, ряд ферментов, фактор активации тромбоцитов и антимикробные факторы.

Эозинофилы. Их роль в воспалении определяется рецепторами, расположенными на поверхности, и ферментами, находящимися внутри. Эозинофилы осуществляют деградацию гистамина и лейкотриенов.

Тромбоциты. Их роль в воспалении состоит главным образом в том, что они имеют непосредственное отношение к микроциркуляции и свертыванию крови. В тромбоцитах вырабатываются простагландины, серотонин, гистамин, тромбоцитарный фактор роста.

Лимфоциты. Эти клетки играют роль при любом воспалении,

но особенно при иммунном.

Фибробласты. Действие фибробластов проявляется в последней стадии процесса, когда в очаге воспаления увеличивается число этих клеток, активизируется синтез в них коллагена и гликозаминогликанов.

^ Медиаторы воспаления. Медиаторами воспаления называются биологически активные вещества, которые синтезируются в клетках или в жидкостях организма и оказывают непосредственное влияние на воспалительный процесс.

Таблица 1.
Медиаторы воспаления Название
Оказываемый эффект
Происхождение Клеточные медиаторы Гистамин
Местное расширение сосудов, повышение их проницаемости
Тучные клетки Серотонин Повышение проницаемости стенки сосудов
Тромбоциты, хромафинные клетки слизистой ЖКТ

Лизосомальные ферменты

Вторичная альтерация, хемотаксис

Гранулоциты, макрофаги
Катионные белки
Повышение проницаемости стенки сосудов

Нейтрофильные гранулоциты

^ Продукты расщепления арахидоновой кислоты
Простагландины
(ПГЕ1)

Повышают проницаемость сосудов, отек, хемотаксис

Арахидоновая кислота
Тромбоксан
(ТХА2)

Агрегация тромбоцитов, вазоконстрикция
Тромбоциты Простакциклин
Дезагрегация тромбоцитов, расширение сосудов
Эндотелиоциты Лейкотриены
Хемотаксис, сокращение гладких мышц, отек
Лейкоциты


^ Гуморальные медиаторы Кинины (брадикинин, каллидин)
Расширение капилляров, увеличение проницаемости, боль, зуд.
α2-глобулины крови Система комплемента
Цитолиз, хемотаксис
Плазма крови

Вторая стадия воспаления – экссудация. Это выход жидкой части крови, электролитов, белков и клеток из сосудов в ткани. Выход лейкоцитов (эмиграция) занимает в этом процессе особое место.

^ Пролиферация и репарация. На этой стадии постепенно прекращаются деструктивные процессы, которые сменяются созидательными изменениями. Это проявляется размножением клеток и возмещением возникшего ранее дефекта новообразованными клетками. Одновременно идет процесс активного погашения воспалительного процесса, что проявляется ингибированием ферментов, расщеплением и выведением токсических продуктов. Активность клеток воспаления тормозится разными механизмами. Что касается ингибиторов, то здесь важную роль играет α2-макроглобулин. Этот белок является главным ингибитором кининообразующих ферментов крови и таким образом устраняет их влияние: расширение и повышение проницаемости сосудов. Кроме того, он ингибирует большинство протеиназ из лейкоцитов (коллагеназу, эластазу) и тем самым предохраняет от разрушения элементы соединительной ткани.

В прекращении деструктивных явлений при воспалении важную роль играет устранение свободных радикалов. Внутри клеток свободные радикалы нейтрализует супероксиддисмутаза, а в экстрацеллюлярной фазе – церулоплазмин. Изменяется взаимоотношения между клетками. Они перестают вырабатывать одни медиаторы и начинают синтезировать другие. Теперь на тот же медиатор клетка может дать совсем другой ответ, потому что на её поверхности изменяется состав рецепторов.

^ Биохимические изменения при воспалении

Вне зависимости от причин, приводящих к развитию воспаления, и без специального разделения по локализации его в отдельных тканях речь идет о последствиях повреждения клеток. Эти последствия заключаются в высвобождении соединений, ранее находящихся в клетках, в основное вещество соединительной ткани, где содержатся фибриллярные компоненты и практически все белки крови. Следствием этого является усиление микроциркуляции, которое обусловлено действием биогенных аминов и продуктов распада некоторых тканевых элементов. Одним из первых процессов при этом является высвобождение гистамина и гепарина из гранул тучных клеток. Действие этих соединений проявляется уже через несколько секунд после нанесения повреждения, что подтверждает их предварительный синтез и депонирование. Гистамин приводит к вазодилятации и повышению проницаемости сосудистой стенки. Гепарин связывает основные белки, вышедшие из разрушенных клеток, которые оказывают негативное влияние на структуру клеточных мембран.

Вместе с указанными соединениями высвобождается и серотонин, также оказывающий влияние на сосуды. Одновременно происходит гидролитическое расщепление белков гидролазами, вышедшими из лизосом поврежденных или погибших клеток. Из α2-глобулинов крови образуются кинины, которые пролонгируют повышенную проницаемость сосудов. Гистамин и серотонин сравнительно быстро инактивируется и поэтому время их действия ограничено. Повышенная проницаемость капилляров приводит к тому, что в очаг воспаления начинают выходить другие компоненты крови, прежде всего фибриноген и тромбоциты, а затем иммуноглобулины и части комплемента. Фибриноген принимает участие в образовании фибрина, что, с одной стороны, приводит к ограничению очага воспаления, а с другой, способствует агрегации тромбоцитов, полимеризации фибрина и возникновению тромбов. Следствием тромбоза являются нарушения микроциркуляции с последующей гипоксией, что приводит к дальнейшим повреждениям клеток в очаге воспаления. Метаболическим результатам этого является изменение аэробного метаболизма клеток на анаэробный, повышенная наработка лактата и снижение значения рН. Тромбоциты активируются, взаимодействуя с молекулами коллагена, выделяют новые порции серотонина.

Из арахидоновой кислоты, образующейся при гидролизе фосфолипидов цитоплазматических мембран, синтезируются простагландины, которые в дальнейшем регулируют течение воспалительной реакции. Они повышают проницаемость стенок сосудов и чувствительность болевых рецепторов. При длительном течении воспалительного процесса макрофаги продуцируют простагландины, которые способны целенаправленно ингибировать синтез некоторых медиаторов.

Вместе с высокомолекулярными компонентами плазмы крови в очаг воспаления поступают вода, ионы, глюкоза и другие низкомолекулярные соединения. Вода обычно находится в динамическом равновесии с элементами соединительной ткани, и её перемещение происходит обычно быстро и всегда обратимо. При воспалении необходимо учитывать дезинтеграцию высокомолекулярных компонентов основного вещества соединительной ткани, с повышением осмотического давления в этом пространстве и перемещением воды, приводящим к образованию воспалительного отека. Длительность существования отека зависит от устранения причин воспаления. В той или иной степени вода, накапливающаяся в очаге воспаления, уменьшает концентрацию соединений, обладающих повреждающим действием, и тем самым снижает интенсивность этого действия. Вместе с водой в очаг воспаления проникают белки, являющиеся ингибиторами гидролаз, прежде всего это α1-антитрипсин и α2-макроглобулин. В плазме крови их количество при воспалении увеличивается.

Кроме ингибиторов протеаз, из плазмы в очаг воспаления выходят и молекулы иммуноглобулинов, которые обуславливают прохождение в нем иммунных реакций. При микробных инфекциях, да и при других условиях, их эффект связан с действием комплемента, лизирующим чужеродные клетки.

Затем в очаг воспаления активно (хемотаксически) проникают нейтрофильные лейкоциты и макрофаги (для каждого из них существуют различные хемотаксические факторы). Порядок действия этих клеток определяется величиной рН очага воспаления. При низких значениях рН (в начале воспаления) преобладают нейтрофилы, а макрофаги приходят в зону воспаления только когда значения рН смещается до нейтральных. Они синтезируют ферменты, разрушающие структуры, находящиеся в зоне воспаления (колагеназа – коллаген, эластаза – эластин, гиалуронидаза – основное вещество соединительной ткани, активатор плазмина – фибрин и т.д.), и тем самым облегчают для себя подход к клеткам или их ферментам, которые должны быть фагоцитированы. Фагоцитоз и разрушение фагоцитированных структур является главными функциями макрофагов. Они освобождают область воспаления от продуктов распада клеток, что является основной предпосылкой для развития следующей фазы воспаления – пролиферации.

При воспалении метаболизм изменяется не только в зоне повреждения, но и в других органах и тканях. В свою очередь, общие изменения отражаются на течении воспалительного процесса в очаге. Главным органом, реагирующим на повреждение тканей с помощью производимых в нем на экспорт продуктов, является печень. Белки, синтезирующиеся в печени и выводящиеся в кровоток, определяют в известной степени течение воспалительного процесса (фибриноген, кинины, компоненты комплемента). Появление некоторых из них или изменение их содержания в кровотоке рассматривается как указание на наличие очага воспаления в организме. Это и обусловило их общее название – белки острой фазы (реактанты острой фазы).

^ Белки острой фазы

К ним относятся белки, представляющие различные функциональные системы:

Белки с иммуномодулирующими свойствами – С-реактивный белок (СРБ), α1-гликопротеин (орозомукоид).

Ингибиторы протеаз (α1-антитрипсин, антихимотрипсин и др.).

Белки свертывания крови (фибриноген, фактор VIII).

Белки комплемента (С3, С4).

Транспортные белки (гаптоглобин, ферритин, церуло- плазмин).

Кислый α1-гликопротеин (орозомукоид) – один из главных компонентов мукопротеидной фракции крови. В физиологических его концентрация в крови составляет 0,2-0,4 г/л. Эта концентрация быстро увеличивается (в течение нескольких часов после начала воспаления) и достигает максимума на 2-3 день. Кислый α1-гликопротеин синтезируется гепатоцитами и на его повышенный синтез во время воспаления оказывает влияние альтерация ткани. Повышенное содержание этого белка в крови отмечается в течение всего времени повреждения, как бы длительно оно ни было. Разрушение его также происходит в печени посредством отщепления концевой сиаловой кислоты. Пусковой механизм синтеза α1-гликопротеина на молекулярном уровне неизвестен. Биологическая функция этого белка не установлена, хотя экспериментально показана его способность в зоне воспаления внесосудисто связываться с молекулами тропоколлагена и способствовать тем самым фибриллогенезу. На более поздних стадиях воспаления эту функцию принимают на себя гликопротеины, синтезируемые фибробластами.

α1- антитрипсин. Это α1-гликопротеин с молекулярной массой 50000 дальтон, содержащий 12 % углеводов. Концентрация его в норме в плазме крови составляет 2-4 г/л, синтезируется гепатоцитами. При воспалительном процессе синтез быстро нарастает и достигает максимума за 2-3 дня. Главное свойство антитрипсина – способность ингибировать протеазы путем образования стехиометрических комплексов (1:1). Наиболее активен по отношению к трипсину, химотрипсину, плазмину, тромбину и протеазам, высвобождающимся при распаде лейкоцитов или чужеродных клеток. На его долю приходится около 88% всей антитрипсиновой активности крови.

^ С-реактивный белок. В условиях нормы содержится в количестве, составляющем менее 0,01 г/л в плазме, мигрирует при электрофорезе с β-глобулинами. Концентрация С-реактивного белка во время воспаления быстро увеличивается в 20 и более раз, достигая максимума через 50 часов. Как и предыдущие белки синтезируется гепатоцитами.

С клинической точки зрения представляет интерес классификация белков острой фазы по степени увеличения их концентрации. По этому признаку выделяют:

Главные реактанты острой фазы – их концентрация увеличивается в 100-1000 раз в течение 6-12 часов:

С-реактивный белок

амилоидный белок А сыворотки крови

Умеренное увеличение концентрации (в 2-5 раз) в течение 24 часов:

орозомукоид

α1-антитрипсин

гаптоглобин

фибриноген

Незначительное увеличение концентрации (на 20-60%) в течение 48 часов:

церулоплазмин

С3-комплемент

С4-комплемент

Общим моментом для всех белков острой фазы является их синтез гепатоцитами и общая динамика их концентрации в крови – она, в определенной мере, обратима динамике концентрации альбумина. Вместе с тем, это функционально различные белки отличающиеся по своим антигенным свойствам. Количественный анализ показал, что подъем концентрации «реактантов острой фазы» на ранней стадии воспаления соответствует снижению концентрации альбумина. Если количество «реактантов» острой фазы увеличивается, повышается и онкотическое давление плазмы, что приводит к снижению синтеза и количества альбумина в сыворотке в пропорциональных соотношениях.

^ ДЕФЕКТЫ БЕЛКОВ НЕФЕРМЕНТНОЙ ПРИРОДЫ


К настоящему времени идентифицировано более 200 протеинопатий белков неферментной природы – белков плазмы крови, биологических жидкостей и тканей. Отдельные из них могут отсутствовать полностью или частично, в связи с чем нарушаются связанные с ними функции. Как правило, нарушение продукции того или иного неферментативного белка проявляется преимущественно изменением работы одной из функциональных систем организма. В отдельных случаях – это множественные дефекты, включающие в себя не только отсутствие или дефицит неферментативного белка, но нередко и белка со свойствами энзима. По системам, в нарушении состояния которых важную роль играют врожденные дефекты неферментативных белков, эти протеинопатии можно подразделить следующим образом:

Дефекты индивидуальных белков плазмы крови.

Дефекты белков системы свертывания крови.

Дефекты гемоглобина (гемоглобинопатии).

Дефекты белков системы комплемента.

Нарушения белков калликреин-кининовой системы.


Патологические изменения содержания общего белка в сыворотке крови

Концентрация общего белка сыворотки крови у здоровых взрослых людей составляет 65-85 г/л, в плазме эта величина в среднем больше на 3 г/л за счет фибриногена и белков свертывания крови. Изменение содержания белка в сыворотке крови может быть относительным (вследствие колебания объема внутрисосудистой жидкости) и абсолютным (связанным с нарушением поступления, синтеза и выведения белка).

Гиперпротеинемия – увеличение концентрации общего белка > 85 г/л. Абсолютная гиперпротеинемия чаще всего обусловлена за счет увеличением γ-глобулиновой фракции и наблюдается при: ревматоидном артрите, коллагенозах, миеломной болезни, бронхоэктатической болезни. Относительная гиперпротеинемия наблюдается при гипогидратации организма (рвота, понос), венозном стазе.

Гипопротеинемия – снижение концентрации общего белка ниже 65 г/л. Абсолютная гипопротеинемия наблюдается при: недостаточном поступлении белков с пищей (голодание), потерях белка через кожные покровы (ожоги), с мочой (гломерулонефрит, нефротический синдром), через желудочно-кишечный тракт (гастроэнтеропатии), нарушениях синтеза белка (гепатиты, цирроз печени), повышенном катаболизме белков (септические состояния, раковая кахексия). Снижение общего белка в сыворотке крови ниже 45 г/л при концентрации альбумина ниже 20 г/л является опасным для жизни.
^ Первичные гипопротеинемии
Эти состояния обусловлены генетическими дефектами, приводящими к полному прекращению или замедлению синтеза определенных белковых фракций, а также синтезу белков с измененными свойствами. К ним относятся:

Анальбуминемия – вызвана мутацией гена, контролирующего синтез альбумина в гепатоцитах. Клинически проявляется повышенной утомляемостью, отеками стоп, умеренной артериальной гипотонией. На протеинограмме отсутствуют или определяются в малом количестве (до 3%) альбумины. Процентное содержание α и β-глобулинов пропорционально увеличивается (до 30 %), умерено повышается количество γ-глобулинов.

Бисальбуминемия – качественная аномалия сывороточных альбуминов генетического характера (семейная аутосомно-рецессивная аномалия, мутация гена, контролирующего синтез альбуминов). Протекает почти бессимптомно и обнаруживается при исследованиях массового характера или по другому поводу. Наличие бисальбуминемии констатируется по характерной электрофореграмме.

^ Вторичные гипопротеинемии
В зависимости от происхождения вторичные гипопротеинемии могут быть обусловлены следующими причинами:

Недостаточностью белка в питании, нарушением переваривания и всасывания белков в ЖКТ.

Врожденными дефектами переваривания и всасывания белков.

Нарушением синтеза белков (например при поражении печени).

Усиленной потерей белка (острые и хронические кровопотери, большие раневые поверхности, обширные ожоги, потери через желудочно-кишечный тракт).

Ускоренным распадом белков (гипертиреоз, острые инфекции).

Повышенным использованием белков, особенно альбуминов (послеоперационные состояния, лейкемия).

Диспротеинемия – изменение качественного и количественного состава отдельных белков сыворотки при нормальном уровне общего белка.

^ Изменения фракции глобулинов
Содержание отдельных представителей глобулинов изменяется при самых разных воздействиях и патологических процессах.

α1-глобулины

К этой группе глобулинов относятся α1-серомукоиды. Прирост их содержания наблюдается при значительном распаде клеток (инфекционные, гнойные и некротические процессы), злокачественных новообразованиях, связанных с клеточным размножением. Снижается содержание серомукоидов в качестве вторичного явления при болезни Боткина, портальном циррозе, токсических гепатитах, химических интоксикациях. То же наблюдается при гломерулонефритах и нефрозах, а также при некоторых эндокринных нарушениях (гипофизарная и надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет).

α1-антитрипсин. Содержание увеличивается при всех воспалительных процессах и клеточном распаде, уменьшается при потере глобулинов с мочой (нефротический синдром) и тяжелых поражениях печени (нарушение синтеза). α1-Антитрипсин является главным ингибитором трипсина и других протеаз, которые из места своего образования (клетки поджелудочной железы) могут попасть в кровь. Недостаточность α1-антитрипсина делает возможным расщепление структур соединительной ткани под влиянием трипсина, причем особенно поражается соединительная ткань легких, где прежде всего разрушаются межальвеолярные перегородки. Это повреждение может стать причиной развития энфиземы у людей в возрасте 20-40 лет.

α2-глобулины

Гаптоглобины. Содержание этой белковой фракции связано с интенсивностью деполимеризации гликопротеинов в основном веществе соединительной ткани и зависит от активности гиалуронидазы. Повышение их уровня наблюдается при воспалительных процессах, коллагенозах, сепсисе, некротических процессах. Уменьшение количества наблюдается у новорожденных, при гемолизе, поражениях печени.

Церулоплазмин. Это гликопротеин, связывающий более 90 % меди сыворотки крови. Он содержится в малом количестве, в связи с этим его изменения улавливаются лишь с помощью электрофореза. Прирост содержания церулоплазмина наблюдается у беременных, при инфаркте миокарда, острых и хронических инфекциях. Недостаточность церулоплазмина вызывает заболевание – болезнь Вильсона. При ней ионы меди выходят во внесосудистое пространство. Они проходят через базальные мембраны почек в гломерулярный фильтрат и выводятся с мочой или накапливаются в соединительной ткани, где связываются с протеогликанами. Болезнь Вильсона рассматривают как генетически обусловленную ацерулоплазминемию. Церулоплазмин также относят к белкам острой фазы.

β-глобулины

Врожденная абеталипопротеинемия – генетически обусловленное заболевание, при котором отмечается полное отсутствие β-липопротеинов, уменьшение количества β-глобулинов, снижение содержания холестерола (до 0,5 ммоль/л). Клиническими проявлениями являются: атаксия, стеаторея, неправильная форма эритроцитов (акантоцитоз).

Атрансферринемия – редкое заболевание с признаками железодефицитной анемии, гепатоспленомегалии, плохо поддающееся лечению препаратами железа. Отсутствие трансферрина приводит, к тому, что не связанное железо откладывается в тканях и вызывает картину гемосидероза с гепатоспленомегалией. Лабораторно выявляется резкое снижение содержания железа в сыворотке крови (в 20-30 раз ниже нормы).

γ-глобулины (иммуноглобулины)

Иммуноглобулины – это белки плазмы крови, которым свойственна функция антител. Различают пять основных классов иммуноглобулинов: JgG, JgA, JgM, JgD и JgE. JgG составляют 70-80% общего количества иммуноглобулинов. Они играют ключевую роль в защитных реакциях организма. Относительное содержание остальных классов иммуноглобулинов следующее: JgA – 10-15%; JgM – 5-10%; JgD – 1%; JgE – 0,01% от общего их количества.

Гипериммуноглобулинемия возникает при следующих состояниях:

В ходе ряда патологических процессов (JgG – при подостром гепатите, дифтерии, кори; JgA – при циррозах, заболеваниях кишечника и дыхательных путей; JgM – при инфекционном мононуклеозе, остром и хроническом персистирующем гепатите).

Аутоиммунных заболеваниях.

Аллергических состояниях (JgE – при бронхиальной астме, сенной лихорадке, атонической экземе, повышенной чувствительности к лекарственным препаратам).

Паразитарных заболеваниях – JgE при аскаридозе, трипаносомозе.

^ Синдром дефицита антител – обусловлен дефектом В-лимфоцитов. Приобретенные формы – часто являются следствием злокачественных заболеваний лимфоретикулярной системы, действия иммунодепрессивных субстанций (цитостатики, кортикостероиды, антибиотики). К первичным дефектам системы В клеток относятся:

Инфантильная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона). Отличается чрезвычайно низким содержанием Jg в сыворотке, протекает как рецидивирующая бактериальная инфекция.

Транзиторная гипо-γ-глобулинемия новорожденных и младенцев – проявляется нарушением синтеза JgG.

Избирательный дефицит JgA в бронхиальной и кишечных слизистых оболочках.

Комбинированные иммунодефициты – характеризуются поражением В и Т-лимфоцитов. К этой группе состояний относятся:

Иммунодефицит при телеангиэктазии (синдром Луи-Бар) – проявляется наклонностью к инфекциям в связи с дефицитом JgA и JgE, а также дефектом клеточной иммунной системы.

Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой – проявляется дефицитом JgM и повышенным содержанием JgA.


Парапротеины.

При некоторых заболеваниях в сыворотке находят протеины, отличающиеся от нормальных сывороточных белков по физико-химическим свойствам и биологической активности. Каждый из этих необычных белков представляет собой измененный аналог одного из нормальных иммуноглобулинов. Чаще всего встречаются парапротеины класса JgG (70-80%), реже JgA (13-18%) и еще реже – JgD и JgE. Состояния, сопровождающиеся появлением в крови парапротеинов, имеют обобщающий термин парапротеинемии (парапротеинозы). К этой группе заболеваний относятся плазмоцитома (миеломная болезнь Рустицкого-Каллера), макроглобулинемия Вальденштрема, болезнь тяжелых цепей и др.

^ Дефекты белков свертывания крови
В процессе свертывания крови принимают участие различные белки (факторы), находящиеся в плазме и тромбоцитах. Оба эти компонента могут быть изменены в результате наследственных причин, что приводит к нарушениям, называемым коагулопатиями. К ним относится ряд патологических состояний.

Афибриногенемия – редкое заболевание аутосомно – рецессивной природы, характерным признаком которого являются тяжелые кровотечения (геморрагии). Причина заболевания – полное или, в более легких случаях, частичное отсутствие фибриногена в плазме, что можно установить с помощью электрофореза или иммунохимически.

Дисфибриногенемия – аутосомное наследственное заболевание, проявляющееся во многих формах. Количество фибриногена может быть нормальным, но он имеет измененную первичную структуру. В результате изменения состава и конфигурации молекул фибриногена его превращение в фибрин затрудняется, в результате чего увеличивается время кровотечения (например при родах). Отдельные формы измененного фибриногена отличаются электрофоретически или иммунохимически. У некоторых видов атипичного фибриногена показана замена одной аминокислоты на другую.

Гемофилия – группа нарушений свертывания крови, проявляющихся сильными кровотечениями даже при незначительных ранениях. Причиной является отсутствие какого-либо из факторов, необходимых для процесса свертывания крови. Чаще всего встречается гемофилия А, при которой отмечается дефицит или молекулярные аномалии фактора VIII – высокомолекулярного белка, состоящего из трех структурно и функционально различающихся доменов. При гемофилии В (встречается в пять раз реже, чем форма А) отсутствует фактор IX, а при гемофилии С – фактор XI.

Гемоглобинопатии
К этой группе заболеваний относятся аномалии, вызванные нарушениями синтеза белкового компонента гемоглобина при нормальной структуре гема. Известно более 200 вариантов гемоглобинопатий. Из них лишь некоторые проявляются в виде заболеваний, в основе которых лежит нарушение транспорта кислорода или накопление метгемоглобина.

^ Дефекты, обусловленные заменой аминокислоты в полипептидной цепи гемоглобина. Известно более 20 видов гемоглобина, в α- или β-цепи которых одна из аминокислот заменена другой. Такая замена изменяет ряд физико-химических свойств белка, в частности электрофоретическую подвижность, что позволяет идентифицировать вариант гемоглобина. Варианты обозначаются по названию местности, где был впервые выявлен носитель аномального гемоглобина, и описывают формулой, содержащей указание на место и характер замены.

Серповидноклеточная анемия сопровождается присутствием в эритроцитах больного аномального гемоглобина (HbS), описываемого формулой β6Глу → Вал (в β-цепях Hb остаток Глу в положении 6 заменен на остаток Вал). Указанное замещение существенно отразилось на свойствах белка – НвS в восстановленной форме образует длинные ассоциированные цепи и его растворимость снижается на 50 % по сравнению с растворимостью окисленной формы. Эти особенности Нb определяют укорочение жизни эритроцитов в связи со снижением их устойчивости к гемолизу. Причиной сравнительно широкого распостранения серповидноклеточной анемии в районах, эндемичных по тропической малярии, считают способность малярийного плазмодия вызывать в эритроцитах образование HbS. У взрослых спокойное течение болезни характеризуется умеренной анемией, слегка снижающей трудоспособность. Кризы (повышенный гемолиз, острая болезнь в участках эритростаза, боль в костях) провоцируются инфекциями, стрессовыми факторами. Эта форма обратима при энергичном лечении.

М-гемоглобинемии – группа гемоглобинопатий, при которых имеется дефект, затрудняющий восстановление железа из трех – в двухвалентное состояние. У этой группы гемоглобинов остаток гистидина, участвующий в связывании железа, замещен другими аминокислотами – тирозином, глутаматом. Замещение остатка гистидина приводит к тому, что в измененной цепи атом железа в составе гема окислен до трехвалентного состояния. Его восстановления метгемоглобинредуктазой или редуцирующими веществами не происходит. В связи с этим способность Hb к транспорту кислорода утрачена. Главный признак заболевания – метгемоглобинемия, более выраженная у гомозигот, для которых это заболевание смертельно. У гетерозигот в крови имеется смесь гемоглобина и метгемоглобина.

^ Дефекты, обусловленные нарушением синтеза цепей гемоглобина. Имеется несколько вариантов патологии.

α-талассемия – в основе заболевания лежит нарушение синтеза α-цепей, что ведет к уменьшению образования всех физиологических видов гемоглобина. Избыточно появляющиеся β и γ-цепи не могут взаимодействовать с мутантными α-цепями, вследствие чего возникают два вида гемоглобина: Hb β4 (HbH) и Hb γ 4 (гемоглобин Бартса). Тот и другой нестабильны и отличаются высоким сродством к кислороду. У гомозигот гемоглобин представлен преимущественно гемоглобином Бартса – гибель наступает в период внутриутробного развития. У гетерозигот присутствует смесь гемоглобина Бартса и гемоглобина Н – проявление заболевания сводится к легкому гемолизу без существенных последствий для состояния.

β-талассемия - вызвана нарушением синтеза β-цепей, что приводит к относительному избытку α-цепей и сопровождается усиленным образованием гемоглобина F (α2 γ2) и А2 (α2 δ2). Последняя форма гемоглобина обладает достаточной способностью к транспорту кислорода, обеспечивающей компенсацию дефицита гемоглобина А.

σ-талассемия – связана с торможением синтеза β и σ-цепей, что ведет к увеличенной продукции гемоглобина F (α2 γ2).

При всех видах талассемии нарушается продукция эритроидных клеток в костном мозге и насыщение эритроцитов гемоглобином. Это проявляется в виде микроцитоза и снижения эритроцитарных индексов.

Метгемоглобинемии. У здоровых лиц метгемоглобин, отличающийся наличием трехвалентного (окисленного) железа, составляет 0,1 – 0,3 % от всего гемоглобина. За 24 часа в него превращается примерно 3 % общего количества гемоглобина. Восстановление метгемоглобина в гемоглобин происходит при участии НАДФ-метгемоглобинредуктазы в присутствии аскорбиновой кислоты.

Метгемоглобинемия развивается при отравлении нитратами, нитритами, нитрозосоединениями, анилином, сульфонамидами, ацетиланилидом, бромидами. Для новорожденных особую опасность представляет собой нитратсодержащая вода. Метгемоглобинемия является результатом наследственного дефицита НАДФ-метгемоглобинредуктазы (К.Ф. 1.6.7.1.).

ЭНЗИМОПАТИИ


Энзимопатии – заболевания возникающие при отсутствии или нарушении активности ферментов. Различают первичные (наследственные) и вторичные (приобретенные) энзимопатии.

^ Первичные энзимопатии
Первичные энзимопатии связаны с генетически обусловленной недостаточностью одного или нескольких ферментов. При этом дефектные ферменты наследуются, в основном, по аутосомно-рецессивному типу. Гетерозиготы, как правило, не имеют фенотипических отклонений. Первичные энзимопатии относят к метаболическим болезням, так как происходят нарушения определенных метаболических путей. При этом развитие заболевания может протекать по одному из трех ниже перечисленных вариантов.

^ Нарушение образования конечных продуктов. Недостаток конечного продукта определенного метаболического пути (при отсутствии других альтернативных путей синтеза) может приводить к развитию клинических симптомов, характерных для данного заболевания. В качестве примера можно рассмотреть альбинизм. При альбинизме нарушен синтез в меланоцитах пигментов-меланинов. Меланин содержится в коже, волосах, радужке, пигментном эпителии сетчатки глаза и определяет их окраску. При альбинизме наблюдается слабая пигментация кожи, волос, красноватый цвет радужки глаза из-за просвечивающихся капилляров. Возникновение альбинизма связано с недостаточностью фермента тирозиназы (тирозингидроксилазы) – одного из ферментов, участвующих в синтезе меланинов.

^ Накопление субстратов – предшественников. При недостаточности определенного фермента (Ех) будут накапливаться метаболиты, а также во многих случаях и предшествующие соединения, которые в цепи метаболических превращений образуются до уровня расположения поврежденного энзима Ех. Увеличение концентрации субстратов – предшественников дефектного фермента является ведущим звеном развития данных заболеваний. В качестве примера можно привести алкаптонурию. При этом заболевании нарушено окисление в тканях гомогентизиновой кислоты – промежуточного метаболита катаболизма тирозина. У таких больных наблюдается недостаточность фермента диоксигеназы гомогентизиновой кислоты. В результате этого увеличивается концентрация гомогентизиновой кислоты и её выведение с мочой. В присутствии кислорода гомогентизиновая кислота превращается в соединение черного цвета - алкаптон. Поэтому моча таких б
еще рефераты
Еще работы по разное