Реферат: Лікарських засобів

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ


КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ ПРОТИІНФЕКЦІЙНИХ

ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ


Посібник для лікарів, провізорів,

студентів медичних ВНЗ


Запоріжжя-2012


УДК 615.28+616-002-085.28

ББК 52.81


Автори:

О.В. Крайдашенко, М.П. Красько, Р.В. Стець, О.В. Рябоконь, А.В. Хмельова, О.О. Кремзер, Б.Б. Самура /під загальною редакцією О.В. Крайдашенка/


У навчальному посібнику представлені сучасні уявлення про фармакотерапію інфекційних захворювань. Обговорені питання клінічної фармакології протимікробних лікарських засобів, а також їх раціонального застосування.

Видання розраховане на лікарів загальної практики, терапевтів, інфекціоністів, провізорів, студентів медичних ВНЗ.


Рецензенти:


Мамчур В.Й. - д.мед.н, професор, завідувач кафедри фармакології, клінічної фармакології і технології лікарських засобів Дніпропетровської державної медичної академії


Савченкова Л.В. - д.мед.н, професор, завідуюча кафедрою клінічної фармакології та фармакотерапії Луганського державного медичного університету

Зміст




Зміст

3




Умовні скорочення

6




Перелік мікроорганізмів

8




Вступ

10

Розділ 1.

1.1.

1.1.1.

1.1.2.

1.1.3.

1.1.4.

1.1.5.

1.1.6.

1.1.7.

1.1.8.

1.1.9.

1.1.10.

1.1.11.

1.1.12.

1.2.

1.2.1.

1.2.2.

1.2.3.

1.2.4.

1.2.5.

1.2.6.

1.2.7.

1.2.8.

1.2.9.

1.2.10.

Антибактеріальні засоби

13

Антибіотики і принципи їх використання

13

Пеніциліни

26

Цефалоспорини

35

Карбапенеми

42

Монобактами

43

Макроліди, азаліди

44

Аміноглікозиди

50

Тетрацикліни

60

Поліміксини

65

Лінкозаміди

66

Глікопептиди

72

Оксазолідинони

75

Антибіотики різних групп

78

Фосфоміцин

78

Ристоміцин

79

Спектиноміцин

81

Мупіроцин

82

Бацитрацин

84

Граміцидин

85

Фузидини

85

Похідні оксихіноліну

91

Левоміцетин

92

Фузафунжин

97

1.3.

Синтетичні протиінфекційні препарати

99

1.3.1.

1.3.2.

1.3.3.

1.3.4.

1.3.5.

1.3.6.

1.3.7.

Сульфаніламідні препарати

99

Похідні хінолону

108

Похідні хіноксаліну

117

Нітроімідазоли

120

Диамінопіримідини

124

Похідні нітрофурана

128

Феніколи

132

1.4.

Протитуберкульозні засоби

135

1.4.1.

Протитуберкульозні засоби 1-ої групи

137

1.4.1.1.

Синтететичні засоби

137

1.4.1.2.

Антибіотики

140

1.4.2.

Протитуберкульозні засоби 2-ої групи

142

1.4.2.1.

Синтететичні засоби

142

1.4.2.2.

Антибіотики

145

1.4.3.

Протитуберкульозні засоби 3-ої групи

148

1.5.

Протисифілітичні засоби

152

1.6.

Антибактеріальна терапія і проблема резистентності

155

1.7.

Комбінована терапія антибіотиками

167

1.7.1.

Можливі помилки і причини невдач при проведенні антибіотикотерапії

169

1.8.

Огляд найчастіших інфекційно-запальних захворювань та хіміопрепаратів для їх лікування

172

1.8.1.

Інфекції верхніх дихальних шляхів

172

1.8.2.

Фарингіт, тонзиліт

172

1.8.3.

Бронхіти

173

1.8.4.

Пневмонія

173

1.8.5.

Легіонельоз ( хвороба Легіонерів)

176

1.8.6.

Муковісцедоз, бронхоектатична хвороба

176

1.8.7.

Інфекції порожнини рта

176

1.8.8.

Гострий гастроентерит

177

1.8.9.

Виразкова хвороба шлунку та дванадцятипалої кишки

177

1.8.10.

Інфекції жовчовивідних шляхів

178

1.8.11.

Запальні процеси малого тазу

178

1.8.12.

Ендометрит

179

1.8.13.

Неспецифічний вагініт

179

1.8.14.

Епідидиміт

180

1.8.15.

Уретрит

180

1.8.16.

Інфекції нирок та сечовивідних шляхів

180

1.8.17.

Інфекційний ендокардит

181

1.8.18.

Сепсис

181

1.8.19.

Менінгіт

182

1.8.20.

Зовнішний отит

184

1.8.21.

Середній отит

184

1.8.22.

Інфекції кісток і суглобів

185

1.8.23.

Очні інфекції

186

1.8.24.

Перитоніт

186

1.8.25.

Профілактика інфекцій в хірургічній практиці

187

1.8.26.

Анаеробна інфекція

189

1.8.27.

Інфекційне ураження шкіри

189

1.8.28.

Інфекція шкіри ніг

191

Розділ 2.

2.1.

2.2.

2.3.

2.4.

2.5

Противірусні засоби

192

Ліки, які впливають на вірус імунодефіциту

195

Протигерпетичні препарати

201

Протицитомегаловірусні препарати

204

Протигрипозні препарати

205

Інтерферони й індуктори інтерферонів

210

Розділ 3.

Протигрибкові засоби

223

Розділ 4.

Протипротозойні засоби

240

4.1.

Засоби для профілактики і лікування малярії

242

4.2.

Засоби для лікування амебіазу

250

4.3.

Засоби для лікування трихомонозу

254

4.4.

Засоби для лікування токсоплазмозу

255

4.5.

Засоби для лікування балантидіазу

255

4.6.

Засоби для лікування лейшманіозу

255

4.7.

Засоби для лікування трипаносомозу

258

4.8.

Засоби для лікування лямбліозу

260

Розділ 5.

Протиглистні (антигельмінтні) засоби

262

5.1.

Засоби для лікування кишкових гельмінтозів

262

5.2.

Засоби для лікування позакишкових гельмінтозів

269

Розділ 6.

Антисептичні і дезінфікуючі засоби

273










Додаток 1

Назви антимікробних лікарських засобів

283

Додаток 2

Застосування антимікробних препаратів у пацієнтів з нирковою недостатністю

289

Додаток 3

Застосування антимікробних препаратів при вагітності і грудному вигодовуванні

295

Додаток 4

Дозування антимікробних препаратів у новонароджених дітей

303

Додаток 5

Деякі фармакокінетичні особливості протиінфекційних лікарських засобів

305

Додаток 6

Алергічні реакції на антибіотики

307

Додаток 7

Система фармакологічного нагляду

313

Додаток 8

Зразок заповнення Форми 137/0

315




Вимоги до заповнення карти-повідомлення

318

Словник




321




Список літератури

323



^ УМОВНІ СКОРОЧЕННЯ


АТ - артеріальний тиск

АлАТ - аланінамінотрансфераза

АсАТ - аспартатамінотрансфераза
ВДШ - верхні дихальні шляхи

ВІЛ - вірус імунодефіциту людини

ВРІТ - відділенння реанімації й інтенсивної терапії
ГАМК - гамааміномасляна кислота

ГКС - глюкокортикостероїди

ГРВІ -гостра респіраторна вірусна інфекція
ГОБ - гематоофтальмічний бар’єр
ГЕБ - гематоенцефалічний бар’єр
ЖВШ- жовчовивідні шляхи

ЛЗ - лікарський засіб
МАО - моноаміноксидаза

МАО-А - моноаміноксидаза типу А

МО - міжнародна одиниця

МБТ - мікобактерія туберкульозу

НПЗС - нестероїдні протизапальні лікарські засоби

НДШ - нижні дихальні шляхи

ОД - одиниця дії
ПАБК - параамінобензойна кислота

ПАЕ - постантибіотичний ефект

ПД - побічна дія

ПЕ - побічний ефект

ПЛР - полімеразна ланцюгова реакція ХНН
РСВ - респіраторно-синцітиальний вірус

СВШ - сечовивідні шляхи

СМР - спино-мозкова рідина
СНІД - синдром набутого імунодефіциту

Сmax - максимальна концентрація в плазмі

СТК - середня терапевтична концентрація

Т½ - період напіввиведення

ЦНС - центральна нервова система
ЧДР - частота дихальних рухів
ЛФ - лужна фосфатаза

ШКТ - шлунково-кишковий тракт


^ Перелік мікроорганізмів латинською мовою


БГСА (лат) - β-гемолітичний стрептокок групи А (S.pyogenes)
A.actinomycetemcomitans - Actinobacillus actinomycetemcomitans
B.burgdorferi - Borrelia burgdorferi
B.cepacia - Burkholderia cepacia (раніше Pseudomonas cepacia)
B.cereus - Bacillus cereus
B.coli - Balantidium coli
B.fragilis - Bacteroides fragilis
B.henselae - Bartonella henselae
B.hominis - Blastocystis hominis
B.pertussis - Bordetella pertussis
B.recurrentis - Borrelia recurrentis
C.albicans - Candida albicans
C.burnetii - Coxiella burnetii
C.difficile - Clostridium difficile
C.diphtheriae - Corynebacterium diphtheriae
C.glabrata - Candida glabrata
C.granulomatis - Calymmatobacterium granulomatis
C.jejuni - Campylobacter jejuni
C.krusei - Candida krusei
C.micros - Corynebacterium micros
C.minutissimum - Corynebacterium minutissimum
C.parapsilosis - Candida parapsilosis
C.perfringens - Clostridium perfringens
C.pneumoniae - Chlamydia pneumoniae
C.seminale - Corynebacterium seminale
C.tetani - Clostridium tetani
C.trachomatis - Chlamydia trachomatis
C.tropicalis - Candida tropicalis
D.fragilis - Dientamoeba fragilis
E.coli - Escherichia coli
E.corrodens - Eikenella corrodens
E.faecalis - Enterococcus faecalis
E.faecium - Enterococcus faecium
E.floccosum - Epidermophyton floccosum
E.hystolytica - Entamoeba hystolytica
F.tularensis - Francisella tularensis
G.lamblia - Giardia lamblia
G.vaginalis - Gardnerella vaginalis
H.ducreyi - Haemophilus ducreyi
H.influenzae - Haemophilus influenzae
H.parainfluenzae - Haemophilus parainfluenzae
H.pylori - Helicobacter pylori
H.simplex - Herpes simplex
H.zoster - Herpes zoster
K.pneumoniae - Klebsiella pneumoniae
L.interrogans - Leptospira interrogans
L.monocytogenes - Listeria monocytogenes
L.pneumophila - Legionella pneumophila
M.avium - Mycobacterium avium
M.canis - Microsporum canis
M.catarrhalis - Moraxella catarrhalis
M.furfur - Malassezia furfur
M.kansasii - Mycobacterium kansasii
M.leprae - Mycobacterium leprae
M.marinum - Mycobacterium marinum
M.tuberculosis - Mycobacterium tuberculosis
M.xenopi - Mycobacterium xenopi
MRSA - метицилінорезистентний S.aureus
N.gonorrhoeae - Neisseria gonorrhoeae
N.meningitidis - Neisseria meningitidis
P.acnes - Propionibacterium acnes
P.aeruginosa - Pseudomonas aeruginosa
P.boydii - Pseudoallescheria boydii
P.carinii - Pneumocystis carinii
P.falciparum - Plasmodium falciparum
P.gingivalis - Porphyromonas gingivalis
P.intermedia - Prevotella intermedia
P.malariae - Plasmodium malariae
P.mirabilis - Proteus mirabilis
P.multocida - Pasteurella multocida
P.niger - Peptococcus niger
P.ovale - Plasmodium ovale
P.vivax - Plasmodium vivax
P.vulgaris - Proteus vulgaris
PRSA - пеніцилінорезистентний S.aureus
S.aureus - Staphylococcus aureus
S.cholerae suis - Salmonella cholerae suis
S.epidermidis - Staphylococcus epidermidis
S.haematobium - Schistosoma haematobium
S.haemolyticus - Staphylococcus haemolyticus
S.maltophilia - Stenotrophomonas maltophilia
S.milleri - Streptococcus milleri
S.moniliformis - Streptobacillus moniliformis
S.pneumoniae - Streptococcus pneumoniae
S.saprophyticus - Staphylococcus saprophyticus
spp. - види конкретного роду
S.pyogenes - Streptococcus pyogenes
S.typhi - Salmonella typhi
T.brucei gambiense - Trypanosoma brucei gambiense
T.brucei rhodesiense - Trypanosoma brucei rhodesiense
T.cruzi - Trypanosoma cruzi
T.gondii - Toxoplasma gondii
T.pallidum - Treponema pallidum
T.vaginalis - Trichomonas vaginalis
U.urealyticum - Ureaplasma urealyticum
V.cholerae - Vibrio cholerae
V.vulnifcus - Vibrio vulnifcus
Y.pestis - Yersinia pestis


ВСТУП

Формування уявлень про інфекційні захворювання почалося в далекому минулому, проте науково обгрунтовані факти, які дозволяють сформулювати наукову дисципліну, були одержані лише на рубежі XIX-XX сторіч. Цей час часто називають “золотою епохою бактеріології”, оскільки за дуже короткий історичний період (всього декілька десятиліть) були зроблені відкриття, що склали теоретичну основу всіх подальших досліджень аж до середини XX сторіччя.

Незважаючи на успіхи в галузі клінічної медицини, проблема інфекційних захворювань продовжує залишатися достатньо складною у всіх без виключення країнах світу. Практично впродовж всього XX сторіччя клінічна медицина переважно займалася дослідженням інфекційних захворювань, які протікають в типових, клінічно маніфестних формах. На сучасному етапі були визначені нові аспекти проблем, однією з яких є встановлення ролі інфекційних збудників в розвитку хронічних запальних захворювань людини, через що питома вага інфекційних захворювань в загальній структурі патології людини може досягати 60-70%.

Інфекція (від лат. infectio - забруднення, зараження) є широким загальнобіологічним поняттям, що характеризує проникнення патогенного збудника в інший, більш високоорганізований організм і подальше їх антагоністичне взаємовідношення.

Інфекційний процес - це обмежена в часі складна взаємодія біологічних систем мікро- і макроорганізму, яка протікає в певних умовах зовнішнього середовища, виявляється на субмолекулярному, субклітинному, клітинному, тканинному, органному і організменному рівнях і закономірно закінчується або загибеллю макроорганізму, або його повним звільненням від збудника.

Інфекційна хвороба - це конкретна форма прояву інфекційного процесу, що відображає ступінь його розвитку і має характерні нозологічні ознаки.

Інфекційний процес є одним з найскладніших біологічних процесів в природі, а інфекційні хвороби є грізними, руйнівними чинниками для людства, які наносять йому колосальний економічний збиток. Збудниками інфекційних захворювань можуть бути бактерії, віруси, рикетсії, хламідії, мікоплазми, найпростіші, грибки, гельмінти.

Впродовж всього свого життя людина контактує з величезним світом мікроорганізмів, але викликати інфекційний процес здатна лише нікчемно мала частина цього світу (приблизно 1/30000). Ця здатність в значній мірі визначається патогенністю збудника.

Патогенність - видова ознака мікроорганізму, закріплена генетично і характеризуюча здатність викликати захворювання. За цією ознакою мікроорганізми підрозділяються на патогенні, умовно-патогенні і непатогенні. Головними чинниками, що визначають патогенність, є вірулентність, токсигенність й інвазивність.

Вірулентність - це ступінь, міра патогенності, індивідуально властива конкретному штаму патогенного збудника.

Токсигенність - це здатність до вироблення і виділення різних токсинів (екзо- та ендотоксини).

Інвазивність - здатність до проникнення в тканини і органи мікроорганізму і розповсюдження в них.

Чинники і способи агресії збудників інфекційних захворювань різноманітні. Серед них - індукція стресу, геморагічних реакцій, алергічних й імунопатологічних реакцій, прямий токсичний ефект на клітини і тканини, імунодепресія, розвиток пухлин й ін. Нерідко вторинні зміни перевищують пошкодження, що викликаються безпосередньо збудниками. Це пов'язано з переважною дією екзо- і ендотоксинів, продукованих збудником, й антигенемією. У той же час, збудники хвороб мають властивості, які перешкоджають дії на них захисних чинників макроорганізму.

На сучасному етапі в лікуванні інфекційних захворювань використовується величезна кількість етіотропних засобів. Це пов'язано з тим, що з'являються високопатогенні штами збудників і виникає стійкість їх до протибактеріальних препаратів, а також із зміною резистентності макроорганізму і вторинним імунодефіцитом.

^ Етіотропна терапія (від грецьк. aitia - причина, tropos - напрям) спрямована проти причини захворювання. Етіотропна дія може бути направлена на збудника або (і) його токсини. Для дії на збудника проводять хіміотерапію і антибіотикотерапію. Під хіміотерапією розуміється антимікробне, антипаразитарне лікування за допомогою хімічних засобів. Суть антибіотикотерапії полягає в лікуванні препаратами природного походження, продукованими мікроорганізмами; це лікування направлене на пригнічення зростання або знищення хвороботворних мікробів при інфекційних захворюваннях. Багато сучасних антибіотиків є напівсинтетичними, тобто створені шляхом видозміни первинної молекули. Існує група специфічних лікувальних засобів, які мають вибіркову дію лише на певний вид бактерій, вірусів і токсинів (лікувальні сироватки та імуноглобуліни). Вони містять у високих титрах антитіла проти відповідних збудників; їх одержують шляхом імунізації тварин (гетерогенні сироватки й імуноглобуліни) і від донорів, в крові яких наявність високих титрів відповідних антитіл обумовлена або перенесеною інфекцією, або імунізацією.

Частка протиінфекційних препаратів складає близько 20% від усіх ліків, які використовуються в медицині.

У подальших розділах представлені основні групи етіотропних препаратів, які застосовуються для лікування хворих з інфекційною патологією.

Розділ І

антибактеріальні засоби


^ 1.1. Антибіотики і принципи їх використання

Антибіотики - це різновид хіміотерапії, який використовує біологічний антагонізм з лікувальною метою, застовуючи природні засоби, їх синтетичні аналоги і похідні, які вибірково пригнічують в організмі хворого життєдіяльність збудників інфекційних захворювань.

Антибіотики, вживані в медичній практиці, продукуються актиноміцетами (променистими грибами), цвілевими грибами, а також деякими бактеріями. Для здійснення раціональної антибіотикотерапії необхідне знання основних властивостей антибіотиків, груп антибіотиків, а також способи їх терапевтичного застосування.

Залежно від типу дії на мікробну клітину антибіотики ділять на дві групи:

бактерицидні (пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, рифампіцин, поліміксини й ін.);

бактеріостатичні (макроліди, тетрациклін, лінкоміцин, хлорамфенікол та ін.).

З урахуванням механізму дії антибіотики розділяють на три основні групи:

Інгібітори синтезу клітинної стінки мікроорганізму (пеніциліни, цефалоспорини, ванкоміцин, тейкопланін й ін.);

Препарати, які порушують молекулярну організацію, функції клітинних мембран (поліміксин, ністатин, леворин, амфотеріцин й ін.);

Препарати, які пригнічують синтез білка і нуклеїнових кислот, зокрема інгібітори синтезу білка на рівні рибосом (хлорамфенікол, тетрациклін, макроліди, лінкоміцин, аміноглікозиди) та інгібітори РНК-полімерази (рифампіцин) і ін.

Тип дії на мікробну клітину і механізм дії окремих препаратів представлений в таблиці 1.1.

Таблиця 1.1

Класифікація антибіотиків за механізмом дії

Бактерицидні

Бактеріостатичні

Інгібітори синтезу компонентів мікробної стінки

Інгібітори функції цитоплазматичної мембрани

Інгібітори синтезу білка і інгібітори ДНК-гідрази бактерій

Інгібітори синтезу білка і нуклеїнових кислот

β-лактами

Глікопептиди


Фосфоміцин

Поліміксини Граміцидин

Циклосерин

Протигрибкові антибіотики полієнового ряду

Азаліди

Ансомакроліди (група рифампіцина)

Фторхінолони

Макроліди

Лінкозаміди

Тетрациклін

Фузідин

Хлорамфенікол



За спектром протимікробної дії антибіотики розділяють на такі групи:

Препарати, які діють на грампозитивні бактерії і коки: біосинтетичні пеніциліни, ізоксазол пеніциліни (оксацилін), лінкозаміди, ванкоміцин.

Антибіотики, активні відносно грамнегативних бактерій: азтреонам, поліміксини.

Антибіотики широкого спектру дії - активні відносно грампозитивних, грамнегативних бактерій: амінопеніциліни (ампіцилін), карбеніцилін, цефалоспорини, аміноглікозиди, левоміцетин, тетрациклін, макроліди, рифампіцини, карбапенеми (іміпенем та ін.).

Протитуберкульозні антибіотики (стрептоміцин, рифампіцин, флориміцин) (див. відповідний розділ).

Протигрибкові антибіотики (ністатин, леворин, гризеофульвін, амфотерицин В, кетоконазол, флюконазол і ін.).


Основні групи антибіотиків

Пеніциліни (природні: бензилпеніцилін, феноксиметилпеніцилін, біцилін-1 й ін.; напівсинтетичні: ампіцилін, аміксицилін, метицилін, оксацилін й ін.).

Цефалоспорини (I покоління: цефазолін, цефалексин; II покоління: цефамандол, цефуроксим; III покоління: цефотаксим, цефтриаксон; IV покоління: цефепім, цефпіром).

Моноциклічні беталактами (монобактами) (азтреонам, куромонам).

Карбапенеми (тієнам, меропенем).

Аміноглікозиди (неоміцин, канаміцин, гентоміцин, амікацин).

Макроліди (еритроміцин, азитроміцин, кларитроміцин).

Поліміксини (поліміксин М).

Тетрациклін (тетрациклін, доксициклін, морфоциклін).

Хінолони (фторхінолони (хінолони I покоління: налідиксова кислота; II покоління, фторуючі хінолони: норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин; III покоління: левофлоксацин, спарфлоксацин; IV покоління: тровафлоксацин, гатіфлоксацин, моксифлоксацин).

Глікопептиди (гістоміцин, ванкоміцин, тейкопланін).

Лінкозаміни (лінкоміцин, кліндаміцин).

Оксазолідинони (лінезолід).

Антибіотики інших груп (хлорамфенікол, фузидин, рифампіцин).

Полієни - протигрибкові антибіотики (амфотерицин В, ністатин, леворин).

При використанні бактерицидних антибіотиків лікувальний ефект настає через 1-2 дні, тривалість лікування - в середньому 7 днів. При застосуванні бактеріостатичних антибіотиків терапевтичний ефект настає через 3-4 дні і продовжується в середньому 10-14 днів.

Резервні антибіотики за однією або кількома властивостями поступаються основним антибіотикам (мають меншу активність або більш виражені побічні ефекти (ПЕ), більшу токсичність або характеризуються швидким розвитком резистентності до них мікроорганізмів), тому їх призначають лише при стійкості мікроорганізмів до основних антибіотиків або при несприйнятті останніх.

Висока вибірковість дії антибіотиків на мікроорганізми при відносно малій їх токсичності стосовно макроорганізму пояснюється особливостями структурної і функціональної організації мікробних клітин. Клітинна стінка бактерій за хімічним складом принципово відрізняється від мембран клітин ссавців. Складається клітинна стінка бактерій з мукопептида муреїна (містить N-ацетил-глюкозамін, N-ацетил-мурамову кислоту і пептидні ланцюжки, що включають деякі L- і D-амінокислоти). У зв'язку з цим, речовини, що порушують її синтез (наприклад, пеніциліни), зчинюють виражену протимікробну дію і практично не впливають на клітини макроорганізму.

Певну роль виконує неоднакова кількість мембран, що оточують ті активні центри, з якими можуть взаємодіяти антибіотики. Так, на відміну від мікроорганізмів у клітинах ссавців, крім загальної плазматичної мембрани, всі внутрішньоклітинні органели мають свої, іноді подвійні, мембрани. Важливе значення мають відмінності в хімічному складі окремих клітинних компонентів, відмінності є і в темпі зростання і розмноження клітин макро- і мікроорганізмів, а, отже, і в швидкості синтезу їх структурних матеріалів.

Фармакокінетика.

При ентеральному введенні необхідно враховувати вплив їжі на процес всмоктування: препарати з помірною здатністю до всмоктування призначають натщесерце; ті, що добре всмоктуються - після їжі.

а) антибактеріальні засоби, що добре всмоктуються (більше 70%): левоміцетин, тетрациклін (міноциклін і доксициклін), ентеральні форми цефалоспоринів, амінопеніциліни (амоксицилін, талампіцилін, бакампіцилін, півампіцилін), рифаміцини, фузідин, новобіоцин та інші.

При можливості (хворий може ковтати, немає блювоти й інших порушень з боку ШКТ і т.п.) треба якомога раніше переходити на ентеральний шлях введення цих препаратів. Висока біозасвоюваність забезпечує близькість доз ентерального і парентерального введення антибіотика; мінімальну небезпеку появи небажаних ефектів з боку кишечника (диспепсичні розлади, дисбактеріоз), позитивний економічний ефект.

б) антибактеріальні засоби, що помірно всмоктуються (30-70%): феноксиметилпеніцилін, оксацилін, ізоксазолпеніциліни, лінкоміцин, амідинопеніциліни (півамдиноцилін, бакамдиноцилін, ацидоцилін), амінопеніциліни (ампіцилін), карбоксипеніциліни (карфецилін, каріндацилін), макроліди (еритроміцин, олеандоміцин), тетрациклін (тетрациклін, окситетрациклін, метациклін), лінкозаміди і інші.

Ці препарати, як правило, не створюють високих концентрацій в тканинах і рідинах макроорганізму, тому їх краще використовувати при дуже високій чутливості до них інфекційного агента; при неважкій формі захворювання (низький ступінь інфікування); при локалізації осередків інфекції в досяжних місцях, погано захищених гістогематичними бар'єрами. Інакше ці препарати треба комбінувати з іншими антибіотиками.

в) антибактеріальні засоби, що погано всмоктуються (менше 30%): цефалоспорини (окрім цефалексина), бензилпеніцилін, уреїдопеніциліни, карбапенеми, монобактами, стрептоміцин, ванкоміцин, аміноглікозиди, глікопептиди, поліміксини, полієни (ністатин, леворин).

При прийомі цих препаратів всередину можна розраховувати тільки на їх місцевий ефект. Для отримання рсзорбтивного ефекту більшість з них застосовується і парентерально.

Слід звернути увагу, що біозасвоюваність антибіотиків в деяких випадках може істотно змінюватися. Вона залежить від таких чинників: 1) дотримання режиму прийому антибіотика стосовно їжі, оскільки багато препаратів руйнуються соляною кислотою; 2) характеру їжі і препаратів, що одночасно приймаються, оскільки деякі антибіотики утворюють комплекси з компонентами їжі, з антацидами, адсорбентами і це знижує їх всмоктування; 3) характеру патології ШКТ (наприклад, всмоктування багатьох препаратів зменшується при целіакії, хворобі Крона, дизентерії, селективній ваготомії і, навпаки, збільшується при ахлоргідрії (для кислотолабільних антибіотиків); виразковій хворобі 12-ПК без стенозу; 4) від лікарських форм і технології приготування ліків, іншими словами, від його біоеквівалентності.

До недавнього часу найчастішим шляхом введення антибактеріальних препаратів був внутрішньом'язовий шлях. Останніми роками було створено велику кількість антимікробних засобів з високою біодоступністю і швидкістю настання ефекту при пероральному застосуванні. Це дозволяє часто взагалі відмовлятися від парентерального введення і значно знизити вартість лікування.

Біотрансформація більшості антибіотиків, призначених всередину, здійснюється в ШКТ; у печінці відбувається перетворення левоміцетину і макролідів (еритроміцину й ін.), а в нирках - карбапенемів (іміпенема).

Головний шлях екскреції для більшості антибіотиків - нирки, тому при нирковій недостатності для цих препаратів потрібна корекція режиму дозування. При цьому лікар орієнтується на показник ендогенного креатиніну. Якщо кліренс ендогенного креатиніну менше 80 мл/хв (ниркова недостатність I-II ст.), необхідно зменшити разову дозу і/або кратність призначення таких антибіотиків: аміноглікозидних, поліміксинів В і Е, карбоксипеніцилінів і уреїдопеніцилінів, цефалоспоринів I покоління (цефалоридину, цефалотину й ін.), тетрацикліну (окрім доксицикліну і міноцикліну), ристоміцину, глікопептидних препаратів, карбапенемів (при внутрішньовенному введенні) і монобактамів. Якщо кліренс ендогенного креатиніну менше 30 мл/хв (ниркова недостатність III ступеня), існує небезпека при застосуванні таких антибіотиків, як амінопеніциліни, цефалоспорини II і IV поколінь, амінопеніциліни, природні пеніциліни і карбапенеми (при внутрішньом'язовому введенні).

Слід підкреслити, що швидкість ниркової екскреції антибіотиків може зменшуватися при дегідратації, хронічній недостатності кровообігу, артеріальній гіпотензії, затримці сечі і т.п.

При необхідності санації сечі необхідно знати, що ефективність деяких антибіотиків залежить від рН сечі. Препарати, ефективні в кислому середовищі (рН 5,0-6,5): тетрациклін, пеніциліни, фосфоміцин, рифампіцини, поліміксини; у лужному середовищі (рН 7,5-8,5): макроліди, лінкозаміди, аміноглікозидні антибіотики, тому в першому випадку одночасно з антибіотиками треба призначати засоби, що знижують рН сечі - аскорбінову кислоту, кальцію хлорид, амонія хлорид, аргінін гідрохлорид (еквівалентно прийому соляної кислоти) і сіркомісткі амінокислоти, такі як метіонін (рівноцінно використанню сірчаної кислоти), надавати перевагу м'ясній дієті; у другому - підвищувати рН сечі за допомогою мінеральних вод, використовувати содовий напій (5-10 г натрію гідрокарбонату щоденно), приймати калія цитрат (3-6 г через 6 годин), діакарб, більше приділяти уваги рослинній дієті.

Ефективність таких антибіотиків як цефалоспорини і левоміцетин не залежить від реакції сечі.

Є антибіотики, що не вимагають корекції дози при нирковій недостатності будь-якого ступеня, але їх небезпечно використовувати при захворюваннях печінки: левоміцетин, макроліди, лінкозаміди, тетрациклін (доксициклін і міноциклін), фузідин, рифаміцини, ізоксазолпеніциліни, цефалоспорини III покоління. При печінковій недостатності лікар повинен орієнтуватися на концентрацію препарату в крові і клініку.

^ Наступним є знання конкретних особливостей хіміопрепарату.

Наприклад, у хворого з пневмонією виділений протей, високочутливий до нітрофурантоїну (фурадоніну). Тим не менш, цей препарат абсолютно не підходить для лікування в даній ситуації. Фурадонін в дуже високих концентраціях накопичується в сечі, проте концентрації його в плазмі крові невисокі і він погано проникає в легеневу тканину. Тому фурадонін, як і всі нітрофуранові похідні, застосовується тільки для лікування інфекцій сечового тракту.

Таким чином, даний принцип - знання фармакології і фармакокінетики хіміотерапевтичних препаратів.


^ ^ Порівняльна оцінка ряду пеніцилінів
Препарат

Стійкість в кислому середовищі шлунка

Всмоктуваність з ШКТ, %

Стійкість до пеніцилінази (стафілококової b-лактамази)

Спектр

протимікробної дії

Грам

“+”

Грам

“-”

Бензилпеніцилін

-

20-30

-

+




Оксацилін

+

20-30

+

+




Ампіцилін

+

30-40

-

+

+

Карбеніцилін

-

~0

-

+

+

Тикарцилін

-

~0

-

+

+

Азлоцилін

-

~0

-

+

+


У оксациліна стійкість до пеніцилінази поєднується із стійкістю в кислому середовищі. За спектром протимікробної дії він аналогічний бензилпеніциліну. Значна частина зв'язується з білками плазми крові (>90%). Оксацилін добре проникає в різні тканини і органи. Через гематоенцефалічний бар'єр препарат не проникає. Виділяється головним чином нирками. Періодичність введення - кожні 4-6 год.

До групи препаратів, стійких до дії пеніцилінази, відноситься також нафцилін, який має високу антибактеріальну активність і проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Виділяється він в основному з жовчю, у меншій мірі - нирками. Вводять ентерально і парентерально.

Напівсинтетичні пеніциліни широкого спектру дії підрозділяються на такі групи:

Препарати, що не впливають на синьогнійну паличку

Амінопеніциліни: ампіцилін, амоксицилін.

Препарати, активні відносно синьогнійної палички

Карбоксипеніциліни: карбеніцилін, тикарцилін, карфецилін.

Уреїдопеніциліни: піперацилін, азлоцилін, мезлоцилін.

Одним з амінопеніцилінів, широко вживаних в медичній практиці, є ампіцилін. Він впливає не тільки на грампозитивні, але і на грамнегативні мікроорганізми (сальмонели, шигели, деякі штами протея, кишкову паличку, паличку Фрідлендера, паличку інфлуенци). Відносно грампозитивних бактерій він поступається за активністю бензилпеніциліну (як і всі інші напівсинтетичні пеніциліни), але перевершує оксацилін. Руйнується пеніциліназою і тому неефективний відносно пеніциліназоутворюючих стафілококів.

Фармакокінетика. Ампіцилін кислототривкий. З ШКТ всмоктується не повністю (біодоступність ~ 40%) і поволі. З білками плазми крові зв'язується в невеликій мірі (10-30%). Ампіцилін проникає в пазухи носа, перикард, накопичується в статевих органах, печінці і нирках, сечових шляхах. Виходячи з фармакокінетики препарату (накопичення його в сечі і жовчі), його застосування всередину при урогенітальних інфекціях і системних захворюваннях слід вважати методом вибору, що забезпечує стабільні концентрації антибіотика в крові. Не має нефротоксичної дії.

Через гематоенцефалічний бар'єр проникає краще, ніж оксацилін. В основному виводиться нирками. Вводять ампіцилін з інтервалом 4-8 год. Препарат малотоксичний, добре переноситься хворими.

Випускається комбінований препарат ампіокс (поєднання ампіциліну і оксациліну у співвідношенні 2:1 для парентерального введення і 1:1 у вигляді капсул).

Амоксицилін аналогічний за активністю і спектром дії ампіциліну, але абсорбується з кишечника більш повно. Завдяки меншій експозиції в кишечнику амоксицилін набагато рідше викликає диспепсичні розлади, пов'язані з дисбактеріозом, ніж ампіцилін. Вводять його тільки ентерально.

Перераховані напівсинтетичні пеніциліни широкого спектру дії, активні відносно синьогнійної палички, руйнуються пеніциліназою.

Карбеніцилін за протимікробним спектром дії схожий з ампіциліном. Відрізняється від нього тим, що активно діє на всі види протея і синьогнійну паличку (Pseudomonas aeruginosa).

У кислому середовищі шлунка препарат руйнується; всмоктується в незначній мірі, тому його вводять внутрішньом'язово і внутрішньовенно. Близько 50% препарату зв'язується з білками плазми крові. Через гематоенцефалічний бар'єр він проникає погано. Виділяється нирками (секрецією і фільтрацією) і частково печінкою. Тривалість дії 4-6 год.

Створено новий препарат - карбеніцилін інданіл натрій, кислототривкий, призначений для ентерального введення (при інфекціях сечовивідних шляхів).

Препарати карфецилін і тикарцилін аналогічні за своїми властивостями карбеніциліну. Карфецилін, на відміну від карбеніциліну, кислототривкий і вводиться всередину. Тикарцилін дещо активніше карбеніциліну, особливо стосовно впливу на синьогнійну паличку.

Антибактеріальна активність уреїдопеніцилінів схожа з такою карбок-сипеніцилінів. Відносно Klebsiella більш ефективні уреїдопеніциліни. За впливом на синьогнійну паличку препарати можна розташувати в такий ряд (по убуваючій активності): азлоцилін = піперацилін > мезлоцилін = тикарцилін > карбеніцилін.

Важливою проблемою є подолання резистентності ряду мікроорганізмів до β-лактамних антибіотиків, яка обумовлена здатністю певних штамів продукувати β-лактамази. Виходячи з цих даних, були синтезовані специфічні інгібітори β-лактамаз (клавуланова кислота, сульбактам, тазобактам), перешкоджаючі деструкції вказаної групи антибіотиків.

Клавуланова кислота - це оборотний інгібітор β-лактамаз. Вона проникає через бактерійну стінку і розташовується в періплазматичному просторі, де зв'язується з β-лактамазами грамнегативних бактерій, що знаходяться як усередині клітини, так і поза нею. Сулбактам необоротно зв'язується в бактеріях з центрами, що синтезують β-лактамази і руйнують пеніцилін, метицилін, а так само з пеніцилінзв’язуючими протеїнами кишкової палички.

Інгібітори β-лактамаз входять до складу ряду комбінованих препаратів (β-лактамні антибіотики + інгібітори β-лактамаз).

Одним з широко вживаних препаратів є аугментин (амоксицилін + клавуланова кислота, співвідношення - 2:1).

Аугментин має широкий антибактеріальний спектр, що включає продукуючі β-лактамази грампозитивні бактерії (стафілококи і більшість стрептококів, зокрема ентерококи) і грамнегативні бактерії (N. gonorrhoeae, V. meningitidis, N. influence, Gardenella vaginalis, Bordefella pertussis, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Salmonella). Висока ефективність відмічена відносно багатьох штамів анаеробних бактерій, що продукують β-лактамази.

У разі неважкої інфекції призначають по 250 міліграм кожні 8 годин, а при важких формах - 500 міліграм 3 рази на день. При ХНН і кліренсі креатиніну нижче 30 мл/хв збільшують інтервал між прийомами ліків. Всмоктується добре (74-92%). Біодоступність близько 70%. Виводяться речовини і їх метаболіти нирками.

Застосовується при інфекціях дихальних шляхів, сечостатевого тракту, при бактерійному ураженні шкіри і м'яких тканин, кісток, суглобів, при септичних станах.

Створені й інші комбіновані препарати: уназин (ампіцилін + сульбактам), амоксиклав (амоксицилін + клавуланова кисло